Kardiologové dostávají do ruky první z nových antitrombotik pro pacienty s fibrilací síní

Není pochyb, že antikoagulační léčba pacientům s fibrilací síní zachraňuje životy. Dosud byl pro tyto účely k dispozici pouze warfarin. Těžko přitom najít další lék, se kterým se tak obtížně pracuje. Nyní získalo v této indikaci úhradu první z nových antitrombotik – dabigatran (Pradaxa). Pro pacienty i lékaře to znamená úlevu a především snížení rizika mnohdy i fatálních komplikací.

Pokud v některé oblasti kardiologie lze v poslední době zaznamenat skutečně výrazný posun, pak je to fibrilace síní. U této nejčastější arytmie téměř synchronně došlo ke konsensu evropských odborníků v podobě nových doporučených postupů, k dynamickému rozvoji intervenčních postupů a především k nástupu nových léků. I do české praxe vstupuje první perorální antikoagulans s potenciálem nahradit warfarin. O tom, jak této možnosti co nejlépe využít ve prospěch pacientů, se hovořilo na symposiu společnosti Boehringer Ingelheim, které bylo součástí programu XX. výročního sjezdu České kardiologické společnosti.

Setkání zahájil prof. MUDr. Petr Widimský, CSc., předseda České kardiologické společnosti. „Nejčastější komplikací fibrilace síní je cévní mozková příhoda, proto je u většiny pacientů indikována antikoagulační léčba. Donedávna jsme k tomuto účelu měli jen warfarin, lék s velkým množstvím limitací. Několik desítek let lékaři čekají na stejně účinný nebo účinnější přípravek, který však bude bezpečnější a jeho používání jednodušší. Nyní jsme svědky převratných změn, na trh přichází hned několik takových nových léků. První z nich je dabigatran. Od 1. května získal i v České republice úhradu u fibrilace síní, může být v této indikaci předepsán kardiologem, internistou nebo neurologem pacientům, kteří nemohu být léčeni warfarinem,“ uvedl prof. Widimský a předal slovo prof. MUDr. Robertu Hatalovi, CSc., z Kardiologické kliniky Národního ústavu srdečních a cévních chorob v Bratislavě.

Ten se ve svém příspěvku zaměřil na důvody a úskalí stávající antikoagulační léčby – warfarin. Řekl, že fibrilace síní je zodpovědná až za třetinu cévních mozkových příhod (CMP), a v tomto ohledu znamená pětinásobně vyšší riziko oproti populaci bez této arytmie. „CMP ročně prodělá pět procent pacientů s fibrilací síní, kdybychom počítali i transitorní ischemickou ataku, tak je to deset procent. Nejde přitom jen o indicenci, ale i závažnost. CMP vzniklé na podkladě fibrilace síní mají horší průběh a vyšší mortalitu – a to má i své ekonomické dopady. Náklady na léčbu CMP v kontextu fibrilace síní jsou vyšší o třetinu,“ uvedl prof. Hatala.

Warfarin je účinný, ale…

Přitom dvěma třetinám těchto příhod je možné předejít správnou antikoagulační léčbou. Je doporučena u všech pacientů s nevalvulární fibrilací a alespoň s jedním rizikovým faktorem. V praxi se však k ní dostává jen část pacientů a ještě u mnoha z nich probíhá tato terapie suboptimálně. „Dobře kontrolovaný warfarin snižuje výskyt CMP oproti placebu o 64 % a výskyt úmrtí o 26 procent. Za celých 60 let používání tohoto léku se nám však podařilo dosáhnout pouze toho, že jej užívá přibližně polovina indikovaných nemocných.“ To má celou řadu příčin. Výčet limitací warfarinu je dlouhý: špatná predikce odpovědi, pomalý nástup i odeznívání účinku, u některých nemocných je problém geneticky podmíněná rezistence, četné lékové i potravinové interakce, nutnost monitorování. I malé odchylky od terapeutického okna přitom mohou mít závažné důsledky. „Už při poklesu hodnoty INR na 1,7 se riziko CMP zvýší dvakrát a při hodnotě 1,3 odpovídá riziku pacientů bez léčby. Naproti tomu vzestup hodnoty INR ze tří na čtyři vede ke zdvojnásobení rizika krvácení,“ upozornil prof. Hatala.

Čas, kdy se pacienti pohybují v žádoucím rozmezí INR (Time in Therapeutic Range – TTR) se výrazně liší mezi klinickými studiemi a praxí. „V reálném životě to může být více než polovina času, kdy je pacient nedostatečně anebo příliš koagulován.“

V této souvislosti prezentoval prof. Hatala slovenská data z auditu kvality perorální antikoagulační léčby pacientů s nevalvulární fibrilací síní. Do tohoto průzkumu s akronymem KVAKOFIP (KValita AntiKOagulácie pri FIbrilácii Predsiení) bylo zahrnuto 540 ambulantně léčených nemocných. V terapeutickém okně se nacházeli 56 % času (29 % času byla antikoagulace nedostatečná, 15 % přílišná). „Tyto výsledky nás sice nenaplňují hrdostí, ale jsou porovnatelné s jinými evropskými státy. Při možnostech, jaké dává warfarin, není u pacientů s fibrilací síní možné zajistit prevenci tromboembolismu. Není divu, že cítíme takovou potřebu nového, uživatelsky přívětivějšího antikoagulancia, jež překoná limity warfarinu.“

Prvním lékem, který toto nabízí, je přímý inhibitor trombinu dabigatran. Pro pacienty s fibrilací síní byl schválen na základě výsledků studie RE‑LY, do níž bylo zařazeno více než 18 000 nemocných. Zde byl dabigatran v dávce 2× 150 mg účinnější v redukci výskytu cévních mozkových příhod a systémového embolismu (o 35 %) v porovnání s warfarinem při stejné frekvenci závažných krvácivých příhod. Zároveň prof. Hatala uvedl, že dabigatran v této dávce má jako jediný prokázanou účinnost na snížení rizika jak hemorrhagické, tak ischemické CMP. Ve skupině pacientů s dabigatranem v dávce 2× 110 mg byl v porovnání s warfarinem výskyt mozkových příhod a systémové embolizace podobný, snížil se však výskyt závažných krvácivých komplikací. Obě dávky dabigatranu pak byly významně účinnější z hlediska výskytu intrakraniálního krvácení. Prof. Hatala rovněž ukázal na výsledcích subanalýzy studie RE‑LY přesvědčivou účinnost a bepečnost dabigatranu v očekávaném terapeutickém rozmezí kontroly warfarinu v podmínkách běžné klinické praxe. „Obě dávky dabigatranu poskytují významné a komplementární výhody oproti dobře kontrolovanému warfarinu. Jejich přínos v porovnaní se ‚standardní‘, a tedy suboptimálně kontrolovanou antikoagulační léčbou je ještě významnější,“ shrnul prof. Hatala s tím, že tyto závěry se pomalu začínají promítat i do doporučených postupů. „Například aktuální kanadská guidelines už uvádějí, že dabigatran je třeba upřednostnit před warfarinem a na toto nové antikoagulans tam již přešlo 70 % pacientů s fibrilací síní. Dabigatran je již rovněž uveden v doporučeních ČKS z roku 2011.“

O zcela praktických aspektech podávání dabigatranu hovořil doc. MUDr. Miloš Táborský, CSc., přednosta I. interní kliniky FN Olomouc. Nejdříve se soustředil na dávkování. „Naprostá většina pacientů bude profitovat z dávky 2× 150 mg. Dvakrát 110 mg musejí mít nemocní starší 80 let a ti, kdo zároveň s dabigatranem užívají verapamil. Toto dávkování je rovněž na zvážení i u pacientů s vyšším rizikem krvácení. Nižší dávka je srovnatelně účinná jako dobře kontrolovaný warfarin, ale ve všech hlavních parametrech je bezpečnější než warfarin.“

Přechod z warfarinu na dabigatran je jednoduchý. „Jakmile po vysazení warfarinu klesne INR pod dvě, můžeme zahájit podávání dabigatranu. Ten má rychlý a předvídatelný nástup účinku – během 0,5 hodiny až 2 hodin. Před zahájením léčby je důležité zhodnotit renální funkce, protože dabigatran je kontraindikován, pokud je clearance kreatininu nižší než 30 ml/min, tj. 0,5 ml/s. Pokud nemocný tobolku vzít zapomene, platí pravidlo šesti – jestliže uplynulo méně než šest hodin od doby, kdy měl lék vzít, tak tabletu užije, pokud více, je lépe dávku vynechat a vzít až další.“

Zapomeňte na INR

U podávání dabigatranu není nutná pravidelná monitorace jako u warfarinu, to však neznamená, že není možné ověřit účinnost léčby – a třeba u náhlého akutního chirurgického výkonu či krvácení může být zhodnocení koagulačního účinku nutností. „INR nám v tom nepomůže. Orientační informaci podá vyšetření aPTT, větší vypovídací hodnotu má dilutovaný trombinový čas (Hemoclot). Odběr by měl proběhnout ráno před podáním další dávky. U stabilizovaného pacienta je ale důležitější monitorace renálních funkcí. Během léčby posuzujeme renální funkce u každého nového klinického stavu, u něhož se předpokládá snížená funkce ledvin. U pacientů nad 75 let by to mělo být provedeno minimálně jedenkrát ročně.“

Lékové interakce jsou mnohem méně četné než u warfarinu, protože není metabolizace přes CYP450, přesto zde určitá omezení jsou. „Dabigatran je kontraindikován u pacientů užívajících systémově podávaný ketokonazol, itrakonazol, takrolimus a cyklosporin,“ uvedl doc. Táborský.

Při nutnosti chirurgického výkonu platí, že čím nižší renální funkce a vyšší riziko výkonu, tím delší doba vysazení. „Trombolýza u pacientů s akutní ischemickou CMP je při léčbě dabigatranem možná, pokud hodnoty koagulačních testů aPTT, TT a dilutovaného trombinového testu (Hemoclot) nepřesahují horní hranice referenčních hodnot, lze zvážit užití fibrinolytik.“

Při krvácivých stavech platí stejná opatření jako při krvácení při terapii warfarinem, s výjimkou podání vitaminu K. „Máme určité algoritmy i pro život ohrožující krvácení, kam patří například podání rekombinantního aktivovaného faktoru VII,“ vysvětlil doc. Táborský.

Dabigatran je indikován k prevenci CMP a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní s jedním nebo více rizikovými faktory (CMP, transitorní ischemická ataka nebo systémová embolie v anamnéze, ejekční frakce levé komory pod 40 %; symptomatické srdeční selhání třídy NYHA II či vyšší, věk nad 75 let; věk nad 65 let spojený s jedním z následujících onemocnění: diabetes mellitus, ICHS nebo hypertenze).

Přípravek je u těchto indikovaných pacientů hrazen při kontraindikaci warfarinu, tj. při nemožnosti pravidelných kontrol INR, nežádoucích účincích při léčbě warfarinem, nemožnosti udržet INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0 (tzn. 2 ze 6 měření nejsou v uvedeném terapeutickém rozmezí) či při rezistenci na warfarin – nutnosti podávat denní dávku více než 10 mg.

Přednosta II. interní kliniky 1. LF UK a VFN prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., se věnoval postavení dabigatranu při některých specifických stavech. Prvním z nich bylo srdeční selhání. To je i bez fibrilace síní významným prokoagulačním stavem. „Rozhodující je velikost levé komory, spolu s ní riziko systémové embolizace stoupá. Zejména pacienti s ejekční frakcí pod 28 % jsou vystaveni velmi vysokému riziku. Warfarin přispívá k redukci tohoto rizika, jak vyplývá například ze studie SOLVD, kde se ukázalo, že z něj profitují zejména ti, kdo už embolickou příhodu prodělali,“ vysvětlil prof. Linhart. Je tedy logické, že se na tuto problematiku zaměřila i jedna ze subanalýz studie RE‑LY. Zabývala se daty o 4 900 nemocných, kteří měli symptomatické srdeční selhání již na začátku sledování. „Tato subanalýza prokázala stejný efekt dabigatranu jako v celé studii RE‑LY. Riziko krvácení nebylo významně ovlivněno srdečním selháním. I tady se ukázalo, že srdeční selhání je rizikovým faktorem systémové embolizace, potenciálně tedy zde nové možnosti léčby znamenají velký benefit.“

Další subanalýza se týkala výskytu infarktu myokardu u nemocných s fibrilací síní. „Riziko CMP je po recentním infarktu myokardu zvýšeno a už se na úroveň běžné populace nesnižuje. Na druhé straně warfarinizace vede ke snížení rizika reinfarktů i systémové embolie. Rutinně zde ale warfarin nedáváme, právě kvůli riziku krvácení. Každý lék srovnávaný s warfarinem tedy musí osvědčit, že je kromě systémových embolizací schopen snížit také výše zmíněné riziko infarktů. Tato analýza dat z RE‑LY na první pohled nebyla úplně optimistická, jako by pacienti ve větvi s dabigatranem měli lehce vyšší riziko infarktu myokardu, i když toto zvýšení nebylo statisticky významné. Benefit dabigatranu na výskyt CMP a krvácení však vysoce převažuje jakýkoli možný vliv na riziko infarktu myokardu. Zajímavé také je, když se podíváme, za jakých okolností tyto infarkty nastaly – vidíme, že k tomu došlo zejména u těch pacientů, kteří léčbu vysadili. To je jen další důkaz toho, že antikoagulační léčba je léčba trvalá.“

Jinou velkou skupinu tvoří nemocní s konkomitantní protidestičkovou léčbou – to se může týkat až 40 % pacientů s fibrilací síní. Ve studii RE‑LY nebylo podávání protidestičkové léčby spojeno se zhoršením poměru prospěch/riziko terapie dabigatranem. Ve všech skupinách, tedy i u warfarinu, byla souběžná antiagregační léčba doprovázena přibližně 1,6× vyšším rizikem krvácení. „Určitý nárůst rizika je tedy nepochybný, není však třeba jej démonizovat, když pro antikoagulační léčbu máme jasný důvod.“ Absolutní riziko bylo nejnižší ve větvi s dabigatranem v dávce 2× 110 mg.

Poslední podskupinou, jíž se prof. Linhart zabýval, byli nemocní podstupující elektrickou kardioverzi. „Riziko embolizace po kardioverzi je jedno až pět procent, což vzhledem k tomu, že jde o jednorázový výkon, není úplně málo.“ Obě dávky dabigatranu byly ve studii RE‑LY v prevenci embolizačních komplikací srovnatelné s warfarinem. Zajímavým nálezem bylo zjištění, že provedení jícnové echokardiografie riziko embolizace dále snižuje. „I když jde o zatím největší takto zaměřenou studii, přesto její výsledky postrádají statistickou sílu. Trendy však i zde hovoří pro dabigatran,“ řekl prof. Linhart.

Jak uvedl v závěru prof. Hatala, nová antikoagulancia jsou průlomem v medicíně srovnatelným s nástupem inhibitorů ACE v devadesátých letech nebo později statinů. „Máme před sebou inovativní molekulu a je pouze na nás, abychom zahájili léčbu všech indikovaných pacientů,“ zakončil symposium docent Táborský.

Zdroj: Medical Tribune