Kdy, komu a proč rosuvastatin?

Rok se s rokem sešel a opět máme možnost diskutovat o novinkách v kardiologii na výročním sjezdu České kardiologické společnosti. Jako každý rok bude velká pozornost věnována farmakologické léčbě v kardiologii, zazní výsledky velkých klinických sledování, dozvíme se o nových molekulách pro terapii kardiovaskulárních onemocnění, budeme hledat místo novinek v zavedených a osvědčených schématech. Rosuvastatin, jako poslední statin uvedený na český trh až v roce 2008, není novinkou v pravém slova smyslu. Je reprezentantem lékové skupiny dobře etablované v prevenci a léčbě v kardiologii. Byl a je používán v klinické praxi ve světě již řadu let, a tak v okamžiku, kdy jsme jej dostali k použití v ČR, má za sebou nejen řadu údajů z klinických studií, ale také data o použití v každodenní praxi. Rosuvastatin jistě je pozoruhodným léčivem a v centru naší pozornosti se ocitá právem. 

O rosuvastatinu lze hovořit jako o statinu s několika prvenstvími. V první řadě je rosuvastatin vítězem na pomyslném žebříčku účinnosti mezi statiny, pokud se týká jeho schopnosti snižovat hladiny aterogenních sérových lipidů. Pokles koncentrací LDL o téměř 55 %, kterého bylo dosaženo ve studiích s maximální dávkou rosuvastatinu 40 mg denně, není dosažitelný žádným jiným statinem v monoterapii. Je třeba říci, že i druhý z hlediska účinnosti snižování LDL cholesterolu atorvastatin je určitě konkurenceschopnou alternativou (ve srovnávací studii STELLAR byla léčba 80mg atorvastatinem spojena s poklesem LDL cholesterolu o 51 procent). Rosuvastatin však je jasně nepřemožitelný, pokud se zaměříme na ovlivnění antiaterogenních HDL částic. Se stoupající dávkou můžeme při léčbě rosuvastatinem očekávat zvýšení koncentrace HDL cholesterolu až o 15 procent. Předpokládá se, že za tento efekt je zodpovědná částečná stimulace receptorů PPARa (peroxisome proliferator activated receptor), což je mechanismus zvyšování HDL cholesterolu známý a osvědčený při použití fibrátů. Vezmeme-li v úvahu rozšiřující se populaci s diabetickou neboli inzulinorezistentní dyslipidémií, jejíž podstatnou součástí je právě pokles HDL cholesterolu, lze tuto vlastnost rosuvastatinu považovat za zvláště významnou. Není divu, že při použití rosuvastatinu můžeme očekávat dosažení cílových hodnot u 80–90 % léčených. Kromě očekávatelného vlivu rosuvastatinu na lipidogram víme z klinických sledování, že tento statin podobně jako jiná hypolipidemika umí snižovat hladiny hsCRP a dalších laboratorních známek zánětu a disponuje tzv. pleiotropními účinky. Přestože nejdůležitějším efektem stále zůstává snížení hladin aterogenních lipidů, jsou mimolipidové účinky statinů jistě významnou součástí jejich příznivého výsledného působení na cévní stěnu a výskyt klinických příhod.

Ověřená účinnost na biochemické lipidové ukazatele je u hypolipidemika samozřejmá a nutná, ale v době medicíny založené na důkazech je nezbytné (a to zejména v kardiologii) mít i další úrovně dokladů o účinnosti a bezpečnosti léčiva nově zaváděného do klinického použití. A právě v této oblasti má rosuvastatin také jedno prvenství. Z hlediska dokumentace vlivu na průběh aterosklerózy má rosuvastatin pozoruhodnou kolekci dat a do klinického použití vstupuje jako statin s největší „sbírkou“ údajů, jakou kdy léčiva této třídy při vstupu do praxe měla. Důvodů je více. Klinické studie dokumentující účinnost léčiva na průběh aterosklerózy zobrazovacími metodami jsou více využívány až v posledním desetiletí. Výzkumný program s rosuvastatinem je velmi rozsáhlý a zahrnuje čtyři studie, hodnotící vliv léčby na cévní stěnu karotid nebo koronárních tepen pomocí zobrazovací metody. V této souvislosti musíme připomenout jedno z dalších prvenství rosuvastatinu. Ve studii ASTEROID zkoumající vliv podávání 40mg rosuvastatinu pacientům se stabilní ICHS, kteří podstupují selektivní koronarografii pomocí intravaskulárního ultrazvuku, byla poprvé dokumentována regrese aterosklerotických změn. Tak příznivý vliv léčby lze ovšem očekávat pouze za splnění základní podmínky – radikálního snížení hladin LDL cholesterolu. Průměrná LDL cholesterolemie na konci studie ASTEROID byla 1,57 mmol/l. Výsledek hodnocení ovlivnil i posun v koncentracích HDL cholesterolu, který vlivem léčby rosuvastatinem stoupl o téměř 15 procent.

Zobrazovací metody umožňují posuzovat přímo změny cévní stěny a dokumentovat průběh aterosklerózy a jejich technické možnosti jsou často neuvěřitelné. Na druhé straně ani nejdokonaleji provedené sledování změn ultrazvukových nebo CT obrazů nenahradí informaci o vlivu terapie na průběh onemocnění u reálných pacientů. Proto od každého nového léčiva očekáváme konečné potvrzení užitečnosti a bezpečnosti pro klinické použití v podobě klinické studie vyhodnocující počty vaskulárních příhod, nutných intervencí, hospitalizací, zhoršení symptomů a také počty úmrtí. V získávání těchto důkazů měl rosuvastatin relativní nevýhodu. Doba, kdy bylo možno navrhnout placebem kontrolovanou studii se statinem u vysoce rizikových nemocných, je dávno pryč. Dnes již víme, že hypolipidemikum musí každý takový nemocný užívat a bylo by proti všem pravidlům vést jej placebovou větví několikaletého sledování. A tak máme k dispozici mortalitní studie s rosuvastatinem, které sledovaly vliv léčby na počty příhod u osob, u nichž nebylo dosud známo, zdali léčba statinem přináší požadovaný efekt.

První takovou studií byla studie CORONA s nemocnými trpícími srdečním selháním léčeným podle současných standardů. Opět jde o jedno z prvenství rosuvastatinu (poprvé byl hodnocen význam statinové léčby u srdečního selhání), byť tentokrát „prošlapal“ rosuvastatin slepou cestu. Kromě snížení počtu hospitalizací a statisticky nevýznamného poklesu primárního sledovaného cíle ve skupině léčené rosuvastatinem ve srovnání s placebem nebyla aktivní léčba spojena se žádným přínosem pro léčené. Bezpečnost léčby ve studii CORONA byla srovnatelná s placebem, a to i u vysoce rizikových osob, s nutností rozsáhlé konkomitantní terapie. Druhou studií sledující nemocnost a úmrtnost při léčbě rosuvastatinem byla studie AURORA. Její výsledky byly publikovány na konci března 2009 a ukázaly, že ani u nemocných v terminální fázi renálního selhání léčených hemodialýzou není léčba rosuvastatinem spojena se zlepšením prognózy nemocných. A tak můžeme s nadsázkou hovořit o dalším prvenství rosuvastatinu. Jako první statin ukázal rosuvastatin, komu nemá smysl léčbu statinem nabízet. Skupiny nemocných v obou posledně jmenovaných studiích mají jedno společné. Šlo o polymorbidní nemocné, jejichž cévní systém byl významně poškozen již při vstupu do studie a u nichž hlavní příčinou nemocnosti a úmrtnosti nejsou vaskulární příhody ischemické etiologie. U takových nemocných nelze očekávat přínos z léčby ani statinem, jakkoli při pohledu na data o klinické účinnosti těchto léků můžeme někdy nabýt dojmu, že statin je vhodný v každé klinické situaci.

Největší množství dat o účincích rosuvastatinu na průběh cévních onemocnění a komplikace aterosklerózy přinesla studie JUPITER. I zde má rosuvastatin prvenství. Jde o největší klinický program se statinem vůbec, navíc věnovaný osobám, které v době náboru do sledování nebyly podle tehdy platných guidelines indikovány k léčbě hypolipidemikem. Do studie vstoupilo téměř 18 000 osob s relativně nízkou hladinou LDL cholesterolu, ale se zvýšenou koncentrací hsCRP jako ukazatele zvýšené aktivity zánětu. Sledování bylo ukončeno předčasně po necelých dvou letech, protože vliv aktivní léčby byl ve srovnání s placebem o tolik lepší, že nebylo možné účastníkům z placebové větve dále bránit v prospěchu z aktivní léčby. Na rozdíl od studií AURORA a CORONA byla naplněna očekávání designérů studie ve všech sledovaných parametrech. Jenom pro příklad: celková mortalita poklesla o 20 %, výskyt infarktu myokardu o 54 %, cévní mozkové příhody o 48 %, riziko revaskularizace a nestabilní anginy pectoris se snížilo aktivní léčbou o 47 %. Navíc studie JUPITER poskytla materiál pro řadu následných analýz. Jedna ze subanalýz publikovaná recentně ukázala, že léčba rosuvastatinem snižuje významně riziko hluboké žilní trombózy a plicní embolizace. Posledně jmenovaný nález je dalším a pravděpodobně ne posledním prvenstvím rosuvastatinu.

I přestože je rosuvastatin vítězem v několika disciplínách, nebylo by správné na základě dostupných informací vyvodit závěr, že rosuvastatin nahradí a „vytlačí“ ostatní statiny z klinického použití. Máme k dispozici další účinná léčiva z lékové skupiny blokátorů HMG-CoA reduktázy, na něž bychom neměli zapomínat z několika důvodů. Především u simvastatinu a atorvastatinu se v dlouhodobých mortalitních studiích prokázala účinnost u širokého spektra nemocných, a to i v těch situacích, kdy rosuvastatinu důkazy chybějí (akutní koronární syndromy, nemocní s manifestními komplikacemi aterosklerózy, diabetici aj.). Proto se jako racionální přístup jeví využití rosuvastatinu v těch situacích, v nichž neuspějeme „osvědčenými“ statiny – typicky u rizikových nemocných, kteří při zavedené léčbě dostatečnou (maximální tolerovanou) dávkou nedosahují cílových hodnot. Dalšími kandidáty terapie rosuvastatinem budou osoby s nízkou hladinou HDL cholesterolu při léčbě jiným statinem. Rosuvastatin bychom měli také nabídnout nemocným netolerujícím jiný statin v dávce nutné k dosažení cílových hodnot. Je pravděpodobné, že i při respektování těchto zásad bude mít rosuvastatin v našich ordinacích „práce dost“.

Zdroj: