Kdo nejvíce profituje z inhibice PCSK9

Jedním ze základních kamenů sekundární prevence u nemocných po akutním koronárním syndromu (AKS) je optimalizace metabolismu lipidů. První velký zlom na tomto poli představuje nástup statinů na přelomu osmdesátých a devadesátých let 20. století. „Vysoce dávkované statiny, eventuálně v kombinaci s ezetimibem, jsou dnes již u nemocných po AKS standardem. Existuje ale velká skupina pacientů, u nichž takový přístup k dosažení cílových hodnot lipidů nedostačuje nebo pro ně není vhodný z důvodu itolerance. Pro ně je nyní dostupná vysoce účinná léková skupina inhibitorů PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9). Jde o monoklonální protilátky, které zabraňují degradaci LDL receptorů v játrech, a tím zvyšují vychytávání LDL cholesterolu z krevního oběhu. Plošnému nasazení PCSK9 u všech nemocných po AKS zatím brání především vyšší cena těchto léků,“ řekl na letošním virtuálním XXIX. výročním sjezdu České kardiologické společnosti prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., předseda ČKS. Tuto část programu podpořila společnost Sanofi.

Ve středu patofyziologie AKS v naprosté většině případů stojí aterosklerotizující proces, při kterém se v cévní stěně ukládá cholesterol a další lipidy a rozvíjí se zánět. Progresi aterosklerózy je možné modifikovat snížením koncentrace LDL cholesterolu (LDL‑C) v plazmě. „Intenzivní léčba zaměřená na snížení koncentrace LDL‑C vede nejenom k pozastavení progrese, ale dokonce k indukci regrese aterosklerotického poškození. Jasnou korelaci mezi podáváním vysoce potentní hypolipidemické léčby a regresí onemocnění popsala celá řada velkých, randomizovaných klinických studií jako REVERSAL, CAMELOT, ASTEROID nebo ACTIVATE,“ uvedl prof. Linhart. V této souvislosti zmínil metaanalýzu Ference et al. z roku 2017 z časopisu European Heart Journal. Podle ní se v těchto klinických hodnoceních prezentoval efekt léčby na snížení rizika závažných kardiovaskulárních příhod s tím, že čím nižší koncentrace LDL‑C bylo dosaženo, tím byl pokles tohoto rizika výraznější. Z morfologického hlediska byl účinek patrný zejména při sledování pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS). Kromě toho se ukazuje, že míra progrese aterosklerózy je tím pomalejší, čím je léčba agresivnější. K tomuto poznatku došla například práce převážně českých autorů HEAVEN z roku 2011, podle které duální intenzivní hypolipidemická léčba atorvastatinem (80 mg) a ezetimibem (10 mg) vedla k výraznější regresi aterosklerózy než léčba standardní,“ komentoval prof. Linhart a shrnul: „Obecně tak lze říci, že ovlivněním procesu aterosklerózy u nemocných po AKS pozitivně modifikujeme jejich další kardiovaskulární riziko, a to tím intenzivněji, čím nižších koncentrací LDL‑C se podaří dosáhnout. Inhibitory PCSK9 nabízejí velmi hluboký klinický efekt s razantním snížením LDL‑C. V kontextu sekundární prevence po AKS popsala podávání inhibitoru PCSK9 alirokumabu ve srovnání randomizovaná, placebem kontrolovaná studie ODYSSEY OUTCOMES, ve které se prokázalo další snížení rizika kardiovaskulárních příhod při využití inhibice PCSK9. Všichni zařazení pacienti užívali statiny ve vysoce intenzivní nebo maximální tolerované dávce. Tato studie dále potvrdila, že míra ovlivnění rizika kardiovaskulární příhody u nemocných po AKS jasně závisí na tom, jak hluboko se podaří koncentraci LDL‑C snížit.“

Informace přímo „od pramene“

Dalším mluvčím na sympoziu byl prof. Gregory Schwartz, MD, PhD, z University of Colorado School of Medicine v Auroře v USA. Ten se sice připojil vzdáleně, ale jeho přínos k tématu je zcela bezprostřední – u studie ODYSSEY OUTCOMES byl totiž hlavním investigátorem. I on dal nejprve přínos inhibitorů PCSK9 do kontextu s dosavadními možnostmi léčby. „Snížení koncentrace krevních lipidů je centrálním bodem v prevenci, zpomalení, nebo dokonce regresi aterosklerotického procesu. První statin byl schválen již v roce 1987. Od té doby proběhla řada klinických studií se statiny v sekundární prevenci po AKS. Příkladem je například studie MIRACL z roku 2001. Postupně došlo k intenzifikaci léčby s potvrzením dalšího snížení koncentrace LDL‑C. V této souvislosti jsou významné výsledky studie IMPROVE‑IT z roku 2015 potvrzující přínos přidání ezetimibu ke statinové léčbě. Zcela zásadního posunu se pak podařilo dosáhnout s příchodem inhibitorů PCSK9. Už po čtyřměsíčním podávání alirokumabu došlo ve studii ODYSSEY OUTCOMES ke snížení koncentrace LDL‑C na 1,0 mmol/l. Ve větvi, která dostávala k vysoce intenzivní nebo maximální tolerované dávce statinu placebo, dosahovala po čtyřech měsících koncentrace LDL‑C 2,4 mmol/l.“

Do randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené studie ODYSSEY OUTCOMES bylo zařazeno celkem 18 924 pacientů měsíc až rok po prodělání AKS. Její první závěry byly zveřejněny v roce 2018 v časopise New England Journal of Medicine. Pacienti zařazení do studie museli vykazovat neuspokojivou kontrolu alespoň jednoho ze tří lipidových léčebných cílů. Mezi inkluzní kritéria tak patřila vstupní koncentrace LDL‑C 1,8 mmol/l a více, koncentrace non‑HDL cholesterolu 2,6 mmol/l a více nebo koncentrace apolipoproteinu B alespoň 2,0 mmol/l i přes užívání vysoce intenzivní nebo maximální tolerované dávky atorvastatinu nebo rosuvastatinu. Pacienti dostávali buď alirokumab v dávce 75 mg jednou za dva týdny, nebo placebo. Dávka alirokumabu byla titrována s cílem dosáhnout koncentrace LDL‑C 0,6–1,3 mmol/l. Primárním cílovým ukazatelem bylo ovlivnění výskytu závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod – MACE. Tento kompozitní cíl zahrnoval úmrtí z důvodu ICHS, nefatální infarkt myokardu, fatální nebo nefatální ischemickou cévní mozkovou příhodu a nestabilní anginu pectoris vyžadující hospitalizaci. Medián sledování v rámci primární analýzy dosáhl 2,8 roku.

Události zahrnuté v primárním cílovém ukazateli nastaly u 9,5 procenta nemocných ve skupině léčené alirokumabem oproti 11,1 procenta v kontrolní větvi (HR = 0,85; 95% CI 0,78–0,93; p < 0,001). Při inhibici PCSK9 došlo k příznivému ovlivnění celkové mortality (3,5 vs. 4,1 %). Absolutní benefit byl nejvýraznější ve skupinách nemocných, kteří měli vstupní koncentraci LDL‑C nad 2,6 mmol/l. Bezpečnost byla v obou větvích srovnatelná, s výjimkou častějších reakcí v místě vpichu v alirokumabové větvi (3,8 vs 2,1 %). Na tak velkém souboru nemocných bylo prokázáno, že alirokumab nezpůsobuje častější alergické reakce, poškození jater, krvácení do mozku ani neurokognitivní poškození.

„Ačkoli se rozdíl mezi incidencí událostí primárního sledovaného parametru v alirokumabové a placebové větvi nemusí jevit jako masivní, je třeba si uvědomit, že se jedná o soubor vysoce předléčených pacientů, kteří již užívají maximální možnou standardní terapii. Léčba inhibitorem PCSK9 přinesla i jim další benefit. V současné době bohužel spíše z ekonomických důvodů nelze nabídnout inhibitory PCSK9 všem. Namístě je prioritizace těch pacientů, kteří z nich budou profitovat nejvíce, samozřejmě v závislosti na možnostech konkrétního zdravotnického systému,“ komentoval prof. Schwartz.

Svou prezentaci doplnil i některými daty z velkého množství dalších analýz dat ze studie ODYSSEY OUTCOMES. Po čtyřech letech sledování dosáhla incidence MACE v alirokumabové větvi 12,5 procenta ve srovnání s 14,5 procenta u nemocných na placebu. Pro zabránění jedné závažné příhodě bylo třeba léčit alirokumabem 49 pacientů. Vyšší absolutní benefit z hlediska rizika úmrtí zaznamenali zejména pacienti s vyšší výchozí koncentrací LDL‑C (při výchozí koncentraci LDL‑C nad 2,6 mmol/l byla hodnota HR pro úmrtí 0,71) „Mezi další takové parametry, které byly spojeny s vyšším přínosem léčby inhibitorem PCSK9, patřila přítomnost diabetu a polyvaskulárního onemocnění v komorbiditách, vyšší výchozí koncentrace lipoproteinu (a) a méně intenzivní léčba statiny na pozadí,“ uvedl prof. Schwartz a pokračoval: „Diabetici jsou obecně ve velmi vysokém riziku vzniku MACE a jejich absolutní riziko se na alirokumabu snížilo signifikantně podstatně výrazněji než u osob bez diabetu (ARR pro diabetiky 2,3 % vs. 1,2 % pro normoglykemiky, p = 0,002). Analogická situace nastala u subjektů s polyvaskulárním postižením.“

Jaká je role statinů?

Prof. Schwartz se blíže zaměřil také na stratifikaci efektu alirokumabu v závislosti na intenzitě statinové terapie na pozadí: „Všichni pacienti ve studii ODYSSEY OUTCOMES bez ohledu na zařazení do placebové nebo alirokumabové větve užívali vysoce intenzivní nebo maximální tolerovanou dávku statinů. Obecně je v populaci pět až deset procent pacientů, kteří statiny netolerují. Ve studii ODYSSEY OUTCOMES bylo relativně málo nemocných zcela bez statinů, kolem 460, protože intolerance statinů musela být potvrzena a pečlivě dokumentována.“ Snížení dávky statinu pak bylo nutné u 1 653 nemocných z celkem 18 924 zařazených subjektů. „Právě nemocní, kteří nebyli dostatečně zajištěni statiny, měli z léčby inhibitorem PCSK9 největší benefit, což asi není překvapivé,“ komentoval prof. Schwartz. Mezi pacienty, kteří neužívali statiny vůbec, se vyskytla některá z událostí zahrnutých do primárního cílového ukazatele v 18 procentech, pokud dostávali alirokumab, a v 26 procentech, pokud byli v placebové větvi. „Pro pacienty, kteří statiny z nejrůznějších důvodů užívat nemohou, představují inhibitory PCSK9 životně důležitou léčbu. Ve studii ODDYSSEY OUTCOMES došlo k některé ze závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod u více než čtvrtiny pacientů, kteří neměli žádnou hypolipidemickou léčbu – nedostávali alirokumab, protože byli v kontrolní větvi, a nedostávali ani statin, protože jej netolerovali,“ zdůraznil prof. Schwartz.

Lipoprotein (a) je stále častěji považován za specifickou formu LDL‑C. Jedná se o aterosklerotizující, protrombotickou a prozánětlivě působící molekulu s pleiotropně negativním účinkem. V post‑hoc analýze z kohorty ODDYSSEY OUTCOMES, která byla uveřejněna v časopise Journal of the American College of Cardiology v roce 2020, byli pacienti rozděleni do kvartilů podle výchozí koncentrace lipoproteinu (a). Subjekty z nejvyššího kvartilu vykazovaly i přes vysoce intenzivní statinovou terapii značné riziko událostí MACE, naopak jejich absolutní benefit z alirokumabu byl signifikantně vyšší než u subjektů z nižších kvartilů. Léčba alirokumabem vedla v této skupině k disproporcionálně výraznějšímu snížení sérové koncentrace lipoproteinu (a). ARR pro MACE dosáhlo ve čtvrtém kvartilu 2,1 procenta ve srovnání s 0,4 procenta v kvartilu prvním. K podobné situaci došlo také při sledování incidence periferních arteriálních příhod (kritická ischémie končetiny, nutnost revaskularizace, amputace končetiny). Zatímco HR v prvním kvartilu dosáhlo 1,05, ve čtvrtém kvartilu to bylo 0,48.

Existuje hranice snižování LDL‑C?

Velkým tématem je cílová koncentrace LDL‑C. Z literatury převládá názor, že nebezpečně nízká koncentrace LDL‑C neexistuje, a platí tak jednoduché heslo „Čím níže, tím lépe“. Tato teze je mimo jiné podložena kazuistikami osob s polymorfismy metabolismu LDL‑C, které mají vrozeně a celoživotně extrémně nízké koncentrace LDL‑C, aniž by jim to činilo jakékoli zdravotní potíže. „Cílem hypolipidemické léčby v sekundární prevenci AKS tak je co nejnižší koncentrace, její dosažení ale může být v řadě případů svízelné a od jisté míry nasazení možná benefit nepřevyšuje úsilí. To dokládají také poznatky z velmi recentně uveřejněné post‑hoc analýzy z dat ze studie ODYSSEY OUTCOMES, uveřejněné letos v Circulation. Pacienti z alirokumabové větve byli rozděleni do tercilů dle dosažené koncentrace LDL‑C (nad 1,3 mmol/l, 0,6–1,3 mmol/l, pod 0,6 mmol/l) a pomocí metody propensity score matching byli porovnáni se srovnatelnými pacienty z hlediska demografických a komorbiditních parametrů z větve placebové. HR pro MACE v nejvyšším tercilu bylo ve srovnání s placebem 0,87, v obou nižších tercilech dosáhlo shodně 0,74. Ačkoli pravděpodobně platí, že čím nižší koncentrace LDL‑C se povede dosáhnout, tím lépe, největší benefit představuje snížení pod 1,3 mmol/l, dále už je efekt klinicky méně významný, a pokud je další snížení technicky obtížné, pak na něm pravděpodobně není třeba za každou cenu trvat. Tato cílová koncentrace je navíc konzistentní s recentním doporučením ESC/EAS z roku 2019,“ dodal prof. Schwartz.

Zdroj: MT