Kdy je účinnost a bezpečnost antikoagulace v rovnováze?
V poslední době jsme svědky nástupu nové generace perorálních léčiv, jež se začala používat v prevenci tromboembolických příhod. Zcela nové farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti těchto moderních antikoagulancií (NOAC) jsou příčinou nejen větší účinnosti, ale i bezpečnosti v porovnání s warfarinem. Proti jejich masivnějšímu využívání však zatím hovoří vyšší cena. Na programu nedávno skončeného kongresu České internistické společnosti ČLS JEP v Brně byl mj. i zajímavý přednáškový duel dvou odborníků s názvem „NOAC vs. warfarin“, který představil argumenty na podporu podávání jak warfarinu, tak nových antikoagulancií.
Role zastánce „konzervativní léčby“ pomocí warfarinu se ujal primář MUDr. Aleš Tomek, Ph.D., zdravotnický zástupce přednosty Neurologické kliniky 2. LF UK a FN Motol a vedoucí Iktového centra FN Motol v Praze, který v úvodu svého sdělení připomněl, že NOAC stále ještě nejsou registrována pro všechny diagnózy, kde se dnes warfarin používá. Ten bude asi postupně vytlačován v indikaci hluboké žilní trombózy, plicní embolie a fibrilace síní, nicméně stále zůstává část pacientů, u jejichž diagnóz chybějí pro NOAC klinická data. Také je třeba připomenout, že z pohledu etiologie cévní mozkové příhody (CMP) je jen část případů, přibližně 30 %, způsobena embolií srdečního původu, za kterou stojí fibrilace síní (FS). V ostatních případech sekundární prevence CMP, které jsou také léčeny warfarinem, se uplatňují jiné diagnózy než FS (např. předčasná ateroskleróza velkých tepen, mikroangiopatie, vaskulitidy, vaskulopatie atd.), popř. se jedná o kryptogenní CMP.
Podstatným argumentem hovořícím ve prospěch warfarinu je také jeho cena. Průměrné náklady na roční léčbu pacienta warfarinem činí necelých 750 korun, zatímco u NOAC se jedná o částku 12 700 korun. Podle údajů SÚKL se ve druhém čtvrtletí roku 2014 léčilo warfarinem 123 500 nemocných, NOAC užívalo 53 500 pacientů. Pokud by se převedli všichni pacienti z warfarinu na nová antikoagulancia, představovalo by to dodatečné výdaje ve výši cca 1,5 miliardy korun. A jakou přidanou hodnotu za tyto peníze dostaneme z pohledu efektivity léčby v sekundární prevenci CMP? „Rozdíly v relativním výskytu recidiv v klinických studiích s NOAC byly díky velkému počtu zařazených nemocných statisticky významné, ovšem ve skutečnosti při léčbě NOAC došlo k opakované CMP u 358 pacientů, zatímco ve warfarinové skupině bylo zaznamenáno 415 cévních mozkových příhod. Rozdíl mezi oběma skupinami, které dohromady čítaly 7 876 pacientů, byl jen 57 nemocných,“ konstatuje A. Tomek a dodává: „Data z metaanalýz hovoří také o 50% redukci intrakraniálních krvácení po podání NOAC vs. warfarin, nicméně pokud se podíváme na šanci, že pacient nezakrvácí do mozku, tak při léčbě warfarinem je 98,8 % a u NOAC se navyšuje na 99,4 %, což už tak dobře opticky nevypadá.“
Další spornou otázkou je správná reprodukovatelnost výsledků globálních klinických studií vztažená na naše podmínky. Horší léčba warfarinem, která ovšem významně ovlivnila celkový výsledek studie, byla hlavně v Indii, Číně a Brazílii. Evropská data tak velký rozdíl mezi oběma skupinami nezaznamenala. Také je známo, že výskyt krvácivých komplikací při léčbě warfarinem narůstá s klesajícím časem, kdy je pacient v terapeutickém rozmezí INR. Také v tomto ohledu měly studie s NOAC u pacientů léčených warfarinem velké rezervy, u těchto nemocných byla malá frekvence kontrol INR a také self‑monitorace nebyla příliš využívána. Efektivitu léčby warfarinem by zvýšilo i využívání farmakogenetických vyšetření, které bylo rovněž nedostatečné.
Z praktického hlediska je také důležité, že u velké části pacientů se při chronickém užívání léků snižuje jejich compliance. Pokud nemocný vynechá NOAC, po 24 hodinách již není chráněn proti tromboembolické příhodě, u warfarinu tato ochrana přetrvává díky delšímu poločasu ještě po 72 hodinách. V případě potřeby zrušení antikoagulace lze u warfarinu použít antidotum, na rozdíl od NOAC. „Myslím, že warfarin má stále své místo v sekundární prevenci CMP. Indikován by však měl být v ideálním případě v rámci péče specializované antikoagulační ambulance. Výhodou je self‑monitorace nebo časté náběry s možností úpravy dávkování a rozumné je také preselektovat pacienty podle farmakogenetického vyšetření,“ uzavírá A. Tomek.
Výhody NOAC se zdůrazňují v reálné praxi
Obhajoby výhod nových perorálních antikoagulancií se následně ujal doc. MUDr. Robert Mikulík, Ph.D., vedoucí cerebrovaskulárního programu a jednotky intenzivní péče I. neurologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně. V úvodu si položil otázku, zda účinnost a bezpečnost warfarinu, které bylo dosaženo v klinických studiích, je běžná i v rutinní klinické praxi. „Zatímco ve studii ARISTOTLE, která srovnávala účinnost a bezpečnost apixabanu s warfarinem u pacientů s FS, došlo u nemocných užívajících warfarin k závažnému krvácení pouze u 3,1 % a CMP u 1,6 % případů, data z běžné klinické praxe z USA, jež konfrontovala záznamy z lékáren s nemocničními systémy, kde se pacienti užívající warfarin léčili, ukazují, že CMP byla z nich zaznamenána v cca 5,3 % a závažné krvácení se vyskytlo u 10,8 % pacientů, tedy násobně více než v klinické studii,“ upozorňuje R. Mikulík s tím, že v tomto světle jsou účinnostní a bezpečnostní parametry NOAC v porovnání s warfarinem ještě výhodnější, protože údaje z některých registrů naznačují, že výskyt krvácení při léčbě NOAC se v běžné klinické praxi velmi blíží výsledkům klinických studií.
Z pohledu neurologa je významné, že zvýšená bezpečnost NOAC se projevuje hlavně ve vztahu k výskytu intrakraniálního krvácení. Při užívání nových přípravků bylo ve studiích zaznamenáno téměř o polovinu méně těchto závažných komplikací než u pacientů s FS léčených warfarinem. Tyto výsledky nemají dopad pouze na zdravotní stav nemocných, ale mají také přímé ekonomické konsekvence. Výsledky farmakoekonomických analýz hovoří podle R. Mikulíka o tom, že v běžné klinické praxi je používání NOAC ve většině případů nákladově efektivní. Finanční náklady na léčbu nemocného se srovnávají až udržováním warfarinu v terapeutickém rozmezí ze 70 a více procent, což je v běžné klinické praxi v dlouhodobém horizontu velmi obtížné.
Jedním z argumentů používaných proti většímu zavádění NOAC je neexistence antidota. „Jaké jsou reálné přínosy používání antidota u pacientů užívajících warfarin v neurologii? S nadsázkou můžeme říci, že existence antidota pro warfarin pacientům nepomůže v nesnázích, do kterých by se nedostali, pokud by jej neužívali. Úroveň důkazů pro používání vitaminu K či koncentrátu vitaminového komplexu nebo podání mražené plazmy (popř. faktoru VII) u pacientů s intrakraniálním krvácením užívajících warfarin je velmi nízká, většinou se jedná pouze o názory odborníků. Je jen velmi málo podložených dat, která by dokládala, že podávání antidot pacientům v neurologii pomůže. Např. podání faktoru VII sice zmenší objem hematomu, ale bez výrazného prospěchu pro pacienta,“ vysvětluje R. Mikulík. V případě výskytu intrakraniálního krvácení u nemocných s NOAC se postupuje obdobně jako u warfarinu, doporučuje se vysadit antikoagulancium. Díky krátkému poločasu u NOAC však antikoagulační účinek odezní velmi rychle, již v řádu několika hodin.
NOAC u starších pacientů a před kardioverzí
Na závěr odborného duelu připojil své zkušenosti s používáním apixabanu v prevenci CMP u pacientů s FS MUDr. Ota Hlinomaz, CSc., z I. interní kliniky FN u sv. Anny v Brně. Podle dostupných závěrů klinických studií s novými perorálními antikoagulancii vede léčba těmito přípravky k minimálně srovnatelným výsledkům jako při použití warfarinu, v některých případech dokonce k redukci tromboembolických příhod a závažného krvácení. Jejich nezanedbatelnou výhodou je také jednodušší vedení léčby, lepší uživatelský komfort pro pacienty a menší vnímavost k potravinovým a lékovým interakcím. „Rozdíl mezi warfarinem a novými antikoagulancii je podobný jako mezi novým BMW a Škodou Fabia. Máme data pro to, že NOAC jsou účinnější a bezpečnější než warfarin. Podobně jsou na tom výrobky bavorské automobilky, jsou rychlejší, bezpečnější a komfortnější než Škoda Fabia. Pro tu snad hovoří, podobně jako pro warfarin, jen nižší cena, i když důraz na péči o pacienty ve specializovaných antikoagulačních ambulancích a větší využívání farmakogenetických vyšetření tuto výhodu relativizuje,“ srovnává s nadsázkou O. Hlinomaz.
Schvalování podání apixabanu v prevenci CMP a systémové embolie u pacientů s nevalvulární FS se opíralo o výsledky klinické studie ARISTOTLE, kde byla jeho účinnost a bezpečnost porovnávána s warfarinem. Primárním sledovaným ukazatelem byl výskyt kombinace všech typů CMP a systémových embolizací. Hlavním bezpečnostním ukazatelem byl výskyt závažných krvácení. Do studie bylo zařazeno přes 18 000 pacientů s nevalvulární FS a dalším alespoň jedním rizikovým faktorem pro vznik CMP (vyšší věk, TIA nebo CMP v anamnéze, symptomatické srdeční selhání v posledních třech měsících nebo ejekční frakce levé komory pod 40 %, diabetes či hypertenze vyžadující léčbu). Tito pacienti byli randomizováni na podání apixabanu 5 mg dvakrát denně a warfarinu v cílovém INR 2–3. „Výsledkem studie bylo statisticky významné snížení relativního rizika výskytu CMP a systémových embolií u apixabanu o 21 % v porovnání s warfarinem. Studie také dokumentovala pokles relativního rizika vzniku závažného krvácení v apixabanové skupině, a to o 31 %. Z následné analýzy vyplynulo, že léčba apixabanem ve srovnání s podáním warfarinu předcházela na každých tisíc pacientů po dobu necelých dvou let vzniku CMP u šesti jedinců, závažnému krvácení u patnácti a úmrtí u osmi nemocných,“ vypočítává O. Hlinomaz.
Apixaban je v praxi doporučován v prevenci CMP u pacientů s nevalvulární FS v dávce 5 mg dvakrát denně (ráno a večer), bez závislosti na příjmu potravy. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (ClCr 15–29 ml/min) nebo s kreatininem v séru ≥ 1,5 mg/dl, ve spojení s věkem ≥ 80 let nebo tělesnou hmotností ≤ 60 kg, se doporučuje pouze poloviční dávka, tedy 2,5 mg dvakrát denně.
Příklady z klinické praxe
Následně O. Hlinomaz prezentoval dvě kazuistiky svých pacientů. Prvním byla starší žena, hypertonička s diabetem a Tako Tsubo kardiopatií, se zvýšeným rizikem vzniku CMP, ale také krvácení (CHA2DS2‑VASc – 21 %). Indikace apixabanu byla v tomto případě namístě, protože z výsledků studie ARISTOTLE vyplývalo, že čím byli pacienti starší, tím více z podání apixabanu profitovali.
Druhým nemocným byl hypertonik (ročník 1942), který přestal kouřit a v roce 2008 prodělal STEMI dolní stěny myokardu. V roce 2012 byl hospitalizován pro synkopu při AV blokádě III. stupně. O dva roky později byl na EKG zachycen krátký běh komorové tachykardie, následně, o měsíc později byla při kontrole zachycena FS (CHA2DS2‑VASc – 27 %). Indikován apixaban a implantace ICD. „Subanalýza studie ARISTOTLE hodnotila také možnost kardioverzí u pacientů s FS, kteří užívali apixaban. Ukázala, že u žádného z nemocných nebyly pozorovány známky trombu v levé síni a pouze čtyři sledovaní měli známky spontánního echokontrastu, přičemž jeden užíval apixaban a tři warfarin. Zajímavé také bylo, že i po třiceti dnech od kardioverze bylo zaznamenáno jen velmi málo klinických příhod, a to srovnatelně v obou skupinách. Dá se tedy vyvodit, že s velkou pravděpodobností by pacient po přípravě apixabanem mohl podstoupit kardioverzi. S jistotou to však budeme moci tvrdit až po zveřejnění výsledků dalších rozsáhlejších studií,“ uzavírá O. Hlinomaz.
Zdroj: Medical Tribune