Kdo s metastatickým karcinomem pankreatu přežívá tři roky?

Čím se odlišují pacienti, kteří relativně dlouhodobě přežívají při tak agresivním onemocnění, jako je metastatický karcinom pankreatu? A jak vytvořit optimální terapeutickou sekvenci, která dá šanci na prodloužení přežití, aniž by byl nemocný zatížen nadměrnou toxicitou? To byl námět mezinárodního webináře na platformě BRIDGE, kterou podporuje společnost Servier.

Úlohy průvodců webinářem se ujali dva odborníci, kteří se problematice nádorů gastrointestinálního traktu věnují na denní bázi – Davide Melisi, MD, PhD, z univerzity v italské Veroně a Hiroshi Imaoka, MD, z Oddělení hepatobiliární a pankreatické onkologie Národního onkologického centra v Kashiwa‑shi v Japonsku. Doktor Imaoka v úvodu připomněl, že podíl karcinomu pankreatu na celkové onkologické zátěži neustále stoupá. Těchto nemocných přibývá a jejich prognóza zůstává nedobrá. „Kolem 85 procent pacientů s karcinomem pankreatu je diagnostikováno s lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním a pouze 13 procent přežije pět let,“ uvedl dr. Imaoka.

Ani zde však není místo pro terapeutický nihilismus – i u tohoto agresivního onemocnění dochází k posunům v léčebných možnostech. Tomu odpovídají i změny v léčebných algoritmech. Současné evropské guidelines v této souvislosti shrnul dr. Melisi. Pro první linii léčby metastatického karcinomu pankreatu doporučení ESMO pro nemocné v dobrém výkonnostním stavu (PS) připouštějí jak režim FOLFIRINOX, tak gemcitabin + nab‑paklitaxel. Při PS 2 je doporučen pouze režim gemcitabin + nab‑paklitaxel a při zvýšené koncentraci bilirubinu doporučení uvádějí gemcitabin v monoterapii. „U naprosté většiny nemocných se tak rozhodujeme mezi FOLFIRINOX a režimem gemcitabin + nab‑paklitaxel. Neexistuje prospektivní randomizovaná studie přímo porovnávající tyto dvě možnosti. Z hlediska účinnosti jsou obě tyto modality v zásadě srovnatelné, z hlediska bezpečnosti je výhodnější režim nab‑paklitaxel + gemcitabin, i proto, že takto lze zahájit léčebnou sekvenci s nižší kumulativní toxicitou, především s nižším výskytem periferní neuropatie,“ uvedl dr. Melisi. Cílem je postavit celou sekvenci léčby tak, aby nemocný mohl profitovat z co nejvíce léčebných linií za zachování dobré kvality života. I v tom je pro první linii nab‑paklitaxel s gemcitabinem podle doktora Melisiho výhodnější, protože umožňuje v druhé linii využít režim s pegylovaným lipozomálním irinotekanem (nal‑IRI – Onivyde), což je i v guidelines preferovaná možnost s třídou doporučení 1B. Na základě studie NAPOLI‑1 je režim sestávající z pegylovaného lipozomálního irinotekanu v kombinaci s leukovorinem a 5‑fluorouracilem standardem léčby druhé linie u nemocných, kteří byli předléčeni gemcitabinem. „V této studii vyšel režim s nal‑IRI superiorně ve všech primárních i sekundárních cílových ukazatelích,“ připomněl dr. Melisi.

Zcela recentní možností léčby první linie je režim NALIRIFOX (nal‑IRI + 5‑fluorouracil + leukovorin + oxaliplatina), nedávno schválený v USA i v Evropě na základě studie NAPOLI‑3. „Tento režim je schválen pro nemocné v dobrém výkonnostním stavu bez věkového limitu. Po něm pak může následovat nab‑paklitaxel s gemcitabinem, což je opět sekvence výhodná z hlediska celkové kumulativní toxicity,“ uvedl dr. Melisi.

Relevantní prognostické markery

Autoři webináře hledali i odpověď na otázku, jaké prognostické markery jsou pro léčbu první linie relevantní. V této souvislosti připomněli analýzu studie MPACT, která porovnávala monoterapii gemcitabinem s kombinací gemcitabinu a nab‑paklitaxelu v první linii léčby metastatického karcinomu pankreatu. Identifikovala šest faktorů spojených s delším přežitím: nízký poměr neutrofilů a lymfocytů, lepší výkonnostní stav (KPS), nižší rozsah nádorových lézí, nepřítomnost jaterních metastáz a předchozí Whippleovu operaci. „I další studie došly k podobným závěrům,“ komentoval dr. Melisi.

A co ukazuje na lepší prognózu v kontextu léčby druhé linie? Plných 25 procent nemocných léčených pegylovaným lipozomálním irinotekanem ve studii NAPOLI‑1 žilo déle než rok, v kontrolní větvi to bylo pouze 13 procent. Na tuto skupinu pacientů se zaměřila post hoc analýza této práce. Ukázala, že nemocní léčení nal‑IRI, kteří přežili déle než rok, byli častěji mladší 65 let, jejich KPS přesahoval hodnotu 90, poměr neutrofilů k lymfocytům byl nižší než pět, koncentrace CA19‑9 byla nižší než < 59 kU/I a méně pravděpodobně měli jaterní metastázy.

Na základě těchto dat vznikl nomogram, v tomto případě nástroj umožňující odhadnout výsledek léčby při předem stanovených a známých hodnotách určitých parametrů (viz graf).

I zde je důležitý přínos prací popisujících reálnou klinickou praxi. Dr. Imaoka v tomto kontextu zmínil analýzu retrospektivních dat od nemocných léčených nal‑IRI v Japonsku. V tomto souboru byla významným pozitivním prognostickým faktorem vysoká koncentrace albuminu (nad 3,5 g/dl). Celkové přežití takových nemocných bylo signifikantně delší.

Kazuistiky z praxe

Webinář doplnily dvě kazuistiky. Dr. Imaoka prezentoval průběh léčby metastatického karcinomu pankreatu u 70leté pacientky se vzdálenými metastázami v lymfatických uzlinách. V červnu 2018 u ní byla zahájena prvoliniová systémová chemoterapie režimem gemcitabin plus nab‑paklitaxel. Ta probíhala do května 2020, kdy byla dokumentována progrese onemocnění. Pacientka stále byla v dobrém výkonnostním stavu, a tak zahájila léčbu druhé linie režimem zahrnujícím nal‑IRI. Z laboratorních nálezů u této nemocné dr. Imaoka upozornil na koncentraci albuminu 4,2 g/dl. Pacientka byla na léčbě druhé linie dva roky. „V začátku měla anorexii a mukozitidu, které po úpravě dávky vymizely, jinak léčba probíhala bez nežádoucích účinků. Pozvolna stoupala koncentrace CA 19.9, progrese onemocnění na zobrazovacích metodách se ale ukázala až v červnu 2024, tedy po více než dvou letech,“ komentoval dr. Imaoka.

Dr. Melisi ve své kazuistice popsal případ 72letého pacienta, u něhož byl metastatický adenokarcinom pankreatu diagnostikován v prosinci 2021. „Dalo by se říci, že jde o typického nemocného se zhoubným nádorem pankreatu, podobné pacienty vídáme na klinice často,“ popsal dr. Melisi. I u tohoto muže byla zahájena terapie první linie režimem nab‑paklitaxel plus gemcitabin. Ta pokračovala do listopadu 2022, kdy byla zaznamenána progrese onemocnění včetně metastáz v játrech. Pacient byl v lednu 2023 zařazen do studie NAPAN, ve které byl randomizovaně přiřazen do ramene s léčbou režimem zahrnujícím nal‑IRI. Dostal celkem 14 cyklů tohoto režimu. „Během léčby druhé linie se u něj podařilo dosáhnout parciální remise. Vyšetření CT ukázalo ústup nádorové masy jak u primární léze pankreatu, tak u jaterních metastáz, zároveň klesaly koncentrace nádorových markerů. Terapii pacient snášel bez významnějších nežádoucích účinků kromě průjmu stupně 2, ten ustoupil po podání loperamidu. Na režimu s pegylovaným lipozomálním irinotekatem nemocný setrval 15 měsíců, tedy až do dubna 2024, kdy došlo k progresi. Třetí linie léčby režimem FOLFOX už k léčebné odpovědi nevedla a nemocný záhy zemřel,“ shrnul dr. Melisi.

K popisu faktorů spojených s dlouhodobým přežíváním nemocných s metastatickým karcinomem pankreatu podle obou specialistů přispěje i studie NALLONG, jejíž závěry byly prezentovány na letošním zasedání ESMO v Barceloně (viz K věci).