Kardiovaskulární účinky inkretinové léčby: srovnání inhibitorů DPP‑4 a agonistů GLP‑1

SOUHRN

Látky s inkretinovým účinkem (agonisté GLP‑1 a inhibitory DPP‑4) patří k novějším možnostem léčby diabetu 2. typu, která je založena na zvýšení stimulace receptorů pro GLP‑1. Jejich hlavním účinkem je snížení lačné i postprandiální glykémie; výhodou z klinického hlediska je, že nevyvolávají hypoglykémii a nevedou k vzestupu hmotnosti. Inkretinová léčba má však i další přímé (na snížení glykémie nezávislé) účinky, které jsou zprostředkovány receptory GLP‑1 v myokardu, cévách, gastrointestinálním traktu, nervovém systému a ledvinách; inhibitory DPP‑4 mohou navíc působit i mimo inkretinový systém. V poslední době je věnována velká pozornost přímým účinkům inkretinové léčby na kardiovaskulární systém a předpokládá se, že tyto účinky by mohly přispívat k příznivým klinickým vlastnostem této léčby. Skutečný přínos inkretinové léčby však musí být prokázán klinickými studiemi, zkoumajícími její vliv na výskyt kardiovaskulárních příhod.

SUMMARY

Incretin‑based therapies (GLP‑1 agonists and DPP‑4 inhibitors) represent a novel approach to the treatment for type 2 diabetes mellitus, which is based on augmenting the incretin‑signalling pathway. These drugs effectively reduce blood glucose levels and their use is not associated with hypoglycemia or weight gain. In addition, incretin‑based drugs have other direct, glucose‑lowering independent effects, which are mediated by GLP‑1 receptors in the heart, vasculature, gastrointestinal system, brain and kidneys. DPP‑4 inhibitors may also have actions beyond incretin system. Recently, direct cardiovascular effects of incretin‑based therapies have been extensively investigated and they are believed to contribute to their beneficial effect. The putative cardiovascular benefits of these drugs, however, need to be established by prospective cardiovascular‑outcome trials. Kardiovaskulární účinky

Léčba založená na ovlivnění inkretinového systému se v posledních letech stala jednou z hlavních oblastí zájmu klinické diabetologie a podstatným způsobem rozšířila možnosti léčby diabetes mellitus (DM) 2. typu. Inkretiny jsou hormony uvolňované z trávicího traktu po požití potravy, napomáhající postprandiální regulaci glykémie; jejich hlavním účinkem je zvýšení pankreatické sekrece inzulinu. Nejvýznamnějším inkretinem je peptid 1 podobný glukagonu (glucagon‑lipe peptide‑1, GLP‑1).

Postprandiální hyperglykémie se objevuje časně v průběhu rozvoje DM 2. typu a snížená produkce GLP‑1 je jedním z faktorů, který k této odchylce přispívá. Zvýšení aktivity inkretinového systému je proto logickým přístupem k léčbě diabetu. Přirozený GLP‑1 však k terapeutickým účelům není vhodný, protože je rychle degradován enzymem dipeptidyl‑peptidázou 4 (DPP‑4) a jeho plazmatický poločas je velmi krátký. K farmakologickému zvýšení aktivity inkretinového systému byly proto vyvinuty dvě základní skupiny látek, které tuto nevýhodu obcházejí. Jsou to jednak inhibitory DPP‑4 (tzv. gliptiny), které vedou ke zvýšení koncentrací endogenního GLP‑1, a dále agonisté GLP‑1, které se vážou na GLP-1 receptor podobně jako GLP‑1, ale nejsou inaktivovány DPP‑4.

Experimentální práce ukazují, že inkretinová léčba má kromě antidiabetického působení četné další příznivé účinky, které jsou nezávislé na snížení glykémie. V poslední době je věnována velká pozornost přímým účinkům na kardiovaskulární systém a na rizikové faktory aterosklerózy. Článek uvádí přehled hlavních poznatků z této oblasti.

INKRETINOVÝ SYSTÉM A JEHO REGULACE

Inkretiny

Inkretiny jsou peptidové hormony uvolňované ze střeva do krevního oběhu v odpověď na požití potravy. Hlavními zástupci skupiny inkretinů jsou GLP‑1 a glukózo‑dependentní inzulinotropní peptid (glucose‑dependent insulinotropic peptide, GIP). GIP je produkován buňkami K v duodenu a jejunu, zatímco GLP‑1 vzniká v buňkách L v distálním ileu a proximální části tlustého střeva. Většina účinku inkretinů (přibližně 80 %) je zprostředkována GLP‑1. Postprandiální koncentrace GLP‑1 dosahují zhruba dvojnásobku bazálních hodnot.

Biologicky aktivní forma GLP‑1(7‑36) je peptid o délce 30 aminokyselin. V krevním oběhu je GLP‑1 rychle degradován enzymem DPP‑4, který odštěpuje dvě aminokyseliny z N‑terminálního konce jeho molekuly za vzniku neaktivní formy GLP‑1(9‑36). Plazmatický poločas aktivního GLP 1 je 1–2 minuty.¹

GLP‑1 působí prostřednictvím specifického receptoru (GLP‑1 receptor), který je exprimován především v Langerhansových ostrůvcích pankreatu, ale také v gastrointestinálním traktu, nervovém systému, ledvinách, myokardu a buňkách cévní stěny. V pankreatu stimuluje GLP‑1 sekreci inzulinu, tomuto jeho účinku lze přičíst přibližně polovinu postprandiální sekrece inzulinu.2 Tento účinek je striktně glukózo‑dependentní – GLP‑1 sám o sobě (tedy bez současného zvýšení glykémie) sekreci inzulinu nevyvolává, a nemůže proto způsobit hypoglykémii, což je velmi cenná vlastnost z hlediska bezpečnosti inkretinové léčby. V pankreatu GLP‑1 dále inhibuje sekreci glukagonu a stimuluje proliferaci β‑buněk pankreatu, svými účinky mimo slinivku zpomaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje pocit sytosti a snižuje příjem potravy. Experimentální práce také prokázaly neuroprotektivní účinky. Z kardiovaskulárních účinků byly pozorovány příznivé účinky hemodynamické, antiischemické, zlepšení endoteliální dysfunkce a snížení zánětlivé infiltrace cévní stěny a příznivé ovlivnění různých rizikových faktorů aterosklerózy.

Dipeptidyl‑peptidáza 4

Význam DPP‑4 v rámci inkretinového systému spočívá v tom, že inaktivuje molekuly inkretinů, a podílí se tak na regulaci jejich účinku: rychlá degradace inkretinů působením DPP‑4 omezuje jejich působení na období, kdy jsou pod vlivem přijaté potravy uvolněny do krevního oběhu.

Biologický význam DPP‑4 je však daleko širší, zahrnuje celkové i lokální působení a podílejí se na něm i vlastnosti, které s enzymatickou aktivitou nesouvisejí. DPP‑4 (z imunologického hlediska známá též jako leukocytární antigen CD26) je primárně vázána na povrch buněk, v krevním oběhu se však vyskytuje rozpustná forma, která neobsahuje transmembránovou část molekuly. V obou případech má DPP‑4 homodimerickou podobu. DPP‑4 má zřejmě tři hlavní mechanismy účinku: 1) proteolytickou degradaci biologicky aktivních molekul, 2) vazbu a interakci buněk se složkami extracelulární matrix (kolagen, fibronektin), 3) kostimulační úlohu při aktivaci T‑lymfocytů (obr. 1).

Většina těchto účinků se odehrává na lokální a tkáňové úrovni. Z hlediska enzymatické aktivity jde o exopeptidázu, která odštěpuje dvě aminokyseliny z N‑terminálního konce peptidů, které na předposledním místě obsahují prolin nebo alanin. Jejími substráty je množství hormonů, neuropeptidů a cytokinů (tab. 1).

Z fyziologického hlediska spadá působení DPP‑4 do tří hlavních oblastí: řízení energetického metabolismu, modulace imunitních funkcí a řízení buněčné proliferace, diferenciace a transformace.^3,4

PŘEHLED INKRETINOVÉ LÉČBY

Agonisté GLP‑1

Agonisté GLP‑1 (agonisté GLP‑1 receptoru, inkretinová mimetika) jsou látky strukturálně podobné GLP‑1, které mají obdobnou receptorovou aktivitu, ale nejsou inaktivovány DPP-4. Mají proto podstatně delší biologický poločas, který se pohybuje v řádu několika hodin. Látky z této skupiny je nutno aplikovat injekčně. V současné době je v klinické praxi rozšířen exenatid a liraglutid, v letošním roce byl v EU schválen k použití také lixisenatid. Podávání agonistů GLP‑1 snižuje koncentraci glykovaného hemoglobinu asi o 1 % a je spojeno s mírným poklesem hmotnosti.

Na rozdíl od GLP‑1, který je uvolňován postprandiálně a ve stavu nalačno je jeho koncentrace nízká, vyvolávají agonisté GLP‑1 vzhledem k dlouhému biologickému poločasu protrahovanou stimulaci receptorů GLP‑1. V terapeutických dávkách dosahují také podstatně vyšších plazmatických koncentrací než nativní GLP‑1, v případě exenatidu stonásobých a u liraglutidu až tisícinásobných hodnot.⁵ Z biologického hlediska tedy agonisté GLP‑1 představují výrazně suprafyziologickou stimulaci receptorů GLP‑1, což se týká nejen účinků pankreatických, ale i kardiovaskulárních i dalších přímých účinků stimulace receptoru GLP‑1.

Inhibitory DPP‑4

Inhibitory DPP‑4 (častěji dnes označované jako gliptiny) blokují degradaci endogenního GLP‑1, a zvyšují tak jeho plazmatickou koncentraci. Jsou určeny k perorálnímu podávání. V současné době se v klinické praxi používají sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin a linagliptin, vloni byl v USA schválen též alogliptin. Léčba gliptiny snižuje koncentraci glykovaného hemoglobinu o 0,5–1 %, z hlediska tělesné hmotnosti je léčba neutrální.

Ovlivnění inkretinového systému je ve srovnání s léčbou agonisty GLP‑1 slabší: gliptiny zvyšují koncentraci GLP‑1 jen mírně nad obvyklé rozmezí a jejich účinek je omezen na období jeho endogenní sekrece v postprandiálním období. Z výše uvedeného přehledu rozmanitých biologických funkcí DPP‑4 však vyplývá, že inhibice tohoto enzymu může mít velké množství dalších účinků. Z hlediska ovlivnění kardiovaskulárního systému má zřejmě největší význam zvýšení koncentrace SDF‑1α a natriuretických peptidů a účinky protizánětlivé. Na druhou stranu je zřejmé, že zásah do takto složitého systému regulací může vést i k nežádoucím účinkům, například zvýšenému výskytu některých infekcí.

VLIV INKRETINOVÉ LÉČBY NA KARDIOVASKULÁRNÍ SYSTÉM

Inkretinová léčba může ovlivňovat kardiovaskulární systém třemi hlavními způsoby (obr. 2).

První z nich je nepřímý, zprostředkovaný snížením glykémie. Další mechanismus je vázán na přímé (tj. na glykémii nezávislé) kardiovaskulární účinky GLP‑1, zprostředkované jeho vazbou na receptor GLP‑1. Tyto účinky jsou společné agonistům GLP‑1 i gliptinům, působení agonistů GLP‑1 v tomto směru je však zřejmě výraznější. Poslední mechanismus se uplatňuje pouze u gliptinů; nesouvisí s inkretinovým systémem a je dán inhibicí různých dalších funkcí DPP‑4.

Z tohoto přehledu je zřejmé, že obě skupiny inkretinových léčiv mají kromě mnoha společných vlastností také některé různé a navzájem odlišné vlastnosti (suprafyziologickou aktivitu u agonistů GLP‑1 a „mimoinkretinové“ účinky u gliptinů), které přesahují působení endogenního GLP‑1. Tyto vlastnosti posouvají možné kardiovaskulární účinky inkretinové léčby za hranice prostého obnovení fyziologické funkce inkretinového systému.

Účinky GLP‑1 na myokard

Různé experimentální práce naznačují možný protektivní účinek GLP‑1 před ischemickým postižením myokardu a příznivé působení u srdečního selhání. Antiischemické účinky jsou zřejmě dány jednak zlepšením energetického metabolismu myokardu v podmínkách ischémie a dále antiapoptotickým působením. Infuze GLP‑1 vedla ke snížení produkce laktátu a pyruvátu u prasat za normálních podmínek i během ischémie.⁶ Studie na několika zvířecích modelech ukázaly, že podání GLP‑1 a agonistů GLP‑1 před navozením ischémie nebo během ní vedlo ke zmenšení nekrotického ložiska a v některých případech též ke zlepšení srdečního výdeje. Podání GLP‑1 zvyšovalo v některých experimentech pozitivně inotropní a chronotropní účinky⁷ a mělo příznivé účinky na různé ukazatele srdečního selhání,8 výsledky však nejsou zcela konzistentní. Příznivé účinky kontinuální infuze GLP‑1 byly prokázány i v malých klinických studiích u pacientů se srdečním selháním.⁹ Molekulární mechanismy kardioprotektivních účinků GLP‑1 jsou známy jen částečně, významnou úlohu však zřejmě hraje aktivace kinázy Akt, která snižuje apoptózu kardiomyocytů a snižuje remodelaci myokardu.¹⁰ Další významnou cestou je aktivace antioxidačního enzymu hem‑oxygenázy-1.¹¹ Na nervovém zprostředkování pozitivně inotropních účinků se podílí transkripční faktor Fos.⁷ Význam receptoru pro GLP‑1 ukazují experimenty u myší, které mají vyřazený gen pro tento receptor. Tyto myši mají poruchu systolické i diastolické funkce a zvýšený objem levé srdeční komory. ¹² Ve většině experimentů také nebyly u těchto myší přítomny kardioprotektivní účinky GLP‑1.¹³ Některé práce však ukazují, že část příznivých účinků GLP‑1 může být zprostředkována i jiným způsobem, než je aktivace receptoru GLP‑1.¹⁴

Účinky GLP‑1 na cévní stěnu

Receptor pro GLP‑1 je exprimován v endoteliálních a hladkých svalových buňkách cévní stěny a v makrofázích. Ve shodě s tím bylo také popsáno množství různých účinků GLP‑1 v této oblasti. Podání GLP‑1 a agonistů GLP‑1 upravuje různé ukazatele endoteliální dysfunkce a snižuje zánětlivou infiltraci cévní stěny a aterosklerotických lézí. Opakovaně bylo prokázáno zvýšení vazodilatace závislé na endotelu¹⁵ a snížení exprese cytoadhezivních a trombogenních molekul⁶ a receptoru pro AGE (produkty pozdní glykace17). Podávání GLP‑1 agonistů vedlo také ke snížení počtu makrofágů v oblasti aterosklerotických plátů a ke zmenšení jejich velikosti.¹⁸ Na snížení zánětlivé aktivity se zřejmě významně podílí inhibice intracelulárního prozánětlivého faktoru NF‑κB.

Specifické účinky inhibice DPP‑4

Mnoho z příznivých účinků GLP‑1 a agonistů GLP‑1, které byly popsány výše, bylo podobným způsobem popsáno i v experimentech s gliptiny. Jak již bylo uvedeno, inhibice DPP‑4 má množství dalších účinků, z nichž některé mohou mít význam pro kardiovaskulární systém. Z hlediska enzymatické aktivity je to především zvýšení koncentrace mediátorů SDF‑1α a natriuretického peptidu typu B (BNP), v menší míře i dalších molekul. Dále jde o protizánětlivé účinky gliptinů, na nichž se podílí několik různých faktorů.

SDF‑1α (stromal cell‑derived factor‑1α) patří do skupiny cytokinů, které se podílejí na řízení angiogeneze. Mobilizuje progenitory endoteliálních buněk z kostní dřeně, a přispívá tak k reparačním cévním procesům. Působí také protektivně na buňky myokardu (aktivací kinázy Akt) a zlepšuje mechanickou funkci myokardu po ischemickém poškození.¹⁹ Gliptiny omezují degradaci SDF‑1α, zvyšují počet endoteliálních progenitorových buněk v krvi a podporují neovaskularizaci.²⁰

BNP má natriuretické, diuretické a vazodilatační účinky, v ledvinách též snižuje produkci reninu. Podílí se na regulaci hemodynamiky a homeostázy elektrolytů a vody. Gliptiny zvyšují koncentraci BNP a předpokládá se, že tímto způsobem mohou příznivě ovlivňovat srdeční selhání a regulaci krevního tlaku.²¹

Gliptiny také zvyšují koncentraci substance P – neuropeptidu s množstvím různých účinků, včetně účinků vazodilatačních a modulace bolesti. Předpokládá se, že vazodilatační účinky substance P se podílejí na rozvoji nasofaryngitidy při léčbě gliptiny, jejich význam pro kardiovaskulární systém zatím není objasněn.

OVLIVNĚNÍ RIZIKOVÝCH FAKTORŮ ATEROSKLERÓZY

Inkretinová léčba ovlivňuje kromě glykémie v menší míře i další rizikové faktory aterosklerózy – tělesnou hmotnost, krevní tlak a koncentrace lipidů v krvi. Tyto účinky nejsou příliš výrazné, přesto ale mohou přispívat k příznivým kardiovaskulárním účinkům inkretinové léčby. V klinických podmínkách je však obtížné stanovit, které biologické mechanismy k ovlivnění jednotlivých faktorů vedou, a navíc se některé z nich ovlivňují navzájem (například pokles tělesné hmotnosti může ovlivnit hodnoty krevního tlaku nebo koncentrace lipidů). Kardiovaskulární rizikové faktory se tak stávají součástí mozaiky, na jejímž počátku stojí biologické účinky inkretinové léčby a jejíž výslednicí je ovlivnění kardiovaskulárního rizika (obr. 3).

Tělesná hmotnost

GLP‑1 zpomaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje pocit sytosti a snižuje příjem potravy. Tyto účinky jsou zřejmě zprostředkovány působením na receptory GLP‑1 v mozku a na n. vagus. Léčba agonisty GLP‑1 vede k poklesu tělesné hmotnosti obvykle o 1–3 kg, podávání gliptinů je z hlediska tělesné hmotnosti neutrální. Rozdíl mezi oběma skupinami látek je nejspíše způsoben výraznější stimulací receptorů GLP‑1 při léčbě agonisty GLP‑1. Někdy je jako možná příčina poklesu hmotnosti zmiňován častější výskyt nevolnosti jako nežádoucího účinku léčby, hmotnost se však snižuje i u pacientů, kteří nevolnost nemají.

Krevní tlak

Z klinického hlediska vede léčba GLP‑1 agonisty k poklesu systolického krevního tlaku o 5–7 mm Hg. Tento účinek byl zřejmě alespoň částečně dán snížením hmotnosti.^22,23 Při léčbě gliptiny nebyl prokázán konzistentní účinek na krevní tlak, některé menší studie však prokázaly mírné snížení TK při 24hodinovém monitorování. Experimentální práce ukazují několik možných mechanismů ovlivnění krevního tlaku. Především je to přímý natriuretický účinek GLP‑1 v ledvinách²⁴ a jeho vazodilatační působení. Určitý podíl může mít též snížení hmotnosti. V případě gliptinů přichází v úvahu také zvýšení vazodilatačních a natriuretických účinků BNP, jak však již bylo uvedeno, gliptiny ovlivňují TK jen minimálně.

Koncentrace lipidů

GLP‑1 inhibuje přímým mechanismem produkci chylomikronů v tenkém střevě.²⁵ Ve shodě s tím inkretinová léčba příznivě ovlivňuje především postprandiální hypertriglyceridémii.²⁶ Mírně však zlepšuje též koncentrace různých lipoproteinů nalačno, nejvíce jsou opět ovlivněny koncentrace triglyceridů.^23,27 Podobně jako v předchozích případech je účinek agonistů GLP‑1 výraznější a i zde se zřejmě opět podílí snížení hmotnosti.²³

VLIV NA KARDIOVASKULÁRNÍ PŘÍHODY

Všechny dosud uvedené výsledky experimentálních prací i příznivé ovlivnění kardiovaskulárních rizikových faktorů vedou k pochopitelnému očekávání, že inkretinová léčba sníží výskyt kardiovaskulárních příhod. Poslední roky nám však opakovaně přinesly překvapení, když klinické studie neprokázaly žádný přínos léčby, která se na základě preklinických výsledků zdála velmi nadějná – připomeňme alespoň antidiabetikum rosiglitazon nebo inhibitory CETP a niacin ze skupiny hypolipidemik. Proto se v poslední době stále silněji prosazuje požadavek, aby byl přínos každé nové skupiny léčiv prokázán rozsáhlými studiemi, které zkoumají jejich vliv na výskyt kardiovaskulárních příhod. Podobné studie s většinou gliptinů i agonistů GLP‑1 proběhly a některé výsledky již byly prezentovány.

V loňském roce byla publikována metaanalýza celkem 70 studií s gliptiny, do nichž bylo zařazeno téměř 42 000 pacientů. Ve studiích byly gliptiny porovnávány s placebem nebo s jinou léčbou diabetu, průměrná doba sledování byla 44 týdnů. Hlavním sledovaným ukazatelem byl výskyt tzv. MACE (závažných KV příhod – úmrtí, AIM a CMP). Léčba významně snížila riziko tohoto kombinovaného ukazatele o 29 %, celkovou mortalitu o 40 % a AIM o 41 %. Dále byl pozorován nevýznamný trend ke snížení výskytu CMP a kardiovaskulárních úmrtí.²⁸

Srovnatelná data pro agonisty GLP‑1 nemáme, byly však provedeny menší souhrnné analýzy studií s liraglutidem i exenatidem. První z nich zahrnula 15 studií s liraglutidem (celkem 6 638 pacientů, průměrná doba léčby 35 týdnů) a prokázala nevýznamný trend ke snížení rizika MACE o 27 %.²⁹ Metaanalýza 12 studií s exenatidem (4 000 pacientů, doba léčby 24 týdnů) ukázala nevýznamný trend ke snížení rizika MACE o 30 %.³⁰

V současné době jsou prezentovány výsledky dlouhodobých studií zkoumajících vliv různých inhibitorů DPP‑4 a agonistů GLP‑1 na výskyt kardiovaskulárních příhod (tab. 2).

Ve všech studiích bylo v kontrolní skupině podáváno placebo s výjimkou studie CAROLINA, v níž je jako komparátor použit glimepirid. Do studií byli zařazeni pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem (sekundární prevence nebo kombinace rizikových faktorů). Výsledky většiny z nich jsou nyní postupně prezentovány. Jako první byla v loňském roce ukončena studie SAVOR‑TIMI 53* se saxagliptinem a její prezentace proběhla začátkem září 2013 na sjezdu Evropské kardiologické společnosti.

ZÁVĚR

Inkretinová léčba patří k novějším možnostem léčby DM 2. typu. Účinně snižuje glykémii, je dobře snášená a z klinického hlediska je výhodná tím, že nevyvolává hypoglykémii a nevede k vzestupu tělesné hmotnosti. Další zajímavou vlastnost této léčby představují přímé kardiovaskulární účinky, které jsou zprostředkovány především receptory GLP‑1 v různých tkáních, v případě gliptinů se však zřejmě podílejí i další mechanismy. Experimentální práce prokázaly příznivé hemodynamické a antiischemické účinky na myokard, zlepšení endoteliální dysfunkce, snížení zánětlivé infiltrace cévní stěny a ovlivnění některých rizikových faktorů aterosklerózy. Předpokládá se, že tyto přímé kardiovaskulární účinky by se mohly – společně se snížením glykémie – podílet na příznivých klinických vlastnostech inkretinové léčby. Tento předpoklad podporují i výsledky metaanalýz dosud provedených menších studií s gliptiny i agonisty GLP‑1. Skutečný přínos inkretinové léčby však musí být prokázán klinickými studiemi, zkoumajícími její vliv na výskyt kardiovaskulárních příhod.

Článek je publikován za podpory společností BMS/AZ.

*Dodatek: Tento článek byl redakčně zpracován v září loňského roku, jeho publikace však byla z technických důvodů odložena. Mezitím byly 2. září 2013 na sjezdu European Society of Cardiology v Amsterdamu podle očekávání prezentovány výsledky studie SAVOR‑TIMI 53 se saxagliptinem a kromě toho též výsledky studie EXAMINE s alogliptinem (která byla také ukončena dříve, než se původně očekávalo). Obě studie měly podobné uspořádání, cíle i výsledky. Byli do nich zařazeni pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem, průměrná doba léčby byla 2,1 a 1,5 roku. Z hlediska ovlivnění výskytu KV příhod byl výsledek obou studií zcela neutrální (relativní riziko 1,00 a 0,96). Obě studie dosáhly svého primárního cíle prokázat kardiovaskulární bezpečnost léčby (vyloučily větší než 30% zvýšení KV rizika), ale nedosáhly cíle prokázat snížení KV rizika. Podrobnější rozbor výsledků přesahuje rámec tohoto dodatku a bude jistě předmětem samostatných sdělení.

Literatura

1. Mannucci E, Rotella CM. Future perspectives on glucagon‑like peptide‑1 diabetes and cardiovascular risk. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008;18:639–645.

2. Kieffer TJ, Habener JF. The glucagon‑like peptides. Endocr Rev 1999; 20: 876–913.

3. Matteucci E, Giampietro O. Dipeptidyl peptidase‑4 (CD26): knowing the function before inhibiting the enzyme. Curr Med Chem. 2009;16(23):2943–2951.

4. Štulc T, Šedo A. Inhibition of multifunctional dipeptidyl peptidase‑IV: is there a risk of oncological and immunological adverse effects? Diabetes Res Clin Pract 2010;88:125–131.

5. Meece J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of liraglutide, a long‑acting, potent glucagon‑like peptide‑1 analog. Pharmacotherapy 2009;29(12 Pt 2):33S–42S.

6. Kavianipour M, Ehlers MR, Malmberg K, et al. Glucagon‑like peptide‑1 (7‑36) amide prevents the accumulation of pyruvate and lactate in the ischemic and non‑ischemic porcine myocardium. Peptides 2003;24:569–578.

7. Yamamoto H, Lee CE, Marcus JN, et al. Glucagon‑like peptide‑1 receptor stimulation increases blood pressure and heart rate and activates autonomic regulatory neurons. J Clin Invest 2002;110:43–52.

8. Nikolaidis LA, Elahi D, Hentosz T, et al. Recombinant glucagon‑like peptide‑1 increases myocardial glucose uptake and improves leftventricular performance in conscious dogs with pacing‑induced dilated cardiomyopathy. Circulation 2004;110: 955–961.

9. Thrainsdottir I, Malmberg K, Olsson A, et al. Initial experience with GLP‑1 treatment on metabolic control and myocardial function in patients with type 2 diabetes mellitus and heart failure. Diab Vasc Dis Res 2004;1:40–43.

10. Matsui T, Tao J, del Monte F, et al. Akt activation preserves cardiac function and prevents injury after transient cardiac ischemia in vivo. Circulation 2001;104:330–335.

11. Liu X, Pachori AS, Ward CA, et al. Heme oxygenase‑1 (HO‑1) inhibits postmyocardial infarct remodeling and restores ventricular function. FASEB J 2006;20:207–216.

12. Gros R, You X, Baggio LL, et al. Cardiac function in mice lacking the glucagon‑like peptide‑1 receptor. Endocrinology 2003;144:2242–2252.

13. Ku HC, Chen WP, Su MJ. GLP‑1 signaling preserves cardiac function in endotoxemic Fischer 344 and DPP4‑deficient rats. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2010;382:463–474.

14. Ban K, Noyan‑Ashraf MH, Hoefer J, et al. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon‑like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon‑like peptide 1 receptor‑dependent and ‑independent pathways. Circulation 2008;117:2340–2350.

15. Nystrom T, Gutniak MK, Zhang Q, et al. Effects of glucagon‑like peptide‑1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1209–E1215.7

16. Courreges JP, Vilsboll T, Zdravkovic M, et al. Beneficial effects of once‑daily liraglutide, a human glucagon‑like peptide‑1 analogue, on cardiovascular risk biomarkers in patients with type 2 diabetes. Diabet Med 2008;25: 1129–1131.

17. Ishibashi Y, Matsui T, Takeuchi M, Yamagishi S. Glucagon‑like peptide‑1 (GLP‑1) inhibits advanced glycation end product (AGE)‑induced upregulation of VCAM‑1 mRNA levels in endothelial cells by suppressing AGE receptor (RAGE) expression. Biochem Biophys Res Commun 2010;391:1405–1408.

18. Arakawa M, Mita T, Azuma K, et al. Inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells and attenuation of atherosclerotic lesion by a glucagon‑like peptide‑1 receptor agonist, exendin‑4. Diabetes 2010;59:1030–1037.

19. Saxena A, et al. Stromal cell‑derived factor‑1alpha is cardioprotective after myocardial infarction. Circulation 2008; 117:2224–2231.

20. Fadini, GP, et al. The oral dipeptidyl peptidase‑4 inhibitor sitagliptin increases circulating endothelial progenitor cells in patients with type 2 diabetes: possible role of stromal‑derived factor‑1α. Diabetes Care 2010;33:1607–1609.

21. Brandt I, et al. Dipeptidyl‑peptidase IV converts intact B‑type natriuretic peptide into its des‑SerPro form. Clin Chem 2006;52:82–87.

22. Zinman B, Gerich J, Buse JB, et al.; LEAD‑4 Study Investigators. Efficacy and safety of the human glucagon‑like peptide‑1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes (LEAD‑4 Met+TZD). Diabetes Care 2009;32:1224–1230.

23. Ratner RE, Maggs D, Nielsen LL, et al. Long‑term effects of exenatide therapy over 82 weeks on glycaemic control and weight in over‑weight metformin‑treated patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2006;8: 419–428.

24. Moreno C, Mistry M, Roman RJ. Renal effects of glucagon‑like peptide in rats. Eur J Pharmacol 2002;434: 163–167.

25. Hsieh J, et al. The glucagon‑like peptide 1 receptor is essential for postprandial lipoprotein synthesis and secretion in hamsters and mice. Diabetologia 2010;53:552–561.

26. Farr S, Adeli K. Incretin‑based therapies for treatment of postprandial dyslipidemia in insulin‑resistant states. Curr Opin Lipidol 2012;23:56–61.

27. Baetta R, Corsini A. Pharmacology of dipeptidyl peptidase‑4 inhibitors: similarities and differences. Drugs 2011; 71:1441–1467.

28. Monami M, Ahrén B, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase‑4 inhibitors and cardiovascular risk: a meta‑analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2013;15:112–120.

29. Marso SP, Lindsey JB, Stolker JM, et al. Cardiovascular safety of liraglutide assessed in a patient‑level pooled analysis of phase 2: 3 liraglutide clinical development studies. Diab Vasc Dis Res. 2011;8:237–240.

30. Ratner R, Han J, Nicewarner D, et al. Cardiovascular safety of exenatide BID: an integrated analysis from controlled clinical trials in participants with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol 2011;10:22.

Zdroj: Medicína po promoci