KARCINOMY PRSU – HER2/ER
ER+
Účinky everolimu (EVE) na progresi onemocnění v kosti a kostní markery (BM) u pacientek s kostními metastázami
Michael Gnant, José Baselga, Hope S. Rugo, Shinzaburo Noguchi, Kathleen I. Pritchard, Howard A. Burris, Martine J. Piccart-Gebhart, Lowell L. Hart, Janice F. Eakle, Hirofumi Mukai, Hiroji Iwata, Mona El-Hashimy, Shantha Rao, Tanya Taran, Tarek Sahmoud, David Edward Lebwohl, Gabriel N. Hortobagyi
Comprehensive Cancer Center, Medical University of Vienna, Department of Surgery, Vienna, Austria; Massachusetts General Hospital Cancer Center and Harvard Medical School, Boston, MA; University of California, San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, CA; Osaka University, Osaka, Japan; Sunnybrook Odette Cancer Centre, University of Toronto, Toronto, ON, Canada; Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN; Jules Bordet Institute, Brussels, Belgium; Florida Cancer Specialists, Fort Myers, FL; National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan; Aichi Cancer Center Hospital, Nagoya, Japan; Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ; Novarits Pharmaceuticals, Florham Park, NJ; Novartis Pharmaceuticals, Florham Park, NJ; The University of Texas, Houston, TX
Východiska: BOLERO-2, mezinárodní, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu (breast cancer, BC), s pozitivním estrogenovým receptorem a refrakterním na nesteroidní inhibitory aromatázy (non-steroidal aromatase inhibitor, NSAI), prokázala významný klinický přínos přidáním EVE k exemestanu (EXE) (Baselga J. et al. NEJM 2011, Epub). Vzhledem k tomu, že resorpce kosti je u metastatického BC významným faktorem, je důležité zkoumat účinky EVE na kost. V preklinických studiích byla inhibice mTOR (mammalian target of rapamycin – savčí rapamycinový cílený receptor) spojena se sníženým přežíváním osteoklastů a jejich sníženou aktivitou. Explorační analýzy ve studii BOLERO-2 hodnotily účinek EVE vs. placebo (PBO) na koncentrace BM a progresi BC v kosti pacientek kostními s metastázami při vstupu.
Metody: Vhodné pacientky byly léčeny EXE (25 mg jednou denně) a byly randomizovány (2 : 1) k léčbě EVE (10 mg jednou denně) nebo k podávání PBO. Markery kostního metabolismu představovaly explorační výsledné ukazatele analyzované v 6. a 12. týdnu po zahájení léčení a zahrnovaly kostní specifickou alkalickou fosfatázu, N terminální propeptid kolagenu typu I a C-terminální cross-linking telopeptid kolagenu typu I. Progresivní onemocnění v kosti (progressive disease in bone, PDB) bylo definováno jako zhoršení stávající kostní léze nebo nová kostní léze.
Výsledky: Vstupní charakteristiky onemocnění zahrnující kostní metastázy při vstupu (n = 370, 76 % EVE vs. n = 184, 77 % PBO) byly v obou léčebných ramenech dobře vyvážené (N = 724), což však neplatilo pro léčbu bisfosfonáty při vstupu (44 % EVE vs. 55 % PBO). Při mediánu sledování 12,5 měsíce byly přežití bez progrese (PFS; primární výsledný ukazatel), celková četnost odpovědí (overall response rate, ORR) a četnost klinického přínosu (p < 0,0001, všechna srovnání) významně vyšší při léčbě EVE (n = 485) vs. PBO (n = 239). Koncentrace BM v 6. a 12. týdnu se při podávání PBO zvýšily oproti vstupu, při léčbě EVE však došlo k jejich snížení. Kumulativní incidence PDB podmíněné BC byla 60. den nižší pro EVE vs. PBO (3,03 %, resp. 6,16 %) a tento trend se udržel déle než 6 měsíců. Budou prezentovány aktualizované výsledky. Všechny hlášené nežádoucí účinky na kost byly 1./2. stupně a vyskytly se s podobnou frekvencí u pacientů léčených EVE (2,9 %) a PBO (3,8 %).
Závěry: Explorativní analýzy provedené ve studii BOLERO-2 naznačují, že přidání EVE má u pacientek léčených EXE pro BC refrakterní na NSAI příznivý vliv na kostní metabolismus a progresi BC v kosti.
Adjuvantní kyselina zoledronová (ZOL) u žen po menopauze s karcinomem prsu a u žen se změnou statusu na postmenopauzální: výsledky metaanalýzy
Walter Gregory, Helen Marshall, Richard Bell, David A. Cameron, Robert Edward Coleman
Clinical Trials Research Unit, University of Leeds, Leeds, United Kingdom; CTRU, Leeds, United Kingdom; Barwon Health, Geelong, Australia; Edinburgh University, Edinburgh, Scotland; CR-UK/YCR Sheffield Cancer Research Centre, Sheffield, United Kingdom
Východiska: Byly popsány výsledky randomizovaných studií adjuvantní léčby kyselinou zoledronovou (zoledronic acid, ZOL) u žen s karcinomem prsu v časném stadiu. Poté, co byl pozorován efekt interakce ve studii AZURE, v níž byl pozorován potenciální přínos ZOL u žen po menopauze, provedli jsme metaanalýzu publikovaných i prezentovaných údajů většiny výsledků těchto studií z poslední doby. Zabývali jsme se také nedávno publikovanými rozsáhlými studiemi klodronátu a ibandronátu u starších žen nebo žen po menopauze s cílem dalšího posouzení této hypotézy.
Metody: Byly hodnoceny údaje o DFS získané u 8 735 žen v 7 studiích (AZURE, ABCSG-12, ZO-FAST, Z-FAST, EZO-FAST, NSABP-B34, GAIN), ve kterých byly pacientky randomizovány do ramene ZOL vs. kontroly nebo klodronát/ibandronát vs. kontroly. Medián sledování byl 6 let. Příhoda z hlediska DFS se vyskytla u 14 % žen. Byla zařazena také studie ABCSG-12, která sice zahrnovala pouze ženy před menopauzou, ale tyto byly vesměs léčeny goserelinem, což prakticky vedlo, před léčbou ZOL a v průběhu léčby ZOL, ke změně jejich statusu na postmenopauzální. Analyzovali jsme podskupinu žen ve věku ≥ 50 let ve studii NSABP-B34, při absenci údajů o menopauzálním statusu, a zařadili jsme pouze ženy po menopauze ze studií AZURE a GAIN. Analýzy senzitivity potvrdily, že vyloučení některých starších, menších studií s klodronátem, které neuváděly údaje o DFS, nebo neuvedly údaje specifikované podle věku nebo menopauzálního statusu, pravděpodobně nevedlo ke změně našich výsledků.
Výsledky: Pro 5 studií ZOL bylo zjištěno velmi podstatné a vysoce významné prodloužení DFS ve prospěch ZOL, 2p = 0,0006, při poměru rizik (HR) 0,76, a tedy snížení rizika DFS o 24 % (95% CI 11−35 %). Tyto výsledky byly z větší části velmi konzistentní, s výjimkou malé studie E-ZO-FAST, která zaznamenala pouze 30 příhod. Toto snížení rizika se zmenšilo na 18 % (95% CI 8−26 %) po přidání studií s klodronátem a ibandronátem, ale i tak zůstaly výsledky vysoce významné (2p = 0,00075).
Závěry: Výsledky této metaanalýzy, které se opírají o údaje více než 8 000 žen v řadě různých studií, nyní poskytují přesvědčivý důkaz, že ZOL je účinnou adjuvantní léčbou postmenopauzálních žen s karcinomem prsu v časném stadiu a že tato léčba je značným přínosem.
BOLERO-2: kvalita života související se zdravím u pacientek s metastatickým karcinomem prsu léčených everolimem a exemestanem versus samotným exemestanem
J. Thaddeus Beck, Hope S. Rugo, Howard A. Burris, José Baselga, Shinzaburo Noguchi, Michael Gnant, Kathleen I. Pritchard, Lee Bennett, Jean-Francois Ricci, Gabriel N. Hortobagyi
Highlands Oncology Group, Fayetteville, AR; University of California, San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, CA; Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN; Massachusetts General Hospital Cancer Center and Harvard Medical School, Boston, MA; Osaka University, Department of Breast and Endocrine Surgery, Osaka, Japan; Comprehensive Cancer Center, Medical University of Vienna, Department of Surgery, Vienna, Austria; Sunnybrook Odette Cancer Centre, University of Toronto, Toronto, ON, Canada; RTI Health Solutions, Research Triangle Park, NC; Wellmera AG, Basel, Switzerland; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX
Východiska: BOLERO-2, randomizovaná studie fáze III, zařadila 724 pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory, u nichž došlo k recidivě nebo progresi v průběhu předchozí terapie nesteroidními inhibitory aromatázy nebo po této terapii, k léčbě kombinací everolimus (EVE) plus exemestan (EXE), nebo k léčbě EXE a placebem. Předem plánovaná průběžná analýza v době dosažení mediánu 12 měsíců prokázala, že kombinace EVE + EXE významně prodloužila přežití bez progrese (PFS) proti léčbě EXE + placebo, kombinace EVE + EXE však vedla k vyšší četnosti toxických účinků 3./4. stupně. Byly získány omezené údaje o kvalitě života související se zdravím (health-related quality-of-life, HRQOL) uváděné pacientkami v populaci podle protokolu; popisujeme dodatečné post-hoc analýzy těchto výsledků.
Metody: HRQOL byla hodnocena při vstupu a následně jednou za 6 týdnů až do progrese pomocí dotazníku QLQ-C30 vypracovaného EORTC. QLQ-C30 je tvořen 30 položkami sloučenými do 15 dílčích stupnic a zahrnuje celkový status zdraví (Global Health Status, GHS), kde vyšší skóre (rozpětí od 0 do 100) označují vyšší HRQOL. Tato analýza zahrnovala analýzu doby do defi nitivního zhoršení (time to defi nitive deterioration, TTD) specifi kovanou v protokolu studie při 5% snížení QOL ve srovnání se vstupem, bez následného zvýšení nad tento práh. Popisujeme dodatečné analýzy senzitivity, které používaly 10bodový minimálně významný rozdíl (minimally important diff erence, MID) při snížení skóre QLQ-C30 oproti vstupu. Léčebná ramena byla porovnána pomocí stratifi kovaného log-rank testu a pomocí Coxova modelu proporčních rizik s korekcí na vrstvu (stratum) studie (viscerální metastázy a předchozí hormonální senzitivita), věk, pohlaví, rasu (etnická příslušnost), vstupní skóre a stav výkonnosti (PS) podle ECOG, prognostické faktory a anamnézu léčení.
Výsledky: Vstupní skóre GHS v rámci QLQ-C30 GHS nebyla mezi léčebnými skupinami významně odlišná (64,7 vs. 65,3; rozdíl −0,7 [95% CI −4,3, 3,0]). Medián TTD v HRQOL byl 7,0 měsíce (95% CI 5,6−8,3) pro EVE + EXE vs. 5,6 (95% CI 4,2−7,0) pro EXE (p = 0,0792). Korigovaný HR (0,80) se blížil významnosti (95% CI 0,63−1,02). Při 10bodovém MID byl medián TTD pro EVE + EXE 9,7 měsíce (95% CI 8,3−11,2) vs. 8,4 měsíce (95% CI 6,3−12,5) pro EXE. Korigovaný HR byl 0,90 (95% CI 0,69−1,18).
Závěry: Tyto dodatečné analýzy dokazují, že EVE + EXE nemá při významném zlepšení PFS nepříznivý vliv na HRQOL.
BOLERO-2: Everolimus s exemestanem versus samotný exemestan u Asiatek s karcinomem prsu s negativním HER2 a pozitivním hormonálním receptorem
Shinzaburo Noguchi, Norikazu Masuda, Yoshinori Ito, Hiroji Iwata, Hirofumi Mukai, Jun Horiguchi, Yutaka Tokuda, Katsumasa Kuroi, Hirotaka Iwase, Hideo Inaji, Shozo Ohsumi, Martine J. Piccart-Gebhart, Gabriel N. Hortobagyi, Hope S. Rugo, Michael Gnant, Mario Campone, Tarek Sahmoud, Kathleen I. Pritchard, Howard A. Burris, José Baselga
Osaka University, Department of Breast and Endocrine Surgery, Osaka, Japan; Osaka National Hospital, Osaka, Japan; Department of Medical Oncology, Breast Oncology Center, Cancer Institute Hospital, Japanese Foundation for Cancer Research, Tokyo, Japan; Department of Breast Oncology, Aichi Cancer Center Hospital, Nagoya, Japan; National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan; Gunma University Hospital, Breast and Endocrine Surgery, Maebashi, Japan; Tokai University Hospital, Isehara, Japan; Tokyo Metropolitan Cancer and Infectious Diseases Center, Komagome Hospital, Department of Surgery, Tokyo, Japan; Department of Breast and Endocrine Surgery, Kumamoto University, Kumamoto, Japan; Osaka Medical Center for Cancer and Cardiovascular Diseases, Osaka, Japan; NHO Shikoku Cancer Center, Department of Breast Oncology, Matsuyama, Japan; Jules Bordet Institute Department of Medicine, Brussels, Belgium; The University of Texas, Houston, TX; University of California, San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, CA; Comprehensive Cancer Center, Medical University of Vienna, Department of Surgery, Vienna, Austria; Institut de Cancérologie de l‘Ouest – René Gauducheau, Centre de Recherche en Cancérologie, Saint Herblain-Nantes, France; Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ; Sunnybrook Odette Cancer Centre, University of Toronto, Toronto, ON, Canada; Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN; Massachusetts General Hospital Cancer Center and Harvard Medical School, Boston, MA
Východiska: U karcinomů prsu s pozitivním estrogenním receptorem (ER+) se může rozvinout refrakternost na terapii inhibitory aromatázy (AI). U hormonálně rezistentního pokročilého karcinomu prsu (advanced breast cancer, ABC) má zásadní význam dráha mTOR (mammalian target of rapamycin – savčí rapamycinový cílený receptor). V souladu s tímto poznatkem bylo v mezinárodní studii fáze III (BOLERO-2) hodnoceno přidání everolimu (EVE) k exemestanu (EXE) u pacientek s ER+ MBC refrakterním na letrozol nebo anastrozol. Toto sdělení přináší aktualizované analýzy z populace pacientek asijského původu (PAP) zařazených do této studie.
Metody: Vhodné pacientky byly randomizovány (2 : 1) k EXE (25 mg/d) s EVE (10 mg/d), nebo k placebu shodného vzhledu. Primárním výsledným ukazatelem bylo přežití bez progrese (PFS). Sekundární výsledné ukazatele byly celkové přežití, četnost odpovědí, kvalita života a bezpečnost.
Výsledky: EVE + EXE významně prodloužily PFS vs. samotný EXE (HR 0,44; 95% CI 0,36−0,53; p < 0,0001) v celé populaci studie, při mediánu sledování 12,5 měsíce. Z 143 PAP (n = 106; 74 % Japonek) zařazených do této studie dostávalo 98 EVE + EXE a 45 EXE + placebo. V době uzamčení databáze došlo u 55 PAP (56 %) v rameni kombinované terapie k progresi onemocnění oproti 34 PAP (76 %) v rameni EVE + placebo. Kombinovaná terapie snížila riziko progrese onemocnění u PAP vs. samotný EXE o 44 % (HR 0,56; 95% CI 0,37−0,87; p < 0,05). Často hlášené nežádoucí příhody v rameni kombinované terapie byly stejné jako v předchozích klinických studiích inhibitorů mTOR a zahrnovaly stomatitidu (80 %), vyrážku (49 %) a dysgeusii (31 %). Nežádoucí příhody s častějším výskytem v podskupině PAP vs. bělošky zahrnovaly stomatitidu (80 % vs. 54 %) a vyrážku (49 % vs. 37 %), kdežto dušnost (8 % vs. 24 %) a astenie (1 % vs. 17 %) byly u PAP méně časté než u bělošek.
Závěry: Přidání EVE k EXE vedlo k významnému prodloužení PFS u PAP oproti samotnému EXE. Nežádoucí příhody byly častější v rameni kombinované terapie, ale byly obecně zvládnutelné. Kombinace EVE s AI je bezpečná a účinná léčebná alternativa u Asiatek s ER+ ABC rezistentním/ refrakterním na nesteoroidní AI.
Everolimus u pokročilého karcinomu prsu u postmenopauzálních žen: aktualizované výsledky studie fáze III BOLERO-2
Martine J. Piccart-Gebhart, Shinzaburo Noguchi, Kathleen I. Pritchard, Howard A. Burris, Hope S. Rugo, Michael Gnant, Gabriel N. Hortobagyi, Bohuslav Melichar, Katarina Petrakova, Francis P. Arena, Cindy Xu, Ayelet Cahana, Tanya Taran, Tarek Sahmoud, David Edward Lebwohl, Mario Campone, José Baselga
Institut Jules Bordet, Université Libre de Bruxelles, Brussels, Belgium; Osaka University, Department of Breast and Endocrine Surgery, Osaka, Japan; Sunnybrook Odette Cancer Centre, University of Toronto, Toronto, ON, Canada; Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN; University of California, San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, CA; Comprehensive Cancer Center, Medical University of Vienna, Department of Surgery, Vienna, Austria; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Palacki University Medical School and Teaching Hospital, Olomuc, Czech Republic; Masaryk Memorial Cancer Institute, Brno, Czech Republic; Arena Oncology Associates, Lake Success, NY; Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ; Novartis Pharmaceuticals, Florham Park, NJ; Institut de Cancérologie de l'Ouest – René Gauducheau, Centre de Recherche en Cancérologie, Saint Herblain-Nantes, France; Massachusetts General Hospital Cancer Center and Harvard Medical School, Boston, MA
Východiska: V současné době jsou k dispozici omezené léčebné alternativy pro postmenopauzálních pacientky s karcinomem prsu (breast cancer, BC) s pozitivním estrogenovým receptorem (ER+), u nichž došlo k relapsu nebo progresi při léčbě nesteroidními inhibitory aromatázy (non-steroidal aromatase inhibitor, NSAI). Studie BOLERO-2 dokládá účinnost everolimu (EVE; perorálního inhibitoru mTOR [mammalian target of rapamycin – savčí rapamycinový cílený receptor]) přidaného ke steroidnímu inhibitoru aromatázy exemestanu (EXE) na prodloužení přežití bez progrese (PFS) v této populaci pacientek. Čekáme na výsledky dlouhodobého PFS a údaje o přežití.
Metody: BOLERO-2 je dvojitě zaslepená, randomizovaná, mezinárodní studie fáze III porovnávající EVE (10 mg jednou denně) plus EXE (25 mg jednou denně) vs. placebo (PBO) plus EXE u žen po menopauze s pokročilým BC s ER+ s progresí nebo recidivou po terapii NSAI (letrozol nebo anastrozol). Pacientky byly randomizovány (2 : 1) k EVE + EXE nebo k PBO + EXE. Primárním cílem studie bylo PFS na základě lokálního hodnocení zkoušejícím. Hlavní cíle studie byly centrálně hodnocené PFS, celkové přežití (OS), bezpečnost, ovlivnění kostního metabolismu a celková četnost odpovědí (overall response rate, ORR).
Výsledky: Vstupní charakteristiky onemocnění včetně zátěže nádorem (tumor burden) a předchozí protinádorové terapie byly v obou léčebných ramenech dobře vyvážené (N = 724). Při průběžných analýzách bylo zjištěno, že při léčbě kombinací EVE + interim EXE (n = 485) došlo k zdvojnásobení mediánu PFS a konzistentnímu zvýšení četností odpovědí ve srovnání s PBO + EXE (n = 239). Medián PFS podle lokálního hodnocení byl ~3 měsíce pro PBO + EXE vs. 6,9 měsíce (HR 0,43; p < 0,0001) a 7,4 měsíce (HR 0,44; p < 0,0001) pro EVE + EXE při hodnocení v době délky follow-up 7,5 měsíce, resp. 12,5 měsíce. Počet úmrtí byl v době follow-up 12,5 měsíce nižší v rameni EVE + EXE (17,2 %) vs. PBO + EXE (22,7 %). Profi ly bezpečnosti byly shodné s předchozími popisy těchto profilů u inhibitorů mTOR. Budou prezentovány výsledky PFS při dosažení 528 příhod (analýza specifi kovaná předem v protokolu studie) a aktualizované výsledky pro OS a hodnocení bezpečnosti.
Závěry: Přidání EVE k EXE vedlo k výraznému prodloužení PFS pacientek s pokročilým BC s ER+ refrakterním na NSAI. Při léčbě EVE byl pozorován nižší počet úmrtí a další sledování umožní zhodnotit vliv EVE na OS.
Denosumab versus placebo jako adjuvantní léčba u žen s karcinomem prsu v časném stadiu s vysokým rizikem recidivy onemocnění (D-CARE): mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze III
Paul Edward Goss, Carlos H. Barrios, Richard Bell, Dianne M Finkelstein, Hiroji Iwata, Miguel Martin, Ada H. Braun, Chunlei Ke, Tapan Maniar, Robert Edward Coleman; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA
PUCRS School of Medicine, Porto Alegre, Brazil; Barwon Health, Geelong, Australia; Aichi Cancer Center Hospital, Nagoya, Japan; Hospital General Universitario Gregorio Marańon, Madrid, Spain; Amgen Inc., Thousand Oaks, CA; University of Sheffi eld, Sheffi eld, United Kingdom
Východiska: Kost je častým místem vzniku vzdálených recidiv u žen s karcinomem prsu v časném stadiu a představuje přibližně 40 % ze všech prvních recidiv. Nádorové buňky uvolňují v kosti růstové faktory a cytokiny, které stimulují resorpci kosti osteoklasty cestou dráhy ligandu RANK (RANKL). V preklinických studiích bylo zjištěno, že inhibice RANKL oddaluje u myší s nádorem (tumor-bearing mice) statisticky významně vznik kostních metastáz, zlepšuje postižení skeletu nádorem a prodlužuje přežití. Denosumab je plně humánní monoklonální protilátka, která se s vysokou afi nitou a specifi citou váže na RANKL. Je schválen pro prevenci kostních příhod (skeletal-related event, SRE) u pacientů s prokázanými kostními metastázami řady různých solidních nádorů. Účelem provedení studie D-CARE je posoudit schopnost denosumabu prodloužit přežití bez kostních metastáz (bone metastasis-free survival, BMFS) a přežití bez známek onemocnění (disease-free survival, DFS) v situaci adjuvantní léčby karcinomu prsu.
Metody: Je možno zařadit přibližně 4 500 žen s karcinomem prsu stadia II nebo III s vysokým rizikem recidivy a známým stavem hormonálních receptorů a HER2. Požadavkem je, že je naplánována adjuvantní nebo neoadjuvantní léčba odpovídající standardu péče spočívající v chemoterapii, hormonální léčbě nebo terapii cílené proti HER-2, a to buď samotné, nebo v kombinaci. Vylučovací kritéria zahrnují: karcinom prsu v anamnéze (s výjimkou DCIS nebo LCIS) nebo vzdálená metastáza, užívání perorálního bisfosfonátu (BP) v posledním roce před randomizací nebo jakékoli použití intravenózního BP. Pacientky jsou randomizovány v poměru 1 : 1 k 120 mg denosumabu, nebo k placebu, podávaným podkožně každý měsíc půl roku, pak jednou za 3 měsíce, s celkovou léčbou 5 let. Všechny pacientky dostávají doplňky obsahující vitamin D (≥ 400 IU) a vápník (≥ 500 mg). Primární výsledný ukazatel této studie založené na příhodách je BMFS. Sekundární výsledné ukazatele jsou DFS a celkové přežití. Dalšími výslednými ukazateli jsou bezpečnost, hodnocení kvality života, denzita kosti a biomarkery. Tato studie, sponzorovaná Amgen Inc. a zaregistrovaná identifi kátorem ClinicalTrials.gov NCT01077154, začala zařazovat pacientky v červnu 2010 a očekává se, že bude dokončena v říjnu 2016. Paul Goss a Dianne Finkelstein jsou zčásti podporováni Avon Foundation New York.
HER+
Hlavní výsledky studie fáze III EMILIA hodnotící trastuzumab emtansin (T-DM1) versus capecitabin (X) plus lapatinib (L) u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu (MBC) s pozitivním HER2 po léčbě trastuzumabem (T) a taxanem
Kimberly L. Blackwell, David Miles, Luca Gianni, Ian E. Krop, Manfred Welslau, José Baselga, Mark D. Pegram, Do-Youn Oh, Veronique Dieras, Steven R. Olsen, Liang Fang, Michael W. Lu, Ellie Guardino, Sunil Verma
Duke University Medical Center, Durham, NC; Mount Vernon Cancer Centre, Middlesex, United Kingdom; San Raffaele Hospital, Milan, Italy; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Praxis Aschaffenburg, Aschaffenburg, Germany; Massachusetts General Hospital Cancer Center and Harvard Medical School, Boston, MA; University of Miami Sylvester Comprehensive Cancer Center, Miami, FL; Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea; Department of Medical Oncology, Institut Curie, Paris, France; Genentech, South San Francisco, CA; Sunnybrook Odette Cancer Centre, University of Toronto, Toronto, ON, Canada
Východiska: T-DM1 je konjugát protilátka-lék tvořená trastuzumabem (T), stabilní spojovací látkou (linker) a účinným cytotoxickým lékem DM1; spojuje protinádorové účinky T a cílené podání DM1 na HER2.
Metody: EMILIA je randomizovaná studie T-DM1 vs. capecitabin + lapatinib (XL), což je jediná schválená kombinace proti HER2+ MBC refrakternímu vůči T. Pacientky dostávaly T-DM1 (3,6 mg/kg i.v. jednou za 3 týdny) nebo X (1 000 mg/m2 p.o. 2× denně, 1.–14. jednou za 3 týdny) + L (1,250 mg p.o. denně) až do progrese onemocnění (progressive disease, PD) nebo nezvládnutelné toxicity. Pacientky měly potvrzený HER2+ MBC (IHC3+ a/nebo FISH+) a podstoupily terapii trastuzumabem a taxanem. Primární výsledné ukazatele byly PFS podle nezávislého hodnocení, OS a bezpečnost. Předběžná analýza OS (hranice účinnosti: HR = 0,617; p = 0,0003) byla naplánována na dobu konečné analýzy PFS.
Výsledky: Bylo zařazeno 991 pacientek; 978 dostávalo léčbu. Medián délky sledování byl 12,9 (T-DM1) a 12,4 (XL) měsíce. Byly zjištěny vyvážené vstupní demografi cké charakteristiky, předchozí terapie a charakteristiky onemocnění. Bylo pozorováno významné prodloužení PFS ve prospěch T-DM1 (medián 9,6 vs. 6,4 měsíce; HR 0,650 [95% CI 0,549–0,771]; p < 0,0001). Medián OS při T-DM1 nebyl dosažen vs. 23,3 měsíce (HR 0,621 [95% CI 0,475–0,813]; p = 0,0005); předběžná hranice účinnosti nebyla překročena. T-DM1 byl dobře snášen bez neočekávaných příhod v rámci bezpečnosit léku. Nejčastější nežádoucí příhody ≥ 3. stupně při léčbě T-DM1: trombocytopenie (12,9 % vs. 0,2 %), zvýšení AST (4,3 % vs. 0,8 %) a zvýšení ALT (2,9 % vs. 1,4 %); pro XL: průjem (20,7 % vs. 1,6 %), palmární-plantární erytrodyestezie (16,4 % vs. 0) a zvracení (4.5 % vs. 0,8 %). Další výsledné ukazatele uvádí tab.
Závěry: T-DM1 vedl k významnému prodloužení PFS oproti kombinaci XL. I další ukazatele podporují naději ‚ že T-DM1 bude účinná a dobře snášená nová možnost léčby pokročilého HER2+ karcinomu prsu.
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III chemoterapie s transtuzumabem v první linii s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu u pacientek s metastatickým karcinomem prsu (MBC) s nadměrnou expresí HER2/neu (HER2+ MBC): studie Eastern Cooperative Oncology Group (E1105)
Carlos L. Arteaga, Ingrid A. Mayer, Anne M. O‘Neill, Ramona F. Swaby, R. Katherine Alpaugh, Ximing J Yang, Lynne I. Wagner, Neal J. Meropol, Thomas James Saphner, Mohammad Jahanzeb, Edith A. Perez, Nancy U. Lin, George W. Sledge
Vanderbilt University, Nashville, TN; Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA; Northwestern University, Chicago, IL; Case Western Reserve University, Cleveland, OH; Green Bay Oncology, Green Bay, WI; University of Miami Sylvester Comprehensive Cancer Center, Deerfi eld Beach Campus, FL; Mayo Clinic, Jacksonville, FL; Indiana University Simon Cancer Center, Indianapolis, IN
Východiska: Preklinické a nerandomizované klinické výsledky svědčí pro synergické působení kombinace bevacizumab plus trastuzumab. Provedli jsme randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii fáze III chemoterapie/trastuzumab ± bevacizumab k posouzení účinnosti (PFS po zahájení léčení) přidání bevacizumabu v léčbě HER2+ MBC první linie.
Metody: Den 1., 8. a 15. byla podána kombinace paclitaxel ± karbo platina s trastuzumabem a buď placebo, nebo bevacizumab v dávce 10 mg/kg jednou za 2 týdny, celkem 6 měsíců. Terapie protilátkami pak pokračovala bez chemoterapie jednou za 3 týdny do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Vývoj nemoci byl posuzován jednou za 3 měsíce.
Výsledky: Mezi rokem 2007 a 2009 bylo zařazeno 96 z plánovaných 489 pacientek, u nichž bylo možno provést analýzu, a studie musela být ukončena pro pomalý nábor. Sedmdesát procent pacientů byly ženy po menopauze, 60 % mělo ER+/HER2+ BC (karcinom prsu). Medián věku byl 55 let (28–80). Výsledky a toxické účinky shrnují následující tab. Medián sledování byl 30 měsíců.
Závěry: Kombinace chemoterapie, trastuzumab a bevacizumab nevedla k významnému zvýšení toxicity a byla celkově bezpečná a dobře snášena. Mezi oběma léčebnými rameny nebyl pozorován žádný významný rozdíl v klinickém přínosu. Údaje o cirkulujících nádorových buňkách (circulating tumor cells, CTC) a kvalitě života byly předneseny ústně. Tuto studii provedla Eastern Cooperative Oncology Group (Robert L. Comis, MD, předseda) a studie byla zčásti podpořena granty Public Health Service CA23318, CA66636, CA21115, CA32291, CA31946, CA49957, CA27525, CA14548, CA17145, CA32102, CA25224, CA49.
Vliv heterogenity exprese HER2 na mozkové metastázy karcinomu prsu
Mari Hosonaga, Yoshimi Arima, Eiji Sugihara, Norio Kohno, Hideyuki Saya
Division of Gene Regulation, Institute for Advanced Medical Research, Keio University, Tokyo, Japan; Department of Breast Oncology, Tokyo Medical University Hospital, Tokyo, Japan
Východiska: Karcinomy prsu s nadměrnou expresí HER2 nebo triple- negativní [ER(-)/PR(-)/HER2(-)] karcinomy prsu jsou spojeny se zvýšeným rizikem metastáz do mozku. Není přesně znám mechanismus vedoucí k metastázám u těchto podtypů.
Metody: Do buněk MDA-MB-231-luc-D3H2LN (231-Luc) jsme zavedli wild-type gen HER2. Buňky 231-Luc jsou nádorové buňky triple-negativního karcinomu prsu, v nichž jsme poté stanovili expresi HER2 (63,2 %), jako v buňkách 231-Luc-HER2. Posuzovali jsme vznik nádorů po ortotopické inokulaci a metastázy do mozku po intrakardiální injekci do „nude“ myší. Metastázy byly detekovány zobrazením bioluminiscencí a potvrzeny barvením HE a imunohistochemicky na základě exprese vimentinu a HER2. K detekci podílu CD44+/CD24- buněk, které jsou markerem „kmenových“ (stem-like) buněk karcinomu prsu, byla provedena analýza průtokovou cytometrií.
Výsledky: Buňky 231-Luc-HER2 vytvořily v modelech ortotopického xenoštěpu větší nádory než buňky 231-Luc, nebyl však pozorován žádný významný rozdíl v proliferaci in vitro. Ani 231-Luc-HER2 ani 231-Luc nemetastazovaly z místa ortotopické inokulace v prsu do mozku. Po intrakardiálních injekcích buněk 231-Luc-HER2 došlo k rozvoji metastáz (7/13 myší; 53,8 %). Imunohistochemické vyšetření ukázalo, že většina metastatických buněk exprimovala HER2, i když jsme při inokulaci použili injekci směsi HER2-pozitivních a HER2-negativních nádorových buněk. Zajímavé je, že podání lapatinibu, duálního inhibitoru tyrosinkinázy EGFR a HER2, vedlo k účinné prevenci kolonizace mozku HER2-pozitivními buňkami. HER2-negativní buňky a 231-Luc-HER2 buňky však založily mozkové metastázy. Do mozku také metastazovaly 231-Luc buňky, které jsou HER2-negativní (10/16 myší; 62,5 %). Analýza 231-Luc-HER2 buněk průtokovou cytometrií ukázala, že HER2-pozitivní buňky snížily populaci CD44+/ CD24- (HER2+/CD44+/CD24-: 86,8 % a HER2-/CD44+/CD24-: 96,3 %).
Závěry: Mechanismus vzniku mozkových metastáz buněk HER2-pozitivního karcinomu prsu se liší od tohoto mechanismu u buněk HER2-negativního karcinomu prsu. Je proto důležité uvážit další terapeutický postup navíc k ovlivnění HER2-negativních buněk v nádorech s heterogenní expresí HER2.
LUX-breast 3: randomizovaná studie fáze II samotného afatinibu nebo jeho kombinace s vinorelbinem ve srovnání s léčbou podle rozhodnutí zkoušejícího u pacientek s karcinomem prsu (BC) s pozitivním HER2 s progresí metastáz do mozku (BM) po terapii založené na trastuzumabu nebo lapatinibu
Heikki Joensuu, Mahmoud Ould Kaci
Department of Oncology, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland; Boehringer Ingelheim, Paris, France
Východiska: Přibližně 1/3 pacientek s pokročilým karcinomem prsu (breast cancer, BC) s pozitivním HER2 je postižena metastázami do mozku (brain metastases, BM) se špatnou prognózou. Systémové terapie jsou jen omezeně účinné, protože hematoencefalická bariéra brání přestupu většiny léků. BM při BC představuje velký klinický problém, k jehož vyřešení je třeba nových cílených terapií. Afatinib je ireverzibilní blokátor rodiny ErbB s malou molekulou, u něhož byla v preklinické fázi zjištěna účinnost v buněčných liniích rezistentních na trastuzumab a také v xenotransplantátech nádorů s pozitivním HER2. Jeho klinická účinnost byla prokázána u pacientek s masivně předléčeným metastatickým BC s pozitivním HER2, u nichž došlo k progresi po terapii trastuzumabem, při dosažení 10% četnosti částečných odpovědí a klinického přínosu u 46 % pacientek. Ve studii fáze I afatinibu byla pozorována trvající PR u pacientek s nemalobuněčným karcinomem plic (non–small-cell lung cancer, NSCLC) s BM a ve studii NSCLC fáze II dosáhly pacientky s BM nebo bez BM léčené afatinibem srovnatelných výsledků. Cílem této studie (NCT01441596) je posoudit, zda samotný afatinib nebo jeho kombinace s vinorelbinem působí na BC s pozitivním HER2 s BM po selhání předchozí terapie trastuzumabem nebo lapatinibem.
Metody: Klíčová kritéria vhodnosti: histologicky potvrzený BC s pozitivním HER2; recidivující/progredující BM v průběhu předchozí terapie trastuzumabem nebo lapatinibem nebo po této terapii; ≥ 1 měřitelná BM (≥10 mm při T1 vážené gadoliniem zesílené MR); bylo možné zařadit léze mimo CNS; byla dovolena předchozí operace, celotělová radioterapie nebo stereotaktická radiochirurgie; ECOG 0–2. Vhodné pacientky jsou stratifi kovány podle následujích kritérií: skóre ECOG 0–1 vs. 2; počet BM ≤ 3 vs. > 3; předchozí terapie lapatinibem. Pacientky jsou randomizovány do ramen (n = 40/rameno): rameno A: afatinib (40 mg/d p.o.); rameno B: afatinib (40 mg/d p.o) + vinorelbin (25 mg/m2/týden); rameno C: medikamentózní léčba podle rozhodnutí zkoušejícího schválená pro metastatický BC. Primární výsledný ukazatel: přínos pro pacienty po 12 týdnech (tj. nepřítomnost progrese onemocnění v CNS/mimo CNS podle kritérií RECIST 1.1) a žádné zhoršení neurologických známek/příznaků související s nádorem nebo zvýšení dávky steroidů. Sekundární výsledné ukazatele: PFS, OS, bezpečnost a koncentrace afatinibu v plazmě/cerebrospinální tekutině u ≥12 pacientů. Studie začala v říjnu 2011 a nábor stále probíhá.
BOLERO-1: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická studie fáze III – everolimus v kombinaci s trastuzumabem a paclitaxelem v léčbě první linie HER2-pozitivního (HER2+), lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu (BC)
Sara A. Hurvitz, Fabrice Andre, Howard A. Burris, Masakazu Toi, Marc E. Buyse, Tarek Sahmoud, Pabak Mukhopadhyay, Cristian Massacesi, Tanya Taran, Jennifer Ko, Matthieu Rupin
UCLA Hematology, Oncology and Translational Research in Oncology (TRIO), Los Angeles, CA; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; Tennessee Oncology, PLLC/Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN; Department of Surgery, Kyoto University, Kyoto, Japan; IDDI Consultants, Louvain La Neuve, Belgium; Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ; Novartis Pharma S.A.S., Rueil-Malmaison, France; Novartis Pharmaceuticals, Florham Park, NJ; TRIO, Paris, France
Východiska: Až 25 % karcinomů prsu (breast cancer, BC) má nadměrnou expresi receptoru 2 pro lidský epidemální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER2). Pacientky s onemocněním s HER2+ mají vyšší četnosti relapsů a kratší celkové přežití (OS). Léčba trastuzumabem, monoklonální protilátkou proti HER2, je léčebným standardem a zlepšuje OS u HER2+ BC, často však dochází k rozvoji získané rezistence. Bylo prokázáno, že kombinace trastuzumab plus paclitaxel je dobře snášena a je spojena s vynikajícím počtem objektivních odpovědí (objective response rate, ORR) až u 84 % pacientek s HER2+ metastatickým BC (MBC) (Gasparini G et al. BCRT 2007;101:355–365). Everolimus je perorálně podávaný inhibitor mTOR (mammalian target of rapamycin – savčí rapamycinový cílený receptor), což je proteinkináza s klíčovým významem pro větší počet drah syntézy bílkovin, která se podílí na rezistenci vůči trastuzumabu. Ve studiích fáze II/III u pacientek s pokročilým BC s ER+, HER2– byly zjištěny slibné výsledky režimů obsahujících everolimus; everolimus plus trastuzumab/paclitaxel nebo vinorelbin vedly ve studiích fáze I/II u pacientek s HER2+ MBC k dosažení nadějných hodnot ORR při přijatelném profilu bezpečnosti. Tato studie fáze III byla provedena s cílem zhodnotit účinnost přidání everolimu k standardní terapii první linie pokročilého BC s HER2+.
Metody: Mohou být zařazeny ženy s lokálně pokročilým nebo metastatickým BC s HER2+, které dosud nedostávaly systémovou léčbu (s výjimkou endokrinní terapie). Jsou vyloučeny ženy s anamnézou metastázy do centrálního nervového systému. Pacientky jsou randomizovány v poměru 2 : 1 (everolimus vs. kontrola) k standardní terapii (paclitaxel a trastuzumab) plus everolimus (10 mg denně), nebo plus placebo. Primárním výsledným ukazatelem je přežití bez progrese (PFS). Sekundární výsledné ukazatele jsou OS, ORR a celkový prospěch léčby (CR + PR + OS). K dalším výsledným ukazatelům patří bezpečnost, stav výkonnosti a biomarkery. Studii sponzoruje Novartis Pharmaceuticals a byla již zaregistrována (ClinicalTrials.gov: NCT00876395). Nábor byl zahájen v září 2009 a je naplánován nábor 717 pacientek. Současný stav náboru je 719 pacientek a odhadované datum primárního dokončení je říjen 2012.
Otevřená studie fáze III afatinibu, samotného nebo v kombinaci s vinorelbinem (V), v léčbě zánětlivého karcinomu prsu (IBC) s nadměrnou expresí HER2
Charles Swanton, Jamie Cromer, 1200.89 study group
Translational Cancer Therapeutics Lab, CR-UK, London, United Kingdom; Boehringer Ingelheim, North Ryde, Australia
Východiska: Zánětlivý karcinom prsu (infl ammatory breast cancer, IBC) je agresivní a vzácná forma BC (1–6 % případů). Přes pokrok dosažený v poslední době je prognóza onemocnění stále špatná, při tříletém přežití 40 % vs. 85 % u nezánětlivého BC (non-IBC). IBC často postrádá ER/PR a jsou v něm častější amplifi kace genu HER2 (~40 %) a také nadměrná exprese EGFR (~30 %), které jsou spojeny se špatnou prognózou. Nedávno byly publikovány výsledky klinické účinnosti lapatinibu, reverzibilního inhibitoru EGFR/HER2, u IBC s pozitivním HER2 dosud neléčeného trastuzumabem/rezistentního na trastuzumab (T). Afatinib je ireverzibilní blokátor rodiny ErbB, který byl preklinicky účinný v buněčných liniích rezistentních na T, v xenotransplantátech nádorů s pozitivním HER2 a v modelu xenotransplantátu s negativním HER2, SUM 149, odvozeného z buněčné linie IBC. Byla prokázána klinická účinnost afatinibu u masivně předléčených pacientek s metastatickým BC s pozitivním HER2, u nichž došlo k progresi po léčbě T, při 10% četnosti PR a klinickém přínosu u 46 % pacientek. Cílem této studie založené na biomarkerech (biomarker- driven) je zhodnotit účinnost a bezpečnost samotného afatinibu a jeho kombinace s vinorelbinem (V) na progresi při monoterapii afatinibem a genomické změny, k nimž dochází v průběhu léčby pacientek s IBC s pozitivním HER2 a po léčbě T nebo dosud T neléčených.
Metody: Pacientky jsou zařazovány do 2 souběžných kohort po 20 osobách: bez předchozí léčby T a po selhání T. Klíčová kritéria vhodnosti: histologicky potvrzený BC s pozitivním HER2; IBC potvrzený zkoušejícím s difuzním erytémem a otokem vzhledu pomerančové kůry, přičemž pro diagnózu nejsou nezbytné embolizace do kožních lymfatických cév nebo hmatná rezistence v prsu; žádná předchozí terapie cílená proti HER2 s výjimkou T v kohortě selhání T; žádná předchozí léčba V; ECOG 0–2. Všechny pacientky zahájily monoterapií afatinibem (40 mg/d p.o.) ve 4týdenních cyklech (část A). Po progresi onemocnění mohou pacientky dostávat afatinib (40 mg/d) + V (25 mg/m2/týden i.v.) (část B). Primární výsledný ukazatel: četnost dosažení klinického přínosu (CR, PR nebo SD) po dobu ≥ 6 měsíců. Sekundární výsledné ukazatele: četnost objektivních odpovědí (objective response rate, ORR), PFS, OS a bezpečnost. Výsledné ukazatele jsou hodnoceny odděleně pro část A a část B. Čerstvá biopsie a vzorky krve jsou odebírány před léčbou a při progresi v části A, s cílem explorační analýzy předpovědních markerů odpovědi/rezistence na afatinib, vymezení populace s IBC, pro niž bude léčba největším přínosem, a pro sekvenování nové generace a analýzu proteomu. Nábor probíhá od srpna 2011 a stále pokračuje.
Klinický přínos a význam analýzy onkotypu u pacientek s karcinomem prsu
Stephanie A. Williams, Talar Tatarian, Christine B. Teal, Anita P. McSwain, Robert S. Siegel, Martin Ojong-Ntui, Ashima Saini, Imad A. Tabbara, Rebecca Davidson Kaltman
The George Washington University, Department of Surgery, Washington, DC; The George Washington University, Department of Medicine, Washington, DC; The George Washington University, Department of Radiation Oncology, Washington, DC
Východiska: Oncotype DX je test používaný k vyšetření 21 genů u karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory, který generuje Skóre recidivy (Recurrence Score) sloužící jako odhad odpovědi na chemoterapii a pravděpodobnosti systémové recidivy během 10 let od diagnózy. Tento test rozlišuje mezi pacientkami, pro které může být chemoterapie plus hormonální terapie přínosem oproti samotné hormonální terapii. Cílem této studie bylo určit, zda Skóre recidivy ovlivní klinickou léčbu v našem zařízení a přesnost lékařů při odhadu Skóre recidivy.
Metody: Bylo provedeno retrospektivní posouzení 116 pacientek s karcinomem prsu léčených během 7letého období. Onkochirurgům, onkologům, radioonkologům a onkopatologům byly předloženy klinická dokumentace, zprávy o patologickém vyšetření a další relevantní informace. Jednotliví lékaři odhadli rizika recidivy a doporučili na jejich základě léčbu. Poté jim byla sdělena hodnota skóre recidivy a byly zaznamenány změny v doporučení terapie.
Výsledky: Doporučená léčba byla změněna u 43 % pacientek. U 29 % byla terapie vzhledem k nízkému skóre recidivy změněna z chemoterapie následované hormonální terapií na samotnou hormonální terapii, zatímco u 14 % byla na základě intermediárního rozpětí skóre původně doporučená hormonální terapie změněna na chemoterapii s následnou hormonální terapií. Onkochirurgové předpověděli skóre recidivy správně v 52 %, onkologové v 46 %, radioonkologové v 45 % a onkopatologové v 15 %. Zkřížené hodnocení ukázalo, že patologové předpovídali skóre recidivy statisticky významně hůře než onkochirurgové, onkologové a radioonkologové.
Závěry: Oncotype DX test mění v našem zařízení léčbu pacientek s karcinomem prsu a dochází k častému snížení intenzity systémové terapie. Kliničtí lékaři odhadli kategorii recidivy správně přibližně v 50 % případů. Doporučujeme používat Oncotype DX test u vhodných pacientek současně s vyšetřením klinickopatologických charakteristik onemocnění určité pacientky ke zvýšení přesnosti výběru vhodné adjuvantní terapie.
Zdroj: Journal of Clinical Oncology