Kdy je pro pacienta ta správná chvíle na léčbu?

V České republice se stále prodlužuje střední délka života, podle posledních zpracovaných dat ÚZIS z roku 2018 se muži dožívají v průměru 76 let a ženy téměř 82 let. Problém je v tom, že posledních 15 až 17 let života Češi stráví v chronické nemoci. To je věc, kterou lze změnit – farmakoterapii je možné zahájit tehdy, když selhávají režimová opatření a konstelace rizikových faktorů je navzdory nižšímu věku pacienta nepříznivá. Pokud je účinná intervence správně načasována, může pacientovi prodloužit život ve zdraví, což je kvalita, o kterou se má usilovat především.

Čas byl ústředním tématem sympozia společnosti Servier konaného v rámci virtuálního XXVII. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP. Jak uvedl prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, v České republice se podle posledních dat ÚZIS z roku 2018 stále prodlužuje střední délka života – muži se dožívají v průměru 76 let a ženy téměř 82 let. Je potvrzeno, že změny stravovacích návyků po roce 1989 přispěly ke snížení celkové a především kardiovaskulární (KV) mortality. Na druhou stranu, Češi stále ještě nedosáhli průměrné délky dožití západních zemí, navíc žijí poměrně dlouhou dobu s chronickým onemocněním – patnáct až sedmnáct let (pro srovnání, v severských zemích je to v průměru jen dva až tři roky). „I proto nové evropské doporučené postupy obracejí pozornost k novým aspektům kardiovaskulární prevence. Jedním z nich je časování rozvah o stanovení srdečně‑cévního rizika a časování momentu, kdy budeme zahajovat režimovou a kdy farmakologickou intervenci,“ připomenul prof. Vrablík. Stárnutí kardiovaskulárního systému v důsledku působení rizikových faktorů popisuje již dvacet let tzv. koncept EVA (Early Vascular Aging). Ukazuje se, že i přes zlepšení celkového KV profilu české populace probíhá stárnutí cév rychleji, než by v optimálním případě mělo. „Cílem našeho snažení je předčasnému vaskulárnímu stárnutí zabránit, oploštit křivku EVA a vyrovnat kalendářní a vaskulární věk našich pacientů, protože platí, že člověk je tak starý, jak staré jsou jeho cévy. V lidském těle není žádný orgán nebo orgánový systém, který by na cévním věku nezávisel,“ zdůraznil prof. Vrablík.

I poslední evropské doporučené postupy pro léčbu dyslipidémií (DLP) z roku 2019 koncept cévního věku vyzdvihují jako něco, co je výhodné hned z několika úhlů pohledu. Cévní věk může v první řadě významně pomoci jako komunikační nástroj při vysvětlování KV rizika a jeho míry u mladších osob, u nichž, jak známo, konvenční skórovací systémy, jako např. tabulky SCORE, selhávají, protože nedostatečně demonstrují skutečnost, že i mladá osoba může mít v důsledku nepříznivé konstelace rizikových faktorů podstatně zhoršenou dlouhodobou prognózu. „Konvenční nástroje pro hodnocení kardiovaskulárního rizika mají tu nevýhodu, že hledí pouze do nejbližších deseti let, navíc posuzují riziko fatálních kardiovaskulárních příhod, nikoli celkové cévní riziko. Přitom víme, že klasické rizikové faktory jsou hlavními hnacími motory, které k předčasnému cévnímu stárnutí vedou,“ řekl prof. Vrablík a doplnil, že dlouhodobé důkazy z intervenčních studií a jejich následných pozorování ukazují, že časná intervence, ať již statiny, nebo antihypertenzivy, se vyplatí a její vliv je znát i s odstupem patnácti či dvaceti let od ukončení sledování. V těchto studiích měli dlouhodobý a stále se prohlubující benefit z léčby ti pacienti, kteří byli v iniciální fázi randomizovaných studií přiřazeni k aktivně léčené skupině. „Časná intervence má tedy zcela jistě lepší výsledky, protože zasahujeme v okamžiku, kdy jsou aterosklerotické cévní procesy v počáteční fázi, a jsou tak ještě plně reverzibilní,“ uvedl prof. Vrablík.

Platí, že zvýšená koncentrace aterogenních LDL částic spolu s arteriální hypertenzí jsou stále nejdůležitější rizikové faktory nejen z hlediska determinace rizika, ale také z hlediska toho, jak je možné riziko ovlivnit. Mezi dvěma miliony českých hypertoniků je podle prof. Vrablíka nejméně 85 procent těch, kteří mají současně aterogenní dyslipidémii (DLP).

Jak měřit cévní věk – PWV a ABI

Cévní věk je numerické vyjádření stáří tepenného systému, které je následně vztaženo ke kalendářnímu věku jedince. Cévní věk lze dokonce i změřit. „Asi to nejexaktnější měření je založeno na měření rychlosti propagace pulsové vlny, ale lze využít i metod, jako je měření indexu kotník‑paže (ABI), pokud jde o krevní tlak, nebo přímo vizualizace aterosklerotických cévních změn pomocí zobrazovacích metod,“ připomněl prof. Vrablík. Doplnil, že v klinické praxi lze duplexním ultrazvukem zhodnotit tloušťku intimo‑ ‑mediálního komplexu na karotické či femorální tepně, jakkoli poslední doporučené postupy akcentují spíše jiné modality, jako např. cévní angiografii koronárních tepen u pacientů, u nichž se lékař rozhoduje, zda je má zařadit do kategorie středního, nebo vysokého KV rizika. Prediktivní hodnota cévní angiografie je pravděpodobně výrazně vyšší než dostupnější ultrazvukové metody.

Měření rychlosti šíření pulsové vlny (PWV) se zdá být podle prof. Vrablíka atraktivní model zejména v situaci, kdy se tato metoda přesouvá z výzkumných laboratoří do běžných ordinací. Automatizované systémy dnes mohou poměrně spolehlivě změřit rychlost šíření pulsové vlny, tedy poměrně časného ukazatele cévního postižení. Spolehlivost je nutná pro správné stanovení prognózy nemocného. Mezi doporučované přístroje patří např. ABI BOSO, který měří právě také PWV, a to s dostatečnou přesností.

V běžných praxích je vhodné provést měření PWV u mladších pacientů s DLP a hypertenzí, u nichž je zapotřebí zpřesnit odhad KV rizika a demonstrovat naléhavost intervence rizikových faktorů. „Už bylo řečeno, že měření rychlosti propagace pulsové vlny je ve srovnání s měřením ABI mnohem časnějším markerem, protože když dojde k poklesu ABI, tak už prakticky hodnotíme okluzivní aterosklerotické změny, což je situace nesrovnatelně pokročilejší a svým způsobem také závažnější. Ale od vyšetření ABI rozhodně nezrazuji. Je‑li ABI u pacienta snížený, mělo by se intervenovat velmi razantně a podniknout možná další pokusy k vizualizaci a zhodnocení tíže aterosklerotických cévních změn, které již jsou nepochybně přítomny,“ doporučil prof. Vrablík. Nejsou to nicméně nástroje použitelné úplně pro každého a v rutinní klinické praxi. Proto poslední doporučené postupy připomínají, že lze odvozovat cévní věk např. z běžných tabulek SCORE, kdy se aktuální výše vypočteného KV rizika nemocného srovná s optimální konstelací rizikových faktorů v dané pohlavní kategorii, a zjistí se tak, o kolik se vlastně pacient liší od optimálně kontrolovaného jedince. Muž kuřák s významnou hypertenzí a DLP tak bude mít cévní věk o 20 let vyšší, než je jeho kalendářní věk. Ke stanovení cévního rizika podle tabulek SCORE je možné využít i nomogramů, kam se vynášejí veličiny KV rizika, nicméně existuje i modifikovaná tabulka SCORE (Cuende J et al., Eur Heart J 2010), která rovnou ukazuje cévní věk na základě konstelace hlavních rizik. „Padesátiletý kuřák s hypertenzí třetího stupně a těžkou dyslipidémií může mít podle tabulek cévní věk až o třicet let vyšší, než odpovídá jeho věku kalendářnímu. Jde tedy o poměrně mocný nástroj, který pomůže vysvětlit zejména mladším nemocným mezi čtyřicítkou až šedesátkou závažnost jejich zdravotního stavu,“ konstatoval prof. Vrablík.

Čím déle, tím lépe

Lze cévní věk, a tím i KV prognózu pacienta příznivě ovlivnit? Jistě ano. Tradičně se začíná režimovými opatřeními, někdy je třeba hned přidat farmakoterapii a někdy lze s léky ještě vyčkat. Jak uvedl prof. Vrablík, oddálení farmakoterapie by ale mělo být limitované, protože cenný čas se často v praxi zbytečně ztrácí: „U pacientů s akutními koronárními syndromy máme například velmi krátké časové rámce pro to, kdy máme intervenovat a kdy terapii eskalovat. Totéž platí i v prevenci primární – neměli bychom léčbu oddalovat, ztrácet tak půl roku, ale mnohdy i několik let čekáním na efekt režimových opatření, který se většinou nedostaví. Na druhou stranu – tam, kde farmakoterapii zahájíme už na začátku a pacienta k ní namotivujeme, neztrácejí režimová opatření nic na svém významu a měla by být prosazována i nadále,“ myslí si prof. Vrablík.

Cévní věk je velmi užitečný koncept v kontextu adherence pacientů k dlouhodobé léčbě. Adherenci v posledních letech odborníci vnímají jako zásadní prvek, který formuje efekt léčebných opatření. Je známo, že adherence klesá velmi intenzivně a tím více, čím mladší nemocný je. Hůře také adherují ženy a lidé s vyšším vzděláním, věk se ale jeví jako jeden z nejdůležitějších faktorů dlouhodobé spolupráce. Právě použití konceptu cévního věku při vysvětlení naléhavosti léčebné intervence výrazně pomáhá, dokonce je to potvrzeno i ve studiích – ve srovnání s konvenčními koncepty, jako je např. klasická tabulka SCORE, může edukace pomocí cévního věku až dvojnásobně zvyšovat efektivitu léčebné intervence. Pokud jde o samotnou farmakoterapii, vaskuloprotektivita (hodnocená měřením PWV) je opakovaně prokázána při léčbě inhibitory RAAS, zejména inhibitory ACE, a při léčbě statiny (viz graf 1, 2), které zásadním způsobem zlepšují cévní funkci na mnoha úrovních – od endotelu až po subendoteliální struktury a buněčné elementy či elementy monocyto‑makrofágového systému.

Přítomnost většího počtu rizikových faktorů násobí KV riziko, ale je potvrzeno, že také úspěšná intervence jednoho a každého dalšího rizikového faktoru přináší násobné efekty. „Zajímá nás hlavně to, co to vše znamená pro prognózu nemocných – víme, že budeme‑li pacienty adekvátně léčit inhibitory ACE a statiny, můžeme jim nabídnout mortalitní benefit. Důkazy jsou robustní. Data z genetických studií ukazují, že i relativně malá změna rizikových faktorů, která ale trvá velmi dlouhou dobu, respektive celý život, se promítá do dramatického snížení cévního rizika. Například mendeliánská studie, v níž byly porovnávány osoby s geneticky daným celoživotně nižším krevním tlakem a LDL cholesterolem v krvi s referenční populací, ukázala, že toto dlouhodobé snížení rizikových faktorů dramaticky snižuje riziko srdečně‑cévních příhod až o 80 procent a riziko kardiovaskulární mortality o 60 procent (viz graf 3),“ popsal prof. Vrablík. Tyto práce tedy dokládají, že přínos opatření roste s časem – čím dříve, tím lépe a čím déle, tím lépe. Navíc, pokud je intervenována osoba, která má nízké nebo střední KV riziko, směřuje se k mnohem konzervativnějším léčebným cílům, než je tomu u pacientů ve vysokém a velmi vysokém riziku.

Léky jako záchranná vesta

Prof. MUDr. Jan Piťha, CSc., z Kliniky kardiologie a Laboratoře pro výzkum aterosklerózy, IKEM, Praha, souhlasil, že léčit pacienta v osmdesáti letech věku je skutečně pozdě, mělo se začít ve středním věku. Je ověřeno, že na počátku patofyziologického procesu v cévách jsou LDL částice, které jsou detekovány jako koncentrace LDL cholesterolu v krvi. Pokud se období hypercholesterolémie léčebně promešká, pacient může dospět až do fáze komplikovaných aterosklerotických lézí. Tyto pláty pak již tolik nereagují ani na drastické snížení LDL cholesterolu v krvi pod 1 mmol/l. Zajímavým způsobem to demonstrují studie s myšími modely, kterým byly vytvořeny aterosklerotické pláty. Pokud se terapeuticky zasáhlo v době počínajících plátů, bylo cévní postižení korigováno téměř do normy. Čím byly pláty zralejší a komplikovanější, tím hůře se dalo situaci zvrátit. „Už na prahu hraničních hodnot bychom tedy měli zvážit, zda léčit, či neléčit razantněji, než to děláme doposud,“ myslí si prof. Piťha. Velká švédská retrospektivní studie, která srovnávala 271 000 diabetiků 2. typu s 1 366 000 kontrol a trvala pět až deset let, ukázala, že pokud byly u osob s diabetem korigovány základní rizikové faktory (glykovaný hemoglobin, hypertenze, dyslipidémie, kouření, albuminurie), pacienti se z pohledu rizika výskytu infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a srdečního selhání vyrovnali zdravé populaci, přičemž jasně byl vyjádřen vztah mezi koncentrací LDL cholesterolu a infarktem myokardu a cévní mozkovou příhodou. Nicméně tito pacienti trávili více času v nemocnicích (byli častěji hospitalizováni), což opět podtrhává důležitost časné léčby. „Naprosto klíčové je přesvědčit naše pacienty o smyslu, prospěšnosti léčby – tableta je pro ně jako záchranná vesta, kterou stačí použít jednou denně. Důležité je také už na začátku pacienta informovat o možných nežádoucích účincích a aktivně pracovat s obavami, které se šíří mediálním světem v souvislosti se statiny. Velkou výhodou je, že dnes díky mnoha fixním kombinacím můžeme ovlivnit množství léků, vybrat individuálně nejvhodnější, a usnadnit tak jejich užívání,“ doporučil prof. Piťha.

Vše se zdá být relativně jednoduché. Jak ale vypadá realita běžných českých klinických praxí? O tom přinesl podrobné informace průřezový průzkum LIPIcontrol 2 (Vrablík M, Šatný M, Atherorev 2020), zaměřený na sledování kontroly hypertenze a dyslipidémie v ordinacích praktických lékařů. Průzkum s číslovkou dvě vydal data o tom, jak se změnila kontrola rizikových faktorů za tři roky od prvního sledování (LIPIcontrol 1, 2016).

Do studie bylo zařazeno téměř 3 500 pacientů ve vyšším KV riziku, s vyššími koncentracemi cholesterolu v krvi a vyšším krevním tlakem, kteří již byli po nějakou dobu léčeni – 56 procent tvořili muži, průměrný věk činil 65 let, většina byla obézní. „Důležitý parametr rizika, který lze rychle a bez nákladů vyhodnotit, je měření obvodu pasu krejčovským metrem. Pokud je vyšší než 102 centimetrů u mužů a více než 88 centimetrů u žen, jedná se o poměrně závažný nález. Ve studii LIPIcontrol 2 se centrální obezita týkala skoro poloviny mužů a dvou třetin žen,“ upozornil prof. Piťha. Hypertenzi měli pacienti léčenou průměrně 12 let a dyslipidémii devět let. Celkem 66 procent pacientů přišlo na pravidelnou kontrolu, 30 procent kvůli preskripci léků a čtyři procenta se dostavila k praktickému lékaři na předoperační vyšetření.

„Koncentrace LDL cholesterolu byly průměrně 3 mmol/l a krevní tlak 138/82 mm Hg, jednalo se však o pacienty ve vysokém riziku, z nichž třetina už měla aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění a čtyřicet procent mělo diabetes,“ upozornil prof. Piťha a dodal, že až 26 procent pacientů kouřilo a dalších 20 procent byli bývalí kuřáci. „Studie zaznamenala poměrně nízký výskyt orgánového postižení – albuminurii mělo jen pět procent osob. Jde tedy o skupinu, u níž je možné ještě hodně zachránit, pokud budou tito pacienti léčeni agresivněji,“ řekl prof. Piťha. Studie také ukázala, že velká část nemocných užívala více než sedm tablet denně, což z pohledu dlouhodobé compliance není vůbec triviální záležitost a svědčí to o nedostatečném využívání fixních kombinací, tedy způsobu terapie preferovaného doporučenými postupy. Podle prof. Piťhy lze za optimální považovat jednu až tři tablety denně – takovou terapii ale měla jen přibližně třetina pacientů. Co se týče kompenzace, po třech letech sledování dosahovalo TK pod 140/90 mm Hg a koncentrací LDL cholesterolu pod 3 mmol/l jen 29 procent léčených. „Když se srovnala první a druhá studie LIPIcontrol, tedy rok 2016 a 2019, nebyl zjištěn žádný výrazný rozdíl v kontrole obou sledovaných rizikových faktorů. Diabetici, tedy velmi riziková skupina pacientů, bohužel nebyli také kontrolováni dobře, stejně jako pacienti po srdečně‑cévní příhodě,“ konstatoval prof. Piťha. Hodnot LDL cholesterolu pod 1,8 mmol/l dosahovalo jen 16 procent osob (dodejme, že podle nových evropských doporučení z roku 2019 by měli nemocní ve velmi vysokém KV riziku dosahovat dokonce hodnot pod 1,4 mmol/l). Základním (a závažným) zjištěním studie LIPIcontrol tedy je, že velká část vysoce a velmi vysoce rizikových pacientů se pohybuje mimo cílové hodnoty u dvou klíčových KV rizikových faktorů, kterými je hypertenze a hypercholesterolémie. Studie sbírala data také o využívání fixní kombinace v klinické praxi. Ukázalo se, že fixní kombinaci s hypolipidemiky mělo jen sedm procent osob. U antihypertenziv byla situace podstatně lepší – fixní kombinaci antihypertenziv užívalo 47 procent pacientů. Přesto by to podle prof. Piťhy mohlo být více, zvláště když v současnosti je na trhu k dispozici široká nabídka fixních kombinací umožňující přizpůsobit terapii na míru potřebám konkrétního pacienta. „Nebyla dělána analýza hodnotící využívání fixních kombinací antihypertenziv s hypolipidemiky, ale lze předpokládat, že by se to blížilo více těm sedmi procentům než sedmačtyřiceti,“ konstatoval prof. Piťha a dodal, že lékaři by si měli uvědomit, že ve svých ambulancích mohou udělat pro své pacienty mnohem více než jejich kolegové ve specializovaných centrech, do nichž se soustředí už vysoce rizikoví pacienti s komplikacemi, kterým nejde zdaleka ve všech případech pomoci. „V tom, jakou nastavíme léčbu v ambulanci, spočívá kouzlo chůze proti proudu řeky rizikových faktorů,“ myslí si prof. Piťha.

A co mladé ženy?

V závěrečné diskusi odpověděl prof. Piťha i na zajímavou praktickou otázku: které mladé ženy si zasluhují pozornost preventivního kardiologa? „Pomineme‑li pravidelné preventivní prohlídky, u žen je důležitá důkladně odebraná osobní anamnéza – prakticky jakékoli komplikace v těhotenství od gestačního diabetu, preeklampsie, ale i lehce zvýšeného krevního tlaku nebo porodnických komplikací až po hypotrofický plod naznačují, že by se mohlo něco dít v následujících dvaceti letech. Ne že by tato žena musela hned začít užívat léky, ale měla by být o to pečlivěji sledována, už dávno před 55. rokem věku. Měla by znát své hodnoty krevního tlaku, LDL cholesterolu a glykémie a sledovat obvod pasu,“ nabídl své zkušenosti prof. Piťha. U žen fertilního věku rovněž panuje jistá váhavost s podáváním statinů i inhibitorů ACE. Jak k tomu přistupovat prakticky? „Když nemůžeme mít jistotu, že už žena neotěhotní, mohli bychom zvolit kalciové antagonisty. Silným ukazatelem nárůstu tloušťky cévní stěny je nepravidelná menstruace a k tomu třeba ještě kouření. Pokud se tedy u ženy už začne objevovat porucha menstruace, je chvíle soustředit se na razantnější léčbu krevního tlaku a lipidů,“ uvedl prof. Piťha a doplnil, že na tuto specifickou problematiku data spíše chybějí, subanalýzy některých velkých studií však ukazují, že určitý benefit mají hypolipidemika i u těchto mladších žen. Zkušenosti z klinické praxe i observační studie ukazují, že statiny budou s vysokou pravděpodobností bezpečné i pro plod – adolescentní pacientky léčené statiny pro familiární hypercholesterolémii, které nečekaně otěhotněly, a v prvních měsících těhotenství tak užívaly statiny, absolvovaly těhotenství bez komplikací a bez poškození plodu.

Lze shrnout, že navzdory silným důkazům o prospěšnosti časné léčby KV rizikových faktorů v podobě hypertenze a dyslipidémie a důležitosti dosahování cílových hodnot zůstávají v klinické praxi nemalé rezervy – příliš mnoho rizikových pacientů zůstává nekompenzovaných. Řešením může být aktivně prováděný časný screening rizikových faktorů u mužů i žen, používání konceptu cévního věku při edukaci pacientů a větší využívání fixních kombinací antihypertenziv s hypolipidemiky.

Zdroj: MT