Kardiohepatologie, nebo hepatokardiologie?

Od jater k ateroskleróze a zpět aneb jak hledat a koordinovat společné nepřátele jater, cév a srdce v ordinaci internisty. O těchto otázkách diskutovala trojice odborníků v rámci satelitního sympozia podpořeného společností ProMed.CS Praha a. s., které bylo součástí letošního virtuálního XXVII. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP.

Nelehkou otázkou, zda je důležitější interna, nebo superspecializace, zahájil debatu prof. MUDr. Richard Češka, CSc., z Centra preventivní kardiologie III. interní kliniky – kliniky endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze. Zatímco superspecializace se zaměřuje na orgán, v tomto případě na játra, srdce, cévy, a také na nemoc, interna oproti tomu představuje komplexní přístup k celému pacientovi. Ptáme se tedy, zda budeme k pacientovi přistupovat komplexně, nebo léčit jen jednotlivou diagnózu? „Nejde o to, kdo je nejlepší, nejde o soutěž. Superspecializace přináší nesporné výhody stejně jako komplexnost interny, a proto je nezbytná spolupráce napříč obory, což dokazuje např. potřeba spolupráce několika oborů u metabolického syndromu (MetS), který je mozaikou řady onemocnění, možná i syndromů, jako je diabetes, dyslipidémie, ateroskleróza a jaterní postižení,“ uvedl prof. Češka s tím, že je třeba si uvědomit, že funkce všech orgánů spolu souvisejí.

Při pohledu na pacienta s MetS můžeme očekávat nejrůznější změny od těch mechanických (např. přetížení kloubů) přes mentální, jako je deprese, až po změny pneumologické, ale i změny v oblasti jater a změny kardiovaskulární, které s MetS souvisejí nejvíce. Právě internista, který by ideálně mohl mít i další specializace, jako např. internista angiolog, diabetolog, hepatolog, endokrinolog atd., je tím, kdo bude celkový obraz a mozaiku MetS dávat dohromady.

U tohoto onemocnění je podle prof. Češky třeba pátrat nejen po kardiovaskulárních (KV) onemocněních a po jejich rizikových faktorech, ale zaměřit se i na další, jako je právě jaterní postižení. Metabolický syndrom se všemi atributy je dnes jednou z priorit prevence KV onemocnění, ale i jaterních a metabolických onemocnění.

„Důležitá KV rizika u metabolického syndromu jsou spojena se zvýšením krevního tlaku, hyperglykémií a zvýšením lipidů. Důsledkem pak může vedle postižení srdce a tepen být i postižení jater, a to jakkoli nám může hepatologie připadat vzdálená od angiologie a jakkoli může připadat vzdálená od ryzí kardiologie,“ zahájil prof. Češka.

Jak to vidí kardiolog?

Pacientů, kteří by měli pouze čistou hypecholesterolémii, je podle prof. MUDr. Jana Piťhy, CSc., Klinika kardiologie a Laboratoř pro výzkum aterosklerózy IKEM, velmi málo. Většina pacientů trpí smíšenou dyslipidémií. K nejčastějším následkům dyslipidémie patří KV onemocnění, ischemická choroba dolních končetin, nealkoholická jaterní steatóza, steatohepatitida, při výrazně vyšších triglyceridech i pankreatitida. „Léčit pacienty s hypecholesterolémií dnes umíme celkem dobře. Nejobtížnější ke korekci lipidů jsou ale pacienti se závažnou smíšenou dyslipidémií,“ vysvětlil prof. Piťha a jako typický příklad uvedl parametry 35letého pacienta bez závažných onemocnění, ale s:

• BMI 35 kg/m²,
• obvod pasu 115 cm,
• systolický krevní tlak 140 mm Hg,
• celkový cholesterol 6,2 mmol/l,
• triglyceridy 2,1 mmol/l,
• HDL cholesterol 0,98 mmol/l,
• LDL cholesterol 3,2 mmol/l,
• glykémie 6,1 mmol/l,
• lehce zvýšené jaterní testy ALT 2,1 μkat/l, AST 1,8 μkat/l, GGT 2,0 μkat/l.

Co takovéhoto pacienta ohrožuje nejvíce? Je to malnutrice, cirhóza/portální hypertenze, nádorové onemocnění/hepatocelulární karcinom, kardiovaskulární (KV) příhoda, nebo dekubity? I když je tento pacient především ohrožen KV příhodou, nelze ostatní parametry zanedbávat. Do jaké míry tedy modifikují přístup lékaře výsledky jaterních testů a do jaké míry se jim věnovat? Je správnou odpovědí:

• Ne, je to běžné ztučnění jater při centrální obezitě, stačí doporučit dietní opatření a zaléčit dyslipidémii, kontrolovat jaterní testy u těchto pacientů je zbytečné.
• Ano, je nutné pacienta co nejdříve poslat na specializované hepatologické pracoviště k dalším vyšetřením.
• Zvolit jiný postup.

Odpovědí na tuto otázku se ve své přednášce zabýval prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D., ze IV. interní kliniky a Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN Praha.

Jak to vidí hepatolog?

„Dlouhá léta jsme se domnívali, že jaterní nemoci sice determinují osud pacienta, ale nebývají asociovány s kardiovaskulárními nemocemi. Dnes ale víme, že i jen nadhraniční elevace jaterních enzymů je asociována s velmi významným rizikem ischemické choroby srdeční a KV příhodami jako takovými,“ upozornil prof. Vítek s tím, že elevace jaterních testů dosahuje podle dat ze západní Evropy a USA 10–20 procent běžné populace.

V této souvislosti upozornil na význam jaterního enzymu gammaglutamyltransferázy (GGT), který byl dosud vnímán jako enzym typický pro abúzus alkoholu. Současná data ale potvrzují, že elevace GGT je asociována se zvýšeným rizikem KV chorob, ischemické choroby srdeční, hypertenze, a dokonce celkovou mortalitou i mortalitou z KV příčin. Tato elevace nemusí být způsobena abúzem alkoholu, publikovaná data ukazují, že nemocní s MetS mají jako jeden ze sekundárních markerů zvýšenou aktivitu právě GGT, jiná práce dokládá, že aktivita GGT je asociována s KV příhodami nezávisle na příjmu alkoholu.

K obdobným závěrům dospěla i česká studie publikovaná v roce 2020, popisující populaci téměř 2 600 lidí (studie post‑MONICA), kde je elevace GGT dokumentována u téměř 19 procent českých pacientů (muži 28,9 %, ženy 8,9 %). U celé třetiny mužů je přítomna elevace tří základních jaterních enzymů (ALT, AST a GGT), celková populace je takto postižena z jedné pětiny. Prevalence nealkoholického ztukovatění jater NAFLD) činí 15–30 procent, u pacientů s diabetem 2. typu a obezitou data uvádějí, že dokonce tři čtvrtiny až devět desetin takto nemocných pacientů má NAFLD. Přitom hlavní příčinou mortality pacientů s NAFLD jsou především KV nemoci, které převyšují jaterní komplikace.

„Na základě dosavadních poznatků proto dnes uvažujeme v ose játra–srdce, eventuálně srdce–játra, protože oba tyto orgány spolu komunikují a ovlivňují se navzájem. NAFLD má dokonce vliv na rozvoj dysrytmické formy ischemické choroby srdeční,“ předeslal prof. Vítek k odpovědi na otázku, jaký volit přístup u výše uvedeného typu pacienta.

Podle něho bychom elevaci jaterních enzymů určitě neměli ignorovat a optimálním řešením není ani posílat každého pacienta se zvýšenými jaterními testy k hepatologovi, protože vzhledem k jejich značnému počtu by to bylo nereálné řešení. Odpovědí je, že internisté by si s tímto problémem měli poradit sami, protože potřebná vyšetření jsou již nyní běžnou součástí jejich praxe a vyžadují:

• podrobnou anamnézu, včetně úzu alkoholu, farmakologické anamnézy (polékové poškození jater – DILI) a užívání herbálních a dietních suplementů (HDS‑ILI),
• markery MetS, antropometrie (BMI a centrální obezita korelují s jaterními testy), stanovení NFS (fibrózní skóre u nemocných s NAFLD),
• další markery:
• virových hepatitid, včetně herpetických virů,
• metabolismu Fe, včetně saturace transferinu železem,
• abúzu alkoholu, např. GGT, CDT (karbohydrát deficientní transferin),
• odlišit cholestatickou jaterní lézi a posoudit stupeň jaterní léze i podle elevace (ALT vs. AST),
• pokud lze, provést elastografické vyšetření, určitě pak sonografické vyšetření jater.

Vzhledem k tomu, že poškození jater v důsledku užívání nejrůznějších rostlinných suplementů přibývá, doporučil prof. Vítek ptát se pacientů na jejich užívání. Připomněl, že tyto komerční suplementy, které bývají i součástí hubnoucích směsí atd., nemají ani správně deklarováno složení. Jak se odborníci shodli, za zarážející považují přístup pacientů, kdy schválený lék předepsaný lékařem – specialistou odmítají jako jakousi zbytečnou chemii, ale naopak si zakoupí přípravek, o kterém nevědí, odkud pochází, jak vznikl, jaké je jeho složení nebo jak bude v jejich případě působit.

Statiny vs. jaterní enzymy

Otázka hypolipidemik a jaterních enzymů je letitá, a i dnes je časté, že internisté nebo praktičtí lékaři nechtějí předepisovat statiny z důvodu jejich hepatotoxicity. Názor na podávání statinů se však výrazně mění a měnit se bude v tom smyslu, že by se statiny měly podávat stále více. Dlouhodobá data ukazují, že v nízké a střední dávce statinů se elevace ALT objevuje u pouhých tří procent léčených, nicméně polékové poškození jater je definováno jako elevace nad trojnásobek normy, pro bilirubin dvojnásobek. Takto definované polékové poškození jater způsobené statiny se vyskytuje s frekvencí 1 : 100 000 a akutní jaterní selhání s frekvencí 1 : 1 000 000, je tedy velice vzácné. I lékové poškození po jiných hypolipidemikách se objevuje jen velmi výjimečně. U nemocných s dyslipidémií a NAFLD se naopak statiny stávají lékem první volby.

Jak přistupovat k nemocným s cirhózou jater? Ještě do roku 2019 se v odborných doporučeních uvádělo, že u nemocných s pokročilou cirhózou jater (Child‑Pugh B–C) jsou statiny kontraindikovány. I zde se názor postupně mění, přibývá dat potvrzujících, že díky pluripotentním účinkům statinů tyto léky naopak pozitivně ovlivňují průběh cirhózy. Práce z roku 2019 ukazují, že i nemocní s nekompenzovanou cirhózou by mohli z léčby statiny profitovat. Opatrnost je samozřejmě namístě u nemocných s progredujícím onemocněním.

V hepatologii bylo dlouho rozlišováno jaterní onemocnění nealkoholické, alkoholické atd. „Dnes máme spoustu pacientů s mírnou obezitou, kteří nejsou abstinenti, ale pijí alkohol v ‚přiměřené míře‘ a velmi často mají klinický obraz odpovídající NAFLD/NASH (nealkoholické steatohepatitidy). Zde je ale třeba mít na paměti, že alkohol je velice energeticky bohatý, a chceme‑li po pacientovi, aby zhubl, alkohol kvůli své energetické hodnotě celý průběh zhoršuje. Navíc data publikovaná v časopisu Lancet v roce 2018 potvrzují, že žádný příjem alkoholu není zdraví prospěšný, a za bezpečný úzus alkoholu se tudíž považuje nula. Stále se to ale do doporučení mnoha odborných společností nepromítlo,“ dodává prof. Vítek.

Role UDCA při snižování jaterních enzymů

Ve snaze o snížení jaterních enzymů mají své důležité místo režimová opatření, k nimž patří snížení hmotnosti nemocného a přesně definovaná fyzická aktivita. Nicméně existují i farmaka, u nichž data z dostupné literatury potvrzují pozitivní efekt. Mezi tyto léky patří kyselina ursodeoxycholová (UDCA), která snižuje aktivitu jaterních enzymů. Jedna z publikovaných prací z klinické praxe uvádí, že několikaměsíční intervence pomocí UDCA (Ursosan) dokonce u nemocných s jaterní cirhózou snížila intimo‑mediální tloušťku karotických tepen, a vede tedy dokonce k regresi aterosklerotických plátů.

„Navzdory dřívějšímu mínění jsou poruchy jaterních funkcí v populaci jednak velmi časté a zároveň jsou významně asociovány s KV riziky, zejména v důsledku globálního nárůstu prevalence obezity, NAFLD a NASH. KV rizika by měla být posuzována u všech nemocných s jaterními nemocemi, zejména pak s NAFLD/NASH, což je i součástí aktuálních odborných postupů společných pro několik odborných evropských společností,“ zdůraznil prof. Vítek. Jak shrnul, aktivity jaterních enzymů jsou signifikantními prediktory KV celkové morbidity a mortality. V ČR máme v populaci vysokou prevalenci elevace jaterních enzymů, která není v naprosté většině případů kontraindikací k farmakoterapii metabolického syndromu a je velice žádoucí snižovat aktivity jaterních enzymů jak režimovými opatřeními, tak farmakoterapeuticky.

Jaterní steatóza v běžné ambulanci

Jaterní steatózu lze podle prof. Piťhy diagnostikovat v běžné ambulanci pomocí následujících kritérií:

• obvod pasu nad 80 cm u žen a 94 cm u mužů (88/102 cm téměř jistota inzulinové resistence)
• triglyceridy nad 1,7 mmol/l,
• HDL‑C pod 1,3 mmol/l u žen, pod 1,1 mmol/l u mužů,
• glykémie nad 5,6 mmol/l,
• krevní tlak nad 130/85 mm Hg,
• mírně vyšší jaterní testy.

K odhalení rizika jaterní steatózy/fibrózy/ cirhózy je zapotřebí složitější diagnostika, kterou je stanovení NFS pomocí vzorce původně sloužícího ke zjištěné rizika cirhózy jater:

NFS = 1,675 + 0,037 × věk × BMI (kg/m2) + 1,13 × (vyšší lačná glykémie/ diabetes mellitus [ano = 1, ne = 0]) + 0,99 × AST/ALT – 0,013 × trombocyty (×109/l) – 0,66 × albumin (g/dl)

„Aplikace tohoto vzorce na celou populaci ukázala, že významně přesně predikuje i celkovou mortalitu a mortalitu z KV příčin. I když tento vzorec vypadá složitě, v době digitálních technologií je pohotově použitelný,“ vysvětlil prof. Piťha, podle něhož význam NFS potvrzují i data z řady KV studií. Např. studie IMPROVE‑IT ukázala nejen to, že výrazné snižování LDL‑C funguje, ale i že pokud byli pacienti rozděleni podle skóre NFS, ti s vysokým skóre měli výrazně vyšší výskyt KV příhod a zároveň u nich lépe fungovala kombinovaná léčba statinem s ezetimibem jako prevence příhod dalších.

Jak se ukazuje, dosah jaterních poruch prezentovaný pomocí skóre NFS jde daleko za rámec jaterní cirhózy a znalost tohoto vzorce by měla patřit do interních ambulancí. Jak ale upozornil, vzorec nezahrnuje GGT, která je také markerem KV onemocnění, může dokonce hrát aktivní roli, iniciovat aterosklerotické pláty a v určitých situacích vést k jejich destabilizaci.

Předběžná data české studie u diabetiček 1. typu (n = 235) ukázala, že u žen s vyšší GGT byla během několikaletého sledování (10–14 let) podstatně vyšší mortalita. U pacientek byla prováděna i vyšetření mikrovaskulární funkce, s nimiž jak GGT, tak i NFS výrazně korelovaly. Očekává se, že konečné vyhodnocení studie ukáže, zda sledování GGT má smysl k doplnění rizikovosti pacientů s diabetem.

Od srdce k játrům, nebo naopak?

Hovoříme tedy o kardiohepatálním nebo hepatokardiálním syndromu, většinou máme na mysli selhávající pravostranné srdeční oddíly, které vedou k městnání v játrech. „Možná ale na počátku všeho není srdce a jeho porucha, ale právě porucha v játrech. Možná, budeme‑li se dívat zdola nahoru, pochopíme, že na počátku všeho může být jakákoli porucha jaterní buňky, která po přidání dalších rizikových faktorů, jako je např. kouření, vede k ateroskleróze, která končí srdečním selháním. Ukazuje se, že porucha jaterní buňky může být opravdu zodpovědná za srdeční selhání, jehož výskyt narůstá a v současné době zaplňuje naše ambulance,“ uvedl prof. Piťha.

I v této oblasti je obrovská budoucnost spojená s vývojem řady nových léků. Základem snahy o normalizaci zvýšených jaterních testů zůstávají režimová opatření, kde kromě dietních a pohybových opatření má dobré výsledky i bariatrická chirurgie. Statiny málokdy zklamou, i když u jejich efektu na steatózu nebo steatohepatitidu jasná data k dispozici nemáme. Zkoumána je celá řada dalších látek.

„K zabránění vývoje KV příhod nyní postupujeme tak, že množíme LDL receptory a pomocí statinů a inhibitoru PCSK9 prodlužujeme jejich životnost. Trochu zapomínáme na druhý pomyslný pól jaterní buňky, kde dochází k tvorbě žlučových kyselin a jejich přesouvání do střeva. Přitom právě zde tkví vlastní hospodaření s cholesterolem v našem organismu. Kromě klasických osvědčených léků mohou tedy mít význam i léky jaterní, jedním z diskutovaných je UDCA, která jednak ukázala, že by mohla ovlivnit aterosklerózu (práce na experimentální úrovni), ale také že kromě korekce zvýšených jaterních testů byla schopna brzdit i rozvoj aterosklerotických změn. Jedná se o první vlaštovky ukazující směr, kterým bychom se v této oblasti mohli časem ubírat,“ domnívá se prof. Piťha.

I přes řadu nových poznatků stále platí doporučené postupy, tedy zaměřit se na LDL‑C, na známé rizikové faktory. Jak prof. Piťha shrnul, rozhodně se ani při mírném zvýšení jaterních testů nedoporučuje statiny vysazovat, spíše naopak, a zároveň přemýšlet o některé z možných výše zmíněných jaterních poruch. Důležité je motivovat pacienty k dodržování režimových opatření. Velmi vhodné je pacienty s mírnou odchylkou jaterních testů evidovat a být připraveni je léčit i jinými léky než zatím dostupnými a velmi efektivními hypolipidemiky. V tomto kontextu je dobré u pacientů, kteří neužívají nadměrně alkohol, jako možný ukazatel aterosklerotického rizika sledovat i GGT.

„Je nezbytné dívat se na člověka jako celek a dívat se na pacienta, který má KV onemocnění, i očima hepatologa. Podívat se na to, jaké má jaterní testy, a uvědomit si, že nejde jen o to, jestli se u něho rozvíjí jaterní onemocnění, ale že GGT může přidat i další informaci k riziku KV onemocnění. Stejně tak pacient, který přijde k hepatologovi, by neměl skončit tím, že je provedena skvělá diagnostika, včetně elastografie, ale měl by mít i základní KV vyšetření, minimálně na základní KV rizikové faktory. Hovoříme‑li o diagnostice, musíme hovořit i o péči o nemocné. Zde se kromě nefarmakologické léčby musí využívat i léčba farmakologická. I když zde nedisponujeme takovým arzenálem, jaký mají diabetologové nebo hypertenziologové, máme léky, především výše diskutovanou ursodeoxycholovou kyselinu, pro kterou existují data, byť nejsou tak robustní jako např. u statinů. A nezapomínejme na to, že statiny můžeme dávat a z léčby profitujeme i u nemocných s jaterním postižením,“ uzavřel sympozium prof. Češka.

Zdroj: MT