KARCINOMY PLIC –NEMALOBUNĚČNÉ METASTATICKÉ/KARCINÓMY PĽÚC – NEMALOBUNKOVÉ METASTATICKÉ

Metastatické nemalobuněčné karcinomy plic/Metastatické nemalobunkové karcinómy pľúc

LUX-Lung 3: randomizovaná, otevřená studie fáze III afatinibu oproti kombinaci pemetrexed a cisplatina v terapii první linie u pacientů s pokročilým adenokarcinomem plic s aktivujícími mutacemi EGFR

James Chih-Hsin Yang, Martin H. Schuler, Nobuyuki Yamamoto, Kenneth John O‘Byrne, Vera Hirsh, Tony Mok, Sarayut Lucien Geater, Sergey V Orlov, Chun-Ming Tsai, Michael J. Boyer, Wu-Chou Su, Jaafar Bennouna, Terufumi Kato, Vera Gorbunova, Ki Hyeong Lee, Riyaz N.H. Shah, Dan Massey, Robert M. Lorence, Mehdi Shahidi, Lecia V. Sequist

National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan; Department of Medical Oncology, West German Cancer Center, Essen, Germany; Division of Thoracic Oncology, Shizuoka Cancer Center, Shizuoka, Japan; St. James‘s Hospital, Dublin, Ireland; McGill University – Royal Victoria Hospital, Montreal, QC, Canada; Prince of Wales Hospital, Shatin, Hong Kong; Songklanagarind Hospital, Songkla, Thailand; St. Petersburg Pavlov State Medical University, St. Petersburg, Russia; Taipei Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan; Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, Australia; National Cheng Kung University Hospital, Tainan, Taiwan; Centre René Gauducheau, Nantes, France; Kanagawa Cardiovascular and Respiratory Center, Yokohama, Japan; GU Russian Oncological Research Centre, Moscow, Russia; Chungbuk National University Hospital, Daejeon, South Korea; Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust, Maidstone, United Kingdom; Boehringer Ingelheim, Bracknell, United Kingdom; Boehringer Ingelheim, Ridgefield, CT; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA

Východiska: Afatinib (A) je selektivní, perorálně biologicky dostupný, ireverzibilní blokátor rodiny ErbB působící na EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2) a ErbB4. Tato studie probíhající na celém světě zkoumala účinnost a bezpečnost A ve srovnání s kombinací pemetrexed/cisplatina (PC) u pacientů s pokročilým adenokarcinomem plic s pozitivní mutací EGFR.

Metody: Po centrálně prováděném vyšetření mutací EGFR (spojená diagnostická sada TheraScreen EGFR RGQ PCR) bylo 345 pacientů (stadium IIIB/IV, PS 0–1, bez předchozí chemoterapie) randomizováno v poměru 2 : 1 (A: 230; PC: 115) k dennímu A 40 mg, nebo k i.v. PC (500 mg/m2 + 75 mg/m2 jednou za 21 dnů, až 6 cyklů). Primárním výsledným ukazatelem bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené centrálně nezávislým způsobem.

Výsledky: Vstupní charakteristiky byly vyvážené v obou ramenech: medián věku, 61 let; ženy 65 %; asijský původ 72 %; nikdy nekouřilo 68 % pacientů; Del19 49 %; L858R 40 %; jiné mutace 11 %. Léčba A vedla k významnému prodloužení PFS vs. PC (medián 11,1 měsíce vs. 6,9 měsíce; HR 0,58 [0,43–0,78]; p = 0,0004). U 308 pacientů s časnými mutacemi (Del19/L858R) byl medián PFS 13,6 měsíce, resp. 6,9 měsíce (HR = 0,47 [0,34–0,65]; p < 0,0001). Četnost objektivních odpovědí (objective response rate, ORR) byla významně vyšší při léčbě A (56 % vs. 23 %; p < 0,0001). Při léčbě A vs. PC byl pozorován významně pozdější výskyt zhoršení příznaků souvisejících s nádorem: kašel (HR = 0,60; p = 0,0072) a dušnost (HR = 0,68; p = 0,0145). Nejčastější nežádoucí příhody související s lékem byly průjem (95 %), kožní vyrážka (62 %) a panaritium (57 %) při léčbě A, a nausea (66 %), snížená chuť k jídlu (53 %) a zvracení (42 %) při léčbě PC. Nežádoucí příhody související s lékem vedly k ukončení účasti v 8 % (A; 1 % pro průjem) a 12 % pacientů (PC).

Závěry: LUX-Lung 3 je největší prospektivní studie u karcinomu plic s pozitivní mutací EGFR a první studie, která používá srovnání s kombinací pemetrexed/cisplatina. Léčba afatinibem vedla k významnému prodloužení PFS oproti léčbě PC, při významném zlepšení sekundárních výsledných ukazatelů. Nežádoucí účinky afatinibu byly zvládnutelné a vynutily si nízkou četnost přerušení léčby. Při prodloužení PFS o 4,2 měsíce v celé populaci studie a o 6,7 měsíce u pacientů s častými mutacemi je afatinib klinicky relevantní alternativou pro léčbu první linie.

TAILOR: studie fáze III srovnávající erlotinib a docetaxel jako léčbu druhé linie pacientů s NSCLC s divokým EGFR

Marina Chiara Garassino, Olga Martelli, Anna Bettini, Irene Floriani, Elena Copreni, Calogero Lauricella, Monica Ganzinelli, Mirko Marabese, Massimo Broggini, Silvio Veronese, Giorgio Gherardi, Flavia Longo, Maria Agnese Fabbri, Maurizio Tomirotti, Oscar Alabiso, Maria Giuseppa Sarobba, Roberto Labianca, Silvia Marsoni, Gabriella Farina, Alberto Scanni

U.O. Oncologia Medica, A.O. Fatebenefratelli e Oftalmico, Milan, Italy; Division of Medical Oncology, San Giovanni-Addolorata Hospital, Rome, Italy; Ospedali Riumiti di Bergamo, Bergamo, Italy; Laboratory of Clinical Trials, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milan, Italy; Stuttura Complessa di Anatomia Patologica, Azienda Ospedaliera Niguarda-Cŕ Granda, Milan, Italy; Pathology Department, Azienda Ospedaliera Fatebenefratelli e Oftalmico, Milano, Italy; Laboratory of Molecular Pharmacology, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milan, Italy; Pathology Department Ospedale Niguarda Ca‘ Granda, Milano, Italy; Pathology Department Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico, Milano, Italy; Medical Oncology Department Policlinico Umberto I La Sapienza, Rome, Italy; Division of Oncology, Ospedale Belcolle, Viterbo, Rome, Italy; UO Oncologia Medica Fondazione IRCCS Ca‘ Granda – Ospedale Maggiore Policlinico, Milano, Italy; Oncologia Medica, Azienda Ospedaliera “Maggiore della Carita”, Novara, Italy; Medical Oncology, Azienda Ospedaliero Universitaria di Sassari, Sassari, Italy; Oncology Department, Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo, Italy; SENDO Foundation, Milan, Italy; Oncology Department, Ospedale Fatebenefratellie Oftalmico, Milano, Italy

Východiska: Přes téměř jednoznačný průkaz přínosu inhibitorů tyrosinkinázy EGFR v léčbě pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (non–small-cell lung cancer, NSCLC) s mutacemi EGFR je jejich přínos v léčbě pacientů s EGFR wild-type stále předmětem diskusí. K posouzení významu a přínosu erlotinib u těchto pacientů jsme provedli nezávislou multicentrickou studii fáze III (Tarceva Italian Lung Optimization Trial [TAILOR], NCT00637910), která srovnávala erlotinib a docetaxel v léčbě druhé linie a měla jako primární a sekundární výsledný ukazatel celkové přežití (OS), resp. přežití bez progrese (PFS).

Metody: Mutační status EGFR a KRAS byl vyšetřen přímým sekvenováním u všech pacientů vhodných pro zařazení; randomizováni byli pouze pacienti s NSCLC s EGFR wild-type (exony 19 a 21) při progresi, kteří byli předtím léčeni režimy první linie založenými na platině, buď k léčbě erlotinibem v dávce 150 mg denně, nebo k léčbě docetaxelem 75 v dávce mg/m2 (jednou za 3 týdny) nebo 35 mg/m2 (týdně) až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. K průkazu poměru rizik (HR) 0,67 (2stranná 5% hladina významnosti pro log-rank test a síla studie 80 %) bylo zapotřebí pro hodnocení OS i PFS, aby došlo k 199 příhodám.

Výsledky: V den plánované analýzy (30. března 2012) bylo randomizováno 221 pacientů a bylo možno hodnotit 218 pacientů (docetaxel 110, erlotinib 108; vyloučeni byli 3 pro hrubé porušení protokolu). V době, kdy byl medián sledování 20 měsíců, bylo zaznamenáno 199 relapsů a 157 úmrtí. Křivky PFS podle Kaplana-Meiera ukázaly významné zvýšení ve prospěch docetaxelu (HR 0,70 při 95% CI 0,53−0,94; p = 0,016) proti režimu erlotinibu. Tento HR odpovídal odhadu absolutního rozdílu v 6měsíčním PFS o 12 % (16 % vs. 28 %). Údaje o toxicitě odpovídaly těmto údajům publikovaným v literatuře.

Závěry: Z pohledu PFS je zřejmé, že naše výsledky svědčí pro nepochybně vyšší účinek docetaxelu ve srovnání s erlotinibem v léčbě druhé linie pacientů bez mutací EGFR v exonech 19 nebo 21. Analýza OS bude provedena po dosažení plánovaného počtu 199 úmrtí.

Dvojite zaslepená, randomizovaná štúdia fázy II selumetinibu (SEL) s docetaxelom (DOC) verzus DOC s placebom ako druholíniovej liečby pre pokročilý KRAS mutovaný nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC)

Pasi A. Janne, Alice Tsang Shaw, Jose Rodrigues Pereira, Gaelle Jeannin, Johan Vansteenkiste, Carlos H. Barrios, Fabio A. Franke, Lynda Grinsted, Paul D. Smith, Victoria Zazulina, Ian C. Smith, Lucio Crino

Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Instituto Brasileiro de Cancerologia Toracica, Sao Paulo, Brazil; Service Pneumologie Oncologie Thoracique, Clermont Ferrand, France; Respiratory Oncology Unit, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium; PUCRS School of Medicine, Porto Alegre, Brazil; Hospital de Caridade de Ijui, Ijui, Brazil; AstraZeneca, Macclesfield, United Kingdom; University of Perugia, Perugia, Italy

Východiská: KRAS mutácie sú najbežnejšou (~20%) onkogénnou zmenou pri nemalobunkovom karcinóme pľúc (non–small-cell lung cancer, NSCLC). Pre túto podskupinu NSCLC neexistujú žiadne možnosti cielenej liečby. Selumetinib (AZD6244, ARRY-142866) inhibuje MEK1/2 signálovú kaskádu KRAS. Na základe predklinických pozorovaní (NCT00890825) sme prospektívne posúdili selumetinib (SEL) s docetaxelom (DOC) vs. DOC + placebo pri pokročilom KRAS mutovanom NSCLC.

Metódy: Pacienti so štádiom IIIB-IV, s KRAS mutovaným NSCLC, ktorí boli liečení predchádzajúcou chemoterapiou, dostali i.v. 75 mg/m2 DOC a p.o. 75 mg SEL alebo placebo dvakrát denne. Primárnym cieľom bolo celkové prežitie (OS), sekundárne ciele zahŕňali: prežitie bez progresie (PFS), objektívnu mieru odpovedí (RR), trvanie odpovede, zmenu vo veľkosti nádoru, proporciu pacientov žijúcich a bez progresie v 6. mesiaci, bezpečnosť a tolerabilitu.

Výsledky: Medzi aprílom 2009 a júnom 2010 bolo v 67 centrách v 12 krajinách skríningovaných 422 pacientov, 113 malo KRAS mutovaný NSCLC a 87 bolo randomizovaných (DOC: 43, SEL/DOC: 44). Základné charakteristiky boli vyvážené (DOC vs. SEL/DOC): WHO PS 0, 49 %/48 %; ženy 54 %/52 %; KRAS kodón 12, 90 %/93 %. Medián počtu cyklov: DOC 4, SEL/DOC 5. Najčastejšia hematologická toxicita stupňa 3/4 (DOC vs. SEL/DOC): neutropénia (54,8 %/67,4 %), febrilná neutropénia (0 %/15,9 %), najčastejšia nehematologická toxicita stupňa 3/4: dyspnea (11,9 %/2,3 %), asténia (0 %/9,1 %), respiračné zlyhanie (4,8 %/6,8 %), akneiformná derma titída (0 %/6,8 %). Prerušenie v dôsledku nepriaznivých účinkov bolo podobné: 18,2 % SEL/DOC vs. 11,9 % DOC. Celkové prežitie bolo dlhšie pre SEL/DOC vs. DOC (9,4 mesiaca vs. 5,2 mesiaca, 56 udalostí, medián sledovania 219 dní), ale nedosiahlo štatistickú významnosť, riziká neboli proporčné (HR 0,80; 80% CI 0,56–1,14; 1-stranne p = 0,2069). Všetky sekundárne ciele, vrátane RR (DOC 0 %; SEL/DOC 37 %; p < 0,0001) a PFS (DOC 2,1 mesiaca; SEL/DOC 5,3 mesiaca; 71 udalostí; HR 0,58; 80% CI 0,42–0,79; 1-stranne p = 0,0138), boli významne zlepšené pre SEL/DOC vs. DOC.

Závery: Toto je prvá prospektívna klinická štúdia, ktorá ukázala klinický úžitok cielenej liečby (SEL + DOC) pre pacientov s KRAS mutovaným karcinómom akéhokoľvek typu. Naše zistenia môžu mať význam pre liečbu NSCLC a iných KRAS mutovaných karcinómov.

Randomizovaná štúdia fázy III samotného pemetrexedu (P) verzus karboplatina a pemetrexed (CP) u pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) a výkonnostným stavom (PS) 2

Rogerio Lilenbaum, Mauro Zukin, Jose Rodrigues Pereira, Carlos H. Barrios, Ronaldo De Albuquerque Ribeiro, Carlos Augusto de Mendonça Beato, Yeni Neron do Nascimento, Andre Murad, Fabio A. Franke, Maristela Precivale, Luiz Henrique de Lima Araujo, Clarissa Serodio Da Rocha Baldotto, Fernando Meton Vieira, Isabele Avila Small, Carlos G. M. Ferreira, Cleveland Clinic Florida, Weston, FL

Instituto Nacional do Cancer, Rio de Janeiro, Brazil, Instituto do Cancer Arnaldo Vieira Carvalho, Săo Paulo, Brazil, Grupo Latino Americano de Investigaçőes Clínicas em Oncologia, Porto Alegre, Brazil, Instituto do Cancer do Ceara, Fortaleza, Brazil, Hospital Amaral Carvalho, Jau, Brazil, Centro de Pesquisas Oncologicas de Santa Catarina, Florianópolis, Brazil, Hospital Lifecenter, Belo Horizonte, Brazil, Hospital de Caridade de Ijui, Ijui, Brazil, PGS Medical Statistics, Sao Paulo, Brazil, Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, Brazil

Východiská: Štandard liečby pre pacientov s pokročilým NSCLC a PS 2 neexistuje a klinická prax siaha od podpornej starostlivosti po kombinovanú chemoterapiu.

Metódy: V brazílskej multicentrickej štúdii fázy III pacienti s pokročilým NSCLC, na začiatku s akoukoľvek histológiou, s úpravou výlučne na neskvamózny typ, PS 2, bez inej predchádzajúcej chemoterapie a s adekvátnymi orgánovými funkciami boli randomizovaní na pemetrexed (P) samotný (500 mg/m2) alebo karboplatinu a pemetrexed (CP) (AUC 5 + rovnako P s podávaním každé 3 týždne, celkom 4 cykly. Stratifikačné faktory zahŕňali štádium (IIIB vs. IV), vek (≥ 70 vs. < 70) a stratu váhy (≥ 5 kg vs. < 5 kg). Hlavným cieľom bolo celkové prežitie a štúdia mala silu demonštrovať zlepšenie v mediáne prežitia z 2,9 na 4,3 mesiaca na základe predchádzajúcej štúdie CALGB.

Výsledky: Od apríla 2008 do júla 2011 bolo zaradených spolu 217 pacientov z 8 centier v Brazílii a z 1 v USA. Dvanásti nevhodní pacienti boli vylúčení. Charakteristiky pacientov boli vo dvoch ramenách (P = 102, CP = 103) vyvážené. Celkove14 pacienti mali skvamóznu a ďalší 12 neznámu histológiu. Miera odpovedí bola P = 10 % a CP = 24 % (p = 0,019). V ITT populácii bol medián PFS P = 3,0 mesiaca a CP = 5,9 mesiaca (HR = 0,46; 95% CI 0,34–0,63; p < 0,001) a medián OS bol P = 5,6 mesiaca vs. CP = 9,1 mesiaca (HR = 0,57; 95% CI 0,41–0,79; p = 0,001), Miery prežitia 1 roku boli 22 % a 39 % v danom poradí. Podobné výsledky boli pozorované, aj keď boli pacienti so skvamóznym karcinómom vylúčení z analýzy. Anémia 3./4. stupňa (5,5 %, 12 %) a neutropénia (2,8 %, 5,6 %) boli častejšie pri CP. V ramene s CP boli 4 úmrtia súvisiace s liečbou. Celkove 30 % pacientov v každom ramene dostalo liečbu v 2. línii.

Závery: Kombinácia chemoterapie CP, pri akceptovateľnej bezpečnosti, významne zlepšuje prežitie u vhodných pacientov s pokročilým NSCLC s PS 2 a predstavuje nový štandard liečby.

PARAMOUNT: konečné výsledky celkového prežitia (OS) v štúdii fázy III udržiavania pemetrexedom (pem) s najlepšou podpornou liečbou (BSC) verzus placebo (plb) s BSC ihneď po indukčnej liečbe s pemetrexedom a cisplatinou (cis) pre pokročilý neskvamózny (NS) nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC)

Luis Paz-Ares, Filippo De Marinis, Mircea Dediu, Michael Thomas, Jean-Louis Pujol, Paolo Bidoli, Oliver Molinier, Tarini Prasad Sahoo, Eckart Laack, Martin Reck, Jesus Corral Jaime, Symantha Melemed, William J. John, Nadia Chouaki, Annamaria Zimmermann, Carla Visseren-Grul, Cesare Gridelli

University Hospital – Virgen del Rocio, Seville, Spain; San Camillo and Forlanini Hospital, Rome, Italy; Medical Oncology Department, Institute of Oncology, Bucharest, Romania; Thoraxklinik at the University of Heidelberg, Heidelberg, Germany; Montpellier University Hospital, Montpellier, France; Az Ospedale S. Gerardo, Monza, Italy; Le Mans Regional Hospital, Le Mans, France; Jawaharlal Nehru Cancer Hospital and Research Centre, Bhopal, India; Ambulantes Krebszentrum Hamburg, Hamburg, Germany; Hospital Großhansdorf, Großhansdorf, Germany; Hospital Universitario Virgen del Rocio, Seville, Spain; Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN; Lilly France, Paris, France; Eli Lilly Netherlands, Houten, Netherlands; SG Moscati Hospital, Avellino, Italy

Východiská: Štúdia PARAMOUNT preukázala, že udržiavacia terapia s pokračovaním pemetrexedom významne znižuje riziko progresie ochorenia oproti placebu (HR = 0,62; 95% CI 0,49–0,79; p < 0,0001) u pacientov s pokročilým neskvamóznym (NS) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC), u ktorých nedošlo ku progresii počas indukčnej liečby s pemetrexedom-cisplatinou. Tu uvádzame konečné údaje o OS.

Metódy: V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, α-kontrolovanej pre OS, 939 pacientov dostalo indukciu (4 cykly pemetrexedu 500 mg/m2 a cisplatiny 75 mg/m2 v 1. deň v 21-dennom cykle) a 539 pacientov, u ktorých nedošlo ku progresii a mali ECOG výkonnostný stav (PS) 0/1, bolo randomizovaných (2 : 1) k udržiavaniu pemetrexedom (500 mg/m2, v 1. deň v 21-dňových cykloch) s BSC alebo placebom s BSC až do progresie. Všetci dostali B12, kyselinu listovú a dexametazon. Po 397 úmrtiach bolo medzi ramenami porovnané OS log-rank testom pri anominálnej α-hladine 0,0498.

Výsledky: Charakteristiky pacientov boli medzi ramenami vyvážené: medián veku: 61 rokov; 58 % mužov; 32 % PS 0; 95 % belochov; 86 % adenokarcinómov; 45 % kompletných/parciálnych odpovedí (CR/PR) na indukciu. Pemetrexed viedol ku štatisticky významnému 22% zníženiu rizika smrti (HR 0,78). HR bol rovnaký pri meraní od začiatku indukcie. Zlepšenie prežitia bolo podobné pre pacientov s výsledkom indukčnej liečby CR/PR vs. stabilné ochorenie.

Závery: Udržiavacia terapia s pokračovaním pemetrexedom ponúka vyššie OS v porovnaní s placebom. Tieto konečné výsledky potvrdzujú, že z pem-cis indukcie nasledovanej pokračovaním s pemetrexedom majú pacietni ďalší úžitok pri porovnaní s indukčnou liečbou samotnou a uvádzajú zmenu v liečebnej paradigme pre pokročilý NS NSCLC.

Klinická účinnost crizotinibu u pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) s přeskupením genu ROS1

Alice Tsang Shaw, D Ross Camidge, Jeffrey A. Engelman, Benjamin J. Solomon, Eunice Lee Kwak, Jeffrey W. Clark, Ravi Salgia, Geoffrey Shapiro, Yung-Jue Bang, Weiwei Tan, Lesley Tye, Keith D. Wilner, Patricia Stephenson, Marileila Varella-Garcia, Kristin Bergethon, A. John Iafrate, Sai-Hong Ignatius Ou Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Anschutz Cancer Pavillion, University of Colorado Cancer Center, Aurora, CO; Department of Medical Oncology, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia; Division of Hematology and Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA; The University of Chicago, Chicago, IL; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea; Pfizer Oncology, La Jolla, CA; Rho, Inc., Chapel Hill, NC; University of Colorado Cancer Center, Aurora, CO; Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Chao Family Comprehensive Cancer Center, Orange, CA

Východiska: Chromosomální přeskupení genu receptorové tyrosinkinázy ROS1 definují novou molekulární podskupinu nemalobuněčného karcinomu plic (non–small-cell lung cancer, NSCLC). V buněčných liniích vedou přeskupení ROS1 k expresi onkogenních ROS1 fúzních kináz a vyvolávají vnímavost vůči inhibici ROS kináz. Hodnotili jsme účinnost a bezpečnost crizotinibu, inhibitoru tyrosinkináz MET, ALK a ROS s malou molekulou, u pacientů s pokročilým NSCLC s přeskupením ROS1.

Metody: Pacienti s pokročilým NSCLC s přeskupením ROS1, které bylo stanoveno pomocí sady break-apart FISH, byli zařazováni do rozšířené kohorty studie fáze 1 crizotinibu. Zařazení pacienti byli léčeni crizotinibem v standardní perorální dávce 250 mg 2× denně. Četnost objektivních odpovědí (objective response rate, ORR) byla stanovena podle RECIST 1.0. V 8. týdnu byla hodnocena četnost kontroly onemocnění (disease control rate, DCR; stabilní onemocnění [stable disease, SD] + částečná odpověď [partial response, PR] + kompletní odpověď [complete response, CR]).

Výsledky: V rozšířené ROS kohortě bylo crizotinibem léčeno 13 pacientů a u všech bylo možno hodnotit odpověď. Medián věku byl 47 let (rozpětí 31–72) a všichni pacienti s výjimkou jednoho nikdy nekouřili. Všichni pacienti měli histologii adeonkarcinomu. Celkem 12/13 pacientů bylo vyšetřeno na přítomnost přeskupení ALK, ve všech případech s negativním výsledkem. Medián počtu předchozích léčení byl 1 (rozpětí 0–3). K dnešnímu dni je ORR 54 % (7/13), při 6 PR a 1 CR, a 6 z těchto odpovědí bylo dosaženo v době prvního zobrazovacího vyšetření k opakovanému stanovení stadia (restaging) po 7–8 týdnech. V době ukončení sběru dat (data cut-off ) byla pozorována 1 další nepotvrzená PR. DCR po 8 týdnech byla 85 % (11/13). Medián trvání léčby byl 20 týdnů (rozpětí, 4+ až 59+). Všechny odpovědi nadále trvají a ve studii pokračuje 12 pacientů. Jeden pacient měl při prvním restagingu progresi onemocnění a byl ze studie vyřazen. Profily farmakokinetiky a bezpečnosti crizotinibu v této skupině pacientů byly podobné jako tyto profily u pacientů s NSCLC s pozitivním ALK.

Závěry: Crizotinib vykazuje výraznou protinádorovou aktivitu u pacientů s pokročilým NSCLC s přeskupeními ROS1. Podobně jako gen ALK, definuje ROS specifickou dílčí populaci pacientů s NSCLC, u nichž může být terapie crizotinibem velmi účinná. Tato studie je prvním klinickým potvrzením ROS jako cíle terapie u karcinomu.

Klinická účinnost a bezpečnost protilátky proti PD1 (BMS-936558, MDX-1106) u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC)

Julie R. Brahmer, Leora Horn, Scott Antonia, David R. Spigel, Leena Gandhi, Lecia V. Sequist, Jon Wigginton, Dan McDonald, Georgia Kollia, Ashok Kumar Gupta, Scott N. Gettinger The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University, Baltimore, MD; Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN; H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL; SCRI/Tennessee Oncology, PLLC, Nashville, TN; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ; Yale University School of Medicine, New Haven, CT

Východiska: BMS-936558 je plně humánní mAb, která blokuje koinhibiční receptor programované smrti (programmed death-1, PD-1) exprimovaný na aktivovaných T-buňkách. Popisujeme‚ že BMS-936558 zprostředkuje protinádorovou účinnost u masivně předléčených pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (non–small-cell lung cancer, NSCLC), což je nádor, který není z historického hlediska pokládán za odpovídající na imunoterapii.

Metody: BMS-936558 byl v průběhu eskalace dávky/rozšíření kohorty podáván i.v. jednou za 2 týdny pacientům s různými solidními nádory, včetně NSCLC, v dávkách od 0,1 do 10 mg/kg. Pro zařazení byli vhodní pacientů s pokročilým NSCLC léčení nejméně 1 předchozí chemoterapií. Pacienti dostali až 12 cyklů (4 dávky/cyklus) léčby nebo byli léčeni do PD či CR. Klinická účinnost byla hodnocena podle RECIST 1.0.

Výsledky: Z 240 pacientů léčených od 1. července 2011 bylo 75 pacientů s NSCLC léčeno dávkou 1 (n = 17), 3 (n = 19) nebo 10 mg/kg (n = 39). Stav výkonnosti dle ECOG byl 0/1/2 u 24/49/2 pacientů. Histologie nádoru: skvamózní (n = 17), neskvamózní (n = 52) nebo neznámá (n = 6). Počty předchozích terapií byly 1 (n = 9), 2 (n = 20), ≥ 3 (n = 45) nebo neznámý počet (n = 1). Devadesát devět procent pacientů dostávalo předtím chemo terapii založenou na platině a 40 % bylo předtím léčeno inhibitorem tyrosinkinázy. Místa metastatického onemocnění byla: lymfatická uzlina (n = 50), játra (n = 12), plíce (n = 62) a kost (n = 13). Medián trvání terapie byl 10 týdnů (max. 100 týdnů). Časté nežádoucí účinky byly únava (17 %), nausea (11 %), pyrexie (7 %), pruritus (7 %), závrati (7 %) a anémie (7 %). Incidence souvisejících nežádoucích účinků 3−4. stupně byla 8 %. Vyskytlo se 1 úmrtí související s lékem v důsledku plicní toxicity. Klinická aktivita byla pozorována při všech úrovních dávky (tab.) a u většího počtu histologií. Několik pacientů mělo prolongované SD. Někteří dosáhli trvajícího snížení celkové zátěže nádorem v přítomnosti nových lézí, a nebyli proto hodnoceni jako odpovídající. V době uzamčení dat měli z 10 pacientů s OR 3 odpovědi trvající ≥ 6 měsíců a 5 bylo ve studii při trvání odpovědi 1,8−5,5 měsíce.

Závěry: BMS-936558 je dobře snášen a má slibnou klinickou účinnost u pacientů s dříve léčeným pokročilým NSCLC. Jsou zde důvody pro další vývoj BMS-936558 u pacientů s pokročilým NSCLC.

Randomizovaná štúdia fázy III S-1 plus cisplatina verzus docetaxel plus cisplatina pre pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc (TCOG0701)

Nobuyuki Katakami, Akihiko Gemma, Hiroshi Sakai, Kaoru Kubota, Makoto Nishio, Akira Inoue, Hiroaki Okamoto, Hiroshi Isobe, Hideo Kunitoh, Yuichi Takiguchi, Kunihiko Kobayashi, Yoichi Nakamura, Hironobu Ohmatsu, Shunichi Sugawara, Koichi Minato, Masaaki Fukuda, Akira Yokoyama, Masahiro Takeuchi, Hirofumi Michimae, Shoji Kudoh, Tokyo Coopetative Oncology Group

Institute of Biomedical Research and Innovation, Kobe, Japan; Nippon Medical School, Tokyo, Japan; Saitama Cancer Center, Saitama, Japan; National Cancer Center, Tokyo, Japan; Cancer Institute Hospital of the Japanese Foundation for Cancer Research, Tokyo, Japan; Tohoku University Hospital, Sendai, Japan; Yokohama Municipal Citizen‘s Hospital, Yokohama, Japan; KKR Sapporo Medical Center, Sapporo, Japan; Mitsui Memorial Hospital, Tokyo, Japan; Graduate School of Medicine, Chiba University, Chiba, Japan; Saitama Medical University, Saitama, Japan; Nagasaki University Hospital, Nagasaki, Japan; National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan; Sendai Kousei Hospital, Sendai, Japan; Gunma Cancer Center, Gunma, Japan; National Hospital Organization Nagasaki Medical Center, Nagasaki, Japan; Niigata Cancer Center Hospital, Niigata, Japan; Kitasato University, Tokyo, Japan; Double-Barred Cross Hospital (Anti-Tuberculosis Association) and Nippon Medical School, Tokyo, Japan

Východiská: Hoci molekulárna cielená liečba zlepšuje výsledky vybraných pacientov s malobunkovým karcinómom pľúc (non–small-cell lung cancer, NSCLC), väčšina pacientov sa nakoniec stane kandidátom na cytotoxickú chemoterapiu, ktorá je základom v manažovaní pacienta. Kombinácia S-1 plus cisplatina (SP) ukázala aktivitu a dobrú tolerabilitu pri nasadení v skúšaní fázy II. Docetaxel plus cisplatina (DP) je jediný treťogeneračný režim, ktorý ukázal štatisticky významné zlepšenie celkového prežitia a kvality života pri priamom porovnaní s druhogeneračným režimom vindesin plus cisplatina u pacientov s pokročilým NSCLC.

Metódy: Pacienti s predtým neliečeným štádiom IIIB alebo IV NSCLC, ECOG PS 0–1 a adekvátnymi orgánovými funkciami boli randomizovaní k liečbe buď orálnym S-1 80mg/m2/deň (40 mg/m2 2× denne) v 1.–21. dni plus cisplatina 60 mg/m2 v 8. deň, každých 5 týždňov, alebo docetaxel 60mg/m2 v 1. deň plus cisplatina 80 mg/m2 v 1. deň, každé 3 týždne, v oboch prípadoch do 6 cyklov. Primárny cieľ štúdie bolo celkové prežitie (OS). Použité bolo usporiadanie štúdie pre noninferioritu s horným limitom intervalu spoľahlivosti (CI) pre HR < 1,322. Sekundárne ciele zahŕňali prežitie bez progresie (PFS), odpoveď, bezpečnosť a kvalitu života (QOL).

Výsledky: Od apríla 2007 do decembra 2008 bolo randomizovaných 608 pa cientov zo 66 miest v Japonsku na SP (n = 303) alebo DP (n = 305). Demografické charakteristiky pacientov boli dobre vyvážené medzi oboma ramenami. Vopred boli naplánované dve predbežné analýzy. Pri konečnej analýze bolo pozorovaných celkom 480 koncových bodov – úmrtí. Primárny cieľ bol splnený. OS pri SP nebolo nižšie ako pri DP (medián prežitia 16,1 vs. 17,1 mesiaca v danom poradí; HR 1,013; 96,4% CI 0,837–1,227). PFS bolo 4,9 mesiaca v ramene s SP a 5,2 mesiaca v ramene s DP. V ramene s SP bola pozorovaná štatisticky významne nižšia než v ramene s DP miera febrilnej neutropénie (7,4 % vs. 1,0 %), neutropénie 3./4. stupňa (73,4 % vs. 22,9 %), infekcií 3./4. stupňa (14,5 % vs. 5,3 %), alopécie 1./2. stupňa (59,3 % vs. 12,3 %). QOL údaje skúmané pomocou EORTC QLQ-C30 a LC-13 favorizovali SP rameno.

Závery: S-1 plus cisplatina je štandardný prvolíniový chemoterapeutický režim pre pokročilý NSCLC.

Randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia fázy III vsunutého erlotinibu s gemcitabínom/platinou v prvej línii liečby pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC): FASTACT-II

Tony Mok, Yi Long Wu, Sumitra Thongprasert, Chong-Jen Yu, Li Zhang, Guia Elena Ladrera, Vichien Srimuninnimit, Virote Sriuranpong, Jennifer Sandoval-Tan, Yunzhong Zhu, Meilin Liao, Caicun Zhou, Hongming Pan, Victor Lee, Yuh-Min Chen, Yan Sun, Benjamin Margono, Kate Jin, Matt Truman, Jin Soo Lee

The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, China; Guangdong General Hospital, Guangzhou, China; Chiang Mai University, Chiang Mai, Thailand; National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan; Cancer Center of Sun Yat-Sen University, Guangzhou, China; Lung Center of the Philippines, Quezon City, Philippines; Siriraj Hospital, Bangkok, Thailand; Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand; UP – Philippine General Hospital, Manila, Philippines; Beijing Chest Hospital, Capital Medical Hospital, Beijing, China; Shanghai Chest Hospital, Shanghai, China; Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai, China; Sir Run Run Shaw Hospital, Zhejiang University, Hang Zhou, China; The University of Hong Kong, Hong Kong, China; Taipei Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan; Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing, China; Airlangga University, Surabaya, Indonesia; Roche Products Pty Ltd, Sydney, Australia; InfoPeople Pty Ltd, Sydney, Australia; National Cancer Center Korea, Goyang, South Korea

Východiská: FASTACT, randomizovaná štúdia fázy II pri pokročilom nemalobunkovom karcinóme pľúc (non–small-cell lung cancer, NSCLC), zistila, že vsunutý erlotinib s prvolíniovou chemoterapiou na báze platiny (CT) významne predlžuje prežitie bez progresie (PFS) (HR 0,47; p = 0,0002) vs. samotná CT (Mok et al. JCO 2009). FASTACT-II je potvrdzujúca, randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojite zaslepená štúdia fázy III vo veľkej populácii pacientov.

Metódy: Pacienti s neliečeným štádiom IIIB/IV NSCLC a ECOG PS 0/1 boli randomizovaní (1 : 1) k podaniu do 6 cyklov gemcitabínu (1250 mg/m2 v 1. a 8. deň) plus platina (karboplatina 5× AUC alebo cisplatina 75 mg/m2 v 1. dni) každé 4 týždne, buď se vsunutým erlotinibom (150 mg/deň v 15.–28. dni), alebo placebom. Pacienti bez progresie dostali udržiavanie erlotinibom alebo placebom do progresie, neprijateľnej toxicity alebo úmrtia. Stratifikácia bola podľa štádia ochorenia, histológie, stavu fajčenia a režimu CT. Primárnym cieľom bolo PFS; sekundárne ciele zahŕňali celkovú mieru odpovede (ORR), celkové prežitie (OS), bezpečnosť, QOL a analýzy biomarkerov.

Výsledky: Od apríla 2009 do septembra 2010 bolo randomizovaných 451 pacientov k liečbe erlotinibom (n = 226), alebo placebom (n = 225). Základné demografické charakteristiky boli medzi jednotlivými ramenami dobre vyvážené, celkom 49 % pacientov nikdy nefajčilo, 40 % bolo žien a 76 % malo adenokarcinóm. PFS bolo významne predĺžené s erlotinibom vs. placebo: medián 7,6 vs. 6,0 mesiaca, v danom poradí, HR 0,57 (95% CI 0,46–0,70), p < 0,0001. ORR bola významne zlepšená s erlotinibom vs. placebo: 42,9 % vs. 17,8 %, p < 0,0001. Nevýznamný trend smerom k dlhšiemu OS bol pozorovaný pri erlotinibe vs. placebo (medián 18,3 vs. 14,9 mesiaca, HR 0,78 [95% CI 0,60–1,02], p = 0,069), 73 % pacientov s placebom dostalo v druhej línii EGFR TKI. Okrem kožného rašu pri erlotinibe nebol žiadny klinicky významný rozdiel v toxicite medzi ramenami. Spolu 283 pacientov (62,7 %) poskytlo vzorky pre analýzy biomarkerov, vrátane EGFR mutačného stavu. Výsledky analýz budú prezentované.

Závery: Vsunutie erlotinibu s CT významne predĺžilo PFS v 1. línii liečby pokročilého NSCLC. Analýza biomarkerov určí význam tohto režimu u pacientov s alebo bez aktivujúcich EGFR mutácií.

Výsledky celkového přežití (OS) ve studii fáze III OPTIMAL (CTONG0802) hodnotící erlotinib (E) versus karboplatina plus gemcitabin (GC) v léčbě čínských pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s pozitivní mutací EGFR první linie

Caicun Zhou, Yi Long Wu, Xiaoqing Liu, Changli Wang, Gongyan Chen, Ji Feng Feng, Shucai Zhang, Jie Wang, Songwen Zhou, Shengxiang Ren, Shun Lu, Li Zhang, Cheng-ping Hu, Yi Luo, Lei Chen, Ming Ye, Jianan Huang, Xiuyi Zhi, Yiping Zhang, Qingyu Xiu

Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai, China; Guangdong General Hospital, Guangzhou, China; 307 Hospital of the Academy of Military Medical Sciences, Cancer Center, Beijing, China; Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, Tianjin, China; The Third Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin, China; Jiangsu Province Cancer Hospital, Nanjing, China; Bejiing Chest Hospital, Capital Medical University, Beijing, China; Peking University Cancer Hospital, Beijing, China; Shanghai Chest Hospital, Jiao Tong University, Shanghai, China; Sun Yat-sen University Cancer Center, Guangzhou, China; Xiang Ya Hospital of Central South University, Changsha, China; Hunan Province Tumor Hospital, Changsha, China; Cancer Hospital of Shantou University Medical College, Shantou, China; Renjin Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University, Shanghai, China; The First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou, China; Beijing Lung Cancer Center, Capital Medical University, Beijing, China; Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou, China; Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai, China

Východiska: Studie OPTIMAL prokázala, že erlotinib (E) je ve srovnání s kombinací karboplatina plus gemcitabin (GC) spojen s významným přínosem z hlediska přežití bez progrese (PFS), četnosti objektivních odpovědí, snášenlivosti a kvality života (QOL) při léčbě pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (non–small-cell lung cancer, NSCLC) s aktivujícími mutacemi EGFR (Act Mut+). Popisujeme výsledky hodnocení OS ve studii OPTIMAL (ClinicalTrials.gov NCT00874419).

Metody: Čínští pacienti s pokročilým NSCLC a EGFR Act Mut+ dosud neléčení chemoterapií, se stavem výkonnosti (PS) dle ECOG 0–2 a měřitelným onemocněním byli randomizováni k léčbě E (150 mg/den), nebo GC, a stratifikováni podle histologie, statusu kuřáctví a typu mutace. V době konečného hraničního bodu sběru dat (15. listopadu 2011) bylo vyhodnoceno OS v celé populaci podle léčebného záměru (intent-to-treat, ITT). Byla provedena analýza OS u podskupin podle pohlaví, histologie, statusu kuřáctví, PS, přítomnosti kožní vyrážky a typu mutace. U každého pacienta byly rovněž zaznamenány údaje o terapii druhé nebo vyšší linie.

Výsledky: K léčbě bylo randomizováno celkem 165 pacientů a 154 pacientů dostalo nejméně jednu dávku léku studie (populace podle ITT; E, n = 82; GC, n = 72). V rameni E odpovídá stále na léčbu celkem 7 pacientů. Terapie po skončení studie zahrnovala chemoterapii (dublet, n = 38, či monoterapie, n = 8), nebo experimentální léky v klinických studiích (n = 10) v rameni E, a terapii inhibitory tyrosinkinázy (tyrosine kinase inhibitor, TKI) EGFR (n = 49) nebo chemoterapii (n = 7) v rameni GC. Po studii nebylo léčeno 26 a 16 pacientů v rameni E, resp. GC. Bylo hlášeno celkem 84 úmrtí (E, n = 47; GC, n = 37). OS nebylo mezi oběmi léčebnými rameny významně odlišné (HR 1,065; p = 0,6849) a také v jednotlivých podskupinách studie nebyl pozorován žádný významný rozdíl v OS.

Závěry: Nepřítomnost statisticky významného rozdílu v OS ve studii OPTIMAL mohla být podmíněna vysokým počtem pacientů přestupujících k terapii TKI EGFR v rameni GC. Významný přínos popsaný v této studii v rameni léčby E z hlediska PFS, QOL a snášenlivosti však ukazuje, že E by měl být zvažován u pacientů s pokročilým NSCLC s EGFR Act Mut+ jako jedna z možností standardní léčby první linie. Poznámka: Na kongrese ASCO pak byly prezentovány aktualizované výsledky celkového přežití studie OPTIMAL (k datu 31. prosince 2011) při mediánu sledování ramene s E 22,7 měsíce a ramene s GC 28,9 měsíce s konstatováním, že výsledky OS byly ovlivněny cross-overem, jelikož 71 % pacientů v rameni GC bylo v následných liniích léčeno inhibitory tyrosinkinázy (EGFR TKI). Rozdíl OS mezi oběma rameny ve studii OPTIMAL nebyl signifikantní (HR 1,04; 95% CI 0,69–1,58; p = 0,6915). Dále byla prezentována analýza GC ramene podle následné léčby EGFR TKI. Pacienti léčení ve vyšších liniích léčby EGFR TKI dosáhli signifikantně delšího OS ve srovnání s pacienty neléčenými EGFR TKI po studijní léčbě (medián OS 31,4 vs. 11,7 měsíce; p < 0,0001). Další analýza také prokázala prodloužení OS u pacientů léčených pouze EGFR TKI (včetně vyšších linií léčby) vs. u pacientů léčených pouze chemoterapií (včetně vyšších linií léčby) – 20,7 měsíce vs. 11,7 měsíce; p = 0,057.

Aktualizované výsledky celkového prežitia z WJTOG 3405, randomizovanej štúdie fázy III porovnávajúcej gefitinib (G) s cisplatinou plus docetaxelom (CD) ako prvolíniovú liečbu pre pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc s mutáciami receptoru epidermálneho rastového faktoru (EGFR)

Tetsuya Mitsudomi, Satoshi Morita, Yasushi Yatabe, Shunichi Negoro, Isamu Okamoto, Takashi Seto, Miyako Satouchi, Hirohito Tada, Tomonori Hirashima, Kazuhiro Asami, Nobuyuki Katakami, Minoru Takada, Hiroshige Yoshioka, Kazuhiko Shibata, Shinzoh Kudoh, Eiji Shimizu, Hiroshi Saito, Shinichi Toyooka, Kazuhiko Nakagawa, Masahiro Fukuoka, West Japan Oncology Group

Department of Thoracic Surgery, Aichi Cancer Center Hospital, Nagoya, Japan; Department of Biostatistics and Epidemiology, Yokohama City University Medical Center, Yokohama, Japan; Department of Pathology and Molecular Diagnostics, Aichi Cancer Center Hospital, Nagoya, Japan; Medical Oncology Division, Hyogo Cancer Center, Akashi, Japan; Department of Medical Oncology, Kinki University School of Medicine, Osaka, Japan; Department of Thoracic Oncology, National Kyushu Cancer Center, Fukuoka, Japan; Department of Thoracic Oncology, Hyogo Cancer Center, Akashi, Hyogo, Japan; Department of General Thoracic Surgery, Osaka City General Hospital, Osaka, Japan; Department of Thoracic Oncology, Osaka Prefectual Medical Center for Respiratory and Allergic Diseases, Osaka, Japan; Department of Respiratory Medicine, Kinki-Chuo Chest Medical Center, Sakai, Japan; Clinical Research Center, Division of Pulmonary Medicine, Kobe City Medical Center General Hospital, Kobe, Japan; Department of Medical Oncology, Sakai Hospital Kinki University School of Medicine, Osaka, Japan; Department of Respiratory Medicine, Kurashiki Central Hospital, Kurashiki, Japan; Department of Medical Oncology, Koseiren Takaoka Hospital, Takaoka, Japan; Department of Respiratory Medicine, Osaka City University Medical School, Osaka, Japan; Division of Medical Oncology and Molecular Respirology, Tottori University, Tottori, Japan; Department of Respiratory Medicine, Aichi Cancer Center, Aichi Hospital, Okazaki, Japan; Department of Cancer and Thoracic Surgery, Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama University, Okayama, Japan; Cancer Center, Izumi Municipal Hospital, Osaka, Japan

Východiská: Štúdia WJTOG3405 dosiahla svoj primárny cieľ v prežití bez progresie (PFS) (9,2 mesiaca pri G vs. 6,3 mesiaca pri CD; HR 0,489; 95% CI 0,336–0,710) (Mitsudomi et al. Lancet Oncol 2010). Avšak vplyv na celkové prežitie (OS) nebol jasný vzhľadom na relatívne krátke obdobie sledovania.

Metódy: Celkové prežitie (OS) bolo znovu posúdené s použitím aktualizovaných údajov (limit pre údaje 31. júla 2011, medián sledovania 34 mesiacov) u 172 pacientov.

Výsledky: Došlo k osemdesiatimdvom udalostiam (48 %). Medián času prežitia (median survival time, MST) pre rameno G bol 36 mesiacov (95% CI 26,3–) čo nebolo významne odlišné od 39 mesiacov (95% CI: 31,2–) pre rameno s CD (HR 1,185; 95% CI 0,767–1,829). Mnohorozmerná analýza s použitím Coxovho modelu proporčných rizík odhalila, že žiadna z premenných (liečebné rameno, stav fajčenia, pohlavie, vek, pooperačná rekurencia alebo IIIB/IV a mutačný typ) neovplyvnila významne OS. V ramene s G, MST pacientov s deléciou exonu 19 (36 mesiacov) bolo podobné ako u pacientov s L858R (35 mesiacov). V ramene s CD 78 pacientov (91%) dostalo EGFR-TKI ako 2. alebo neskoršiu líniu liečby, kým v ramene s G dostalo platinový dublet 52 pacientov (61%). Obdobne, v celom priebehu liečby 130 pacientov dostalo ako platinový dublet, tak aj EGFR-tyrozínkinázový inhibítor (TKI) a 34 pacientov dostalo EGFR-TKI bez platinového dubletu. MST pre prvú a druhú skupinu bol 36 mesiacov (95% CI 31,2–45,7) a 45 mesiacov (95% CI 25,6–), bez významného rozdielu.

Závery: Táto aktualizácia analýzy OS odhalila, že G pri pokročilom NSCLC s EGFR mutáciou ponúka jasný prínos v prežití 3 rokov. Nebol žiadny rozdiel v OS bez ohľadu na to, či prvou líniou liečby bol G, alebo CD, v súlade s predchádzajúcou štúdiou. Dôvod, prečo sa rozdiel v PFS nepre mietol do rozdielu v OS, je pravdepodobne vo vysokej miere prechodu na EGFR-TKI. Avšak je pozoruhodné, že 40 % pacientov v ramene s G mohlo byť manažovaných bez platinového dubletu, a predsa malo podobné výsledky.

Združené mutácie EGFR a prežitie na erlotinibe u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) v štúdii EURTAC

Rafael Rosell, Miguel Angel Molina-Vila, Miquel Taron, Jordi Bertran-Alamillo, Clara Mayo, Alain Vergnenegre, Filippo De Marinis, Bartomeu Massuti, Javier De Castro, Radj Gervais, Enric Carcereny, Cristina Buges, Teresa Moran, Mariacarmela Santarpia, Enriqueta Felip, Margarita Majem, Joaquim Bosch, Felipe Cardenal, Ana Drozdowskyj, Trever Grant Bivona

Catalan Institute of Oncology, Barcelona, Spain; Pangaea Biotech, USP Institut Universitari Dexeus, Barcelona, Spain; Pangaea Biotech, USP Dexeus University Institute, Barcelona, Spain; Catalan Institute of Oncology, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, Spain; Cluzeau Hospital, Limoges, France; San Camillo and Forlanini Hospital, Rome, Italy; Hospital General de Alicante, Alicante, Spain; Department of Medical Oncology, La Paz University Hospital, Madrid, Spain; Centre François Baclesse, Caen, France; Medical Oncology University of Messina, Messina, Italy; Vall d‘Hebron University Hospital, Barcelona, Spain; Hospital de Sant Pau, Barcelona, Spain; Catalan Institute of Oncology, Hospital Josep Trueta, Girona, Spain; Catalan Institute of Oncology, Hospital de Bellvitge, Barcelona, Spain; Pivotal, Madrid, Spain; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY

Východiská: Ak sú prítomné združené mutácie EGFR (exon 19 de lécie alebo L858R plus T790M) v čase klinickej rezistencie na erlotinib, pacienti dosahujú dlhšie celkové prežitie (OS) ( Oxnard et al. CCR 2011). Bunková línia H1975, prechovávajúca pred liečbou L858R plus T790M, je senzitívna na gefitinib (Sordella et al. Science 2004; Faber et al. Cancer Discovery 2011), i keď združená mutácia sa môže stať dominantnou po viacerých pasážach i.v., s následnou rezistenciou (Pao et al. PLoS Med 2005).

Metódy: Štúdia EURTAC (clinicaltrials. gov NCT00446225) randomizovala 174 pacientov s EGFR exon 19 deléciou alebo L858R mutáciami k liečbe erlotinibom alebo chemoterapiou. Prežitie bez progresie (PFS) bolo 9,7 mesiaca vs. 5,2 mesiaca, v danom poradí (p < 0,0001). Nebol pozorovaný žiadny rozdiel v OS. Celkove 123 pacientov so zostávajúcim dostupným nádorovým tkanivom získaným pred liečbou, bolo znovu analyzovaných na súčasnú prítomnosť T790M mutácie s alelickým odlíšením sondou Taqman s PNA clampom navrhnutým na potlačenie amplifikácie wild-type alel exonu 20. Tento test je schopný odhaliť T790M alely v pomere 1 : 5 000 wild-type alel.

Výsledky: T790M mutácia bola zistená u 21/64 (32,8%) pa cientov v ramene s erlotinibom a 26/59 (44,1%) v ramene s chemoterapiou. PFS bolo 12,1 mesiaca u pacientov s mutáciou T790M v ramene s erlotinibom, 8,8 mesiaca u pacientov s wild-type T790M v ramene s erlotinibom, 6,3 mesiaca u pacientov s mutáciou T790M v ramene s chemoterapiou a 4,5 mesiaca u pa cientov s wild-type T790M v ramene s chemoterapiou (p < 0,0001). OS nebolo dosiahnuté u pacientov s mutáciou T790M v ramene s erlotinibom, bolo 16,1 mesiaca u pa cientov s wild-type T790M v ramene s erlotinibom, 22,6 mesiaca u pacientov s mutáciou T790M v ramene s chemoterapiou a 18,4 mesiaca u pacientov s wild-type T790M v ramene s chemoterapiou (p = 0,04).

Závery: Naše neočakávané zistenie, že pacienti s EGFR združenými mutáciami dosiahnu najväčší úžitok z erlotinibu, naznačuje potrebu citlivejších testov na odhalenie EGFR združených mutácií a výskumu inhibítorov cielených na EGFR T790M mutáciu. Sekvenovanie celého genómu môže viesť k lepšiemu pochopeniu genetických faktorov podieľajúcich sa na rozdieloch v OS.

Výsledky mezinárodní studie fáze II crizotinibu u pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) s pozitivním ALK

Dong-Wan Kim, Myung-Ju Ahn, Yuankai Shi, Tommaso Martino De Pas, Pan-Chyr Yang, Gregory J. Riely, Lucio Crinň, Tracey L. Evans, Xiaoqing Liu, Ji-Youn Han, Ravi Salgia, Denis Moro-Sibilot, Sai-Hong Ignatius Ou, Scott N. Gettinger, Yi Long Wu, Silvana Lanzalone, Anna Polli, Shrividya Iyer, Alice Tsang Shaw

Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea; Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, South Korea; Department of Medical Oncology, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China; Medical Oncology Unit of Respiratory Tract and Sarcomas, New Drugs Development Division, European Institute of Oncology, Milan, Italy; National Taiwan University Hospital, College of Medicine, Taipei, Taiwan; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Azienda Ospedaliera di Perugia, Perugia, Italy; Abramson Cancer Center at the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; 307 Hospital of the Academy of Military Medical Sciences, Cancer Center, Beijing, China; Center for Lung Cancer, National Cancer Center, Goyang, South Korea; The University of Chicago, Chicago, IL; Hôpital Universitaire, Grenoble, France; University of California, Irvine, CA; Yale University School of Medicine, New Haven, CT; Guangdong Lung Cancer Institute, Guangdong General Hospital and Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou, China; Pfizer Oncology, Pfizer Italia Srl, Milan, Italy; Pfizer Oncology, Milan, Italy; Pfizer Inc., New York, NY; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA

Východiska: Přibližně 3–5 % nemalobuněčného karcinomu plic (non–small-cell lung cancer, NSCLC) obsahuje přeskupení genu ALK. Crizotinib je první perorální zástupce skupiny kompetitivních inhibitorů ALK s malou molekulou účinný proti MET.

Metody: PROFILE 1005 je probíhající mezinárodní, multicentrická, otevřená studie fáze II s jedním ramenem, která hodnotí bezpečnost a účinnost crizotinibu (250 mg 2× denně v 3týdenních cyklech) u pacientů s pokročilým NSCLC s pozitivním ALK, u nichž došlo k progresi po ≥ 1 chemoterapii pro recidivující/pokročilé/metastatické onemocnění. Odpověď nádoru byla hodnocena jednou za 6 týdnů podle kritérií RECIST 1.1. Při vstupu, 1. den každého cyklu a na konci léčby bylo provedeno hodnocení příznaků uváděných pacienty a globální kvality života (quality of life, QOL) pomocí dotazníků QLQ-C30 a LC-13 vytvořených EORTC.

Výsledky: V červnu 2011 bylo možno hodnotit bezpečnost u 439 pacientů a odpověď nádoru u 255 pacientů. Medián věku byl 53 let. Většina pacientů byly ženy (53 %), osoby, které nikdy nekouřily (65 %) a měly adenokarcinom (92 %), s PS 0–1 (83 %) podle ECOG a ≥ 2 předchozími režimy chemoterapie (85 %). U pacientů, u nichž bylo možno hodnotit účinnost, byl medián trvání léčby 25 týdnů (77 % stále v léčbě pokračuje). ORR byla 53 % (95% CI 47–60), četnost kontroly onemocnění (disease control rate) v 12. týdnu byla 85 % (95% CI 80–89), medián trvání odpovědi byl 43 týdnů (95% CI 36–50) a medián PFS byl 8,5 měsíce (95% CI 6,2–9,9). Nejčastější nežádoucí příhody související s léčbou byly vizuální účinky (50 %), nausea (46 %), zvracení (39 %) a průjem (35 %), většinou 1.–2. stupně. Celkem 29 pacientů (6,6 %) mělo závažné nežádoucí příhody související s léčbou, k nimž patřily dušnost a pneumonitida (po 4 pacientech; 0,9 %) a febrilní neutropenie a cysta ledviny (po 2 pacientech; 0,5 %). Statisticky významné (p < 0,05) a klinicky smysluplné (≥ 10 bodů) zlepšení oproti vstupu bylo pozorováno v případě příznaků uváděných pacienty: celková bolest, bolest na hrudi, kašel, dušnost, nespavost, únava a globální QOL.

Závěry: Crizotinib vedl k vysoké četnosti odpovědí a delšímu PFS, měl příznivý profil snášenlivosti a vedl k zlepšení příznaků uváděných pacienty. Tyto výsledky výrazně podporují použití crizotinibu jako léčebného standardu u pokročilého NSCLC s pozitivním ALK.

Gefitinib v léčbě první linie starších pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s mutacemi EGFR: sloučená analýza studií NEJ

Sodai Narumi, Akira Inoue, Naoto Morikawa, Yuji Minegishi, Makoto Maemondo, Shoji Okinaga, Kunihiko Kobayashi, Toshiyuki Harada, Koichi Hagiwara, Toshihiro Nukiwa, Akihiko Gemma Department of Respiratory Medicine, Tohoku University Graduate school of Medicine, Sendai, Japan; Tohoku University Hospital, Sendai, Japan; Tohoku Kosei Nenkin Hospital, Sendai, Japan; Department of Internal Medicine, Division of Pulmonary Medicine, Infectious Diseases, and Oncology, Nippon Medical School, Tokyo, Japan; Miyagi Cancer Center, Natori, Japan; Institute of development, Aging and Cancer, Tohoku University, Sendai, Japan; Saitama Medical University, Saitama, Japan; Center for Respiratory Disease, Hokkaido Social Insurance Hospital, Sapporo, Japan; Saitama Medical School, Saitama, Japan; Nippon Medical School, Tokyo, Japan

Východiska: Léčba první linie gefitinibem se na základě předchozích studií včetně NEJ002 stala léčebným standardem pro pacienty s pokročilým nemalobunečným karcinomem plic (non–small-cell lung cancer, NSCLC) s mutací EGFR. Vzhledem k tomu, že v těchto studiích bylo nižší procentní zastoupení populace starších pacientů, než je v reálné situaci běžné, je třeba provést další validaci tohoto přínosu u starších pacientů s NSCLC s mutací EGFR.

Metody: Byly sloučeny údaje o účinnosti a bezpečnosti starších pacientů s dobrou tělesnou kondicí (70 let věku nebo starší s PS 0–2) s NSCLC s mutací EGFR, kteří byli léčeni gefitinibem v první linii ve studiích NEJ001 (fáze 2), NEJ002 (fáze 3) a NEJ003 (fáze 2). Z hlediska porovnání byla jako referenční léčena stejná populace, s podáváním kombinace karboplatina plus paclitaxel první linie v NEJ002 (n = 34), kde byla posuzována účinnost a bezpečnost této kombinace. Ve vztahu k toxickým účinkům a kvalitě života (quality of life, QOL) byli rovněž porovnáni starší a mladší pacienti (< 70 let věku), v obou případech léčení gefitinibem první linie ve studii NEJ002.

Výsledky: Byla vytvořena skupina 71 pacientů (7 z NEJ001, 33 z NEJ002, 31 z NEJ003) léčených gefitinibem první linie. Charakteristiky pacientů: průměrný věk 76,8 roku (rozpětí 70−89), ženy 73 %, podíl pacientů, kteří nikdy nekouřili, 75 %, PS 0–1 v 92 %. Celková četnost odpovědí (overall response rate, ORR) (73,2 %) a medián přežití bez progrese (PFS) (14,3 měsíce) této skupiny byly významně vyšší, resp. delší než v referenční skupině (26,5 %, resp. 5,7 měsíce). Přestože ve skupině léčby první linie gefitinibem dostalo méně pacientů chemoterapii druhé linie, nebyl medián jejich celkového přežití (30,8 měsíce) kratší než v referenční skupině (26,4 měsíce). Z hlediska toxických účinků, jako dysfunkce jater, kožní vyrážka, průjem a pneumonitida, a QOL hodnocené dotazníky vyplněnými samotnými pacienty, nebyly ve studii NEJ002 zjištěny žádné rozdíly mezi staršími a mladšími pacienty.

Závěry: Gefitinib v terapii první linie dosáhl vysoké účinnosti a přijatelné toxicity také ve skupině tělesně zdatných starších pacientů s pokročilým NSCLC s mutací EGFR. Uvážíme-li, že starší pacienti zpravidla dostávají nižší počet léčebných linií než mladší pacienti, je třeba důrazně doporučit, aby byl gefitinib první linie používán i u starších nemocných, aby se snížilo riziko vynechání jeho aplikace.

Monoterapie afatinibem u pacientů s metastatickým skvamózním karcinomem plic s progresí po erlotinibu/gefitinibu (E/G) a chemoterapii: průběžná analýza podskupin studie fáze III

Joo-Hang Kim, Francesco Grossi, Filippo De Marinis, Manuel Cobo, James Chih-Hsin Yang, Yury Ragulin, Igor N. Bondarenko, Vikram K. Chand, Bushi Wang, Edith Gracien, Martin H. Schuler Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, Seoul, South Korea; Lung Cancer Unit, National Institute for Cancer Research, Genova, Italy; San Camillo and Forlanini Hospital, Rome, Italy; Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Málaga, Spain; National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan; Medical Radiological Research Center, Obninsk, Russia; Dnipropetrovsk State Medical Academy, Dnipropetrovsk, Ukraine; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Ridgefield, CT; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Biberach, Germany; Department of Medical Oncology, West German Cancer Center, Essen, Germany

Východiska: U pacientů se skvamózním nemalobuněčným karcinomem plic (non–small-cell lung cancer, NSCLC) je k dispozici omezený počet léčebných alternativ. Není jasné, zda u pacientů, u nichž je přínosem léčba TKI EGFR, je při progresi přínosem trvalá blokáda receptorů rodiny ErbB. U pacientů s metastatickým NSCLC, u nichž selhaly chemoterapie a E/G, jsme hodnotili afatinib, ireverzibilní blokátor receptorových tyrozinkináz EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2) a ErbB4. Popisujeme předem definovanou analýzu pacientů se skvamózní histologií v části A.

Metody: Tato randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze III zařazovala pacienty s patologicky potvrzeným metastatickým NSCLC po selhání ≥ 1 linie cytotoxické chemoterapie E/G. V části A dostávali pacienti perorální afatinib v dávce 50 mg až do progrese onemocnění. Pacienti s klinickým přínosem (≥ 12 týdnů), u nichž však došlo k progresi, byli vhodní pro léčbu kombinací afatinib plus paclitaxel, nebo pro chemoterapii podle rozhodnutí zkoušejícího (část B). Primárním výsledným ukazatelem bylo PFS (RECIST 1.1). Po dodatečné úpravě v průběhu studie byla provedena průběžná analýza části A hodnotící monoterapii afatinibem.

Výsledky: Nábor pacientů do části A probíhal od dubna 2010 do května 2011. Z 1 154 pacientů léčených afatinibem mělo 91 (8 %) histologii skvamózního karcinomu; 18/91 a 40/91 dosáhlo při předchozí terapii E/G CR/PR, resp. SD (podle zkoušejícího). Medián věku byl 63 let, 71 % pacientů byli muži, 76 % byli současní/bývalí kuřáci. Medián PFS při léčbě afatinibem v podskupině se skvamózní histologií byl 3,7 měsíce. Z 91 pacientů mělo 42 PFS ≥ 3 měsíce; 13 mělo PFS ≥ 6 měsíců. U hodnotitelných pacientů (n = 77) byly potvrzeny 1 CR a 3 PR; 51 a 22 pacientů mělo jako nejlepší celkovou odpověď SD, resp. PD. Z 31 pacientů s PD při předchozí terapii E/G dosáhlo bez jakékoli další chemoterapie v průběhu léčby afatinibem 10 potvrzené kontroly onemocnění (2 PR; 8 SD). Nejčastěji hlášenými nežádoucími příhodami 3./4. stupně v části A byly průjem (13 %) a kožní vyrážka/akné (12 %). Profil bezpečnosti v podskupině se skvamózní histologií byl podobný tomuto profilu pozorovanému v celé studii.

Závěry: Byla pozorována slibná účinnost monoterapie afatinibem u pacientů se skvamózním NSCLC refrakterním na léčbu, a toto zjištění je dostatečným důvodem pro další hodnocení léku.

Klinické charakteristiky pacientů s NSCLC s ALK+ léčených crizotinibem po progresi onemocnění (PD): potenciální význam pro léčbu

Gregory Alan Otterson, Gregory J. Riely, Alice Tsang Shaw, Lucio Crinň, Dong-Wan Kim, Renato Martins, Ravi Salgia, Caicun Zhou, Benjamin J. Solomon, Keith D. Wilner, Anna Polli, Yiyun Tang, Cynthia Huang Bartlett, Sai-Hong Ignatius Ou

Department of Internal Medicine, The Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Columbus, OH; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Division of Medical Oncology, S. Maria della Misericordia Hospital, Perugia, Italy; Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea; University of Washington, Seattle Cancer Care Alliance, Seattle, WA; The University of Chicago, Chicago, IL; Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai, China; Department of Medical Oncology, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia; Pfizer Oncology, La Jolla, CA; Pfizer Oncology, Milan, Italy; Pfizer Oncology, New York, NY; University of California, Irvine, CA

Východiska: Crizotinib je první perorální zástupce skupiny inhibitorů ALK pro léčbu pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (non–small-cell lung cancer, NSCLC) s pozitivním ALK (ALK+). Častým jevem jsou výrazné a dlouhotrvající odpovědi, ale u pacientů dochází k progresi onemocnění (disease progression, PD).

Metody: Bylo provedeno hodnocení klinických charakteristik pacientů s NSCLC s ALK+ zařazených do dvou multicentrických studií crizotinibu, které každá sledovaly jedno rameno pacientů (A8081001, PROFILE 1005) při hodnocení PD zkoušejícím, který dovolil pokračování v léčbě crizotinibem, pokud byly podle jeho názoru pádné důvody pro pokračující klinický přínos. Jako rozumné minimální trvání léčby crizotinibem po PD bylo zvoleno období ≥ 2 týdnů.

Výsledky: Dne 1. června 2011 mělo PD 146 pacientů (A8081001, n = 61, PROFILE 1005, n = 85). PD bylo pozorováno ve formě nových lézí (1 orgánové místo, n = 62; > 1 orgánové místo, n = 18), cílová ± nová léze (≥ 1 orgánové místo, n = 55), jako klinické PD (n = 9), příp. žádné vyšetření místa (n = 2). Nejčastější nové léze v jediném orgánovém místě byly léze v mozku (MR nebyla obligatorní; n = 25), játrech (n = 20), kosti (n = 4) a ledvině (n = 1). Ze 146 pacientů dostávalo 78 (53 %) po PD crizotinib nejméně 2 týdny a 91 % z nich mělo v době PD PS dle ECOG 0 nebo 1. U těchto 78 pacientů bylo PD pozorováno pouze v nových lézích (1 orgánové místo, n = 39; > 1 orgánové místo, n = 4), cílová ± nová léze (≥ 1 orgánové místo, n = 29) a klinické PD (n = 6); nejčastějšími místy PD v jediném orgánu byl mozek (n = 20), játra (n = 9) a další (n = 10). Nejlepší odpovědi před PD (% CR/PR, SD, PD) byly 62/27/12 u 78 pacientů, kteří byli po PD léčeni ≥ 2 týdny, a 31/37/32 u 68 pacientů, kteří dostali po PD < 2 týdny léčby nebo léčení přerušili. Medián trvání léčby crizotinibem po PD (n = 78) byl 10 týdnů (rozpětí 2–84). Celkem 20 pacientů s PD pouze v mozku (byla dovolena souběžná lokální léčba nebo radioterapie) pokračuje v léčbě crizotinibem (rozpětí 3–82 týdnů po PD).

Závěry: Po počáteční léčbě crizotinibem se PD u pacientů s NSCLC s ALK+ vyskytla nejčastěji v jediném orgánovém místě. Většina pacientů léčená po PD crizotinibem měla dobrý PS, byla u nich pozorována tendence k rozvoji PD v jediném místě (nejčastěji v mozku nebo játrech) a tito pacienti předtím odpověděli na crizotinib. Na základě uvedených pozorování je zjevné, že pacienti mohou po klinické nebo dokumentované progresi po určitou dobu pokračovat v léčbě crizotinibem.

Studie fáze Ib perorálního agonisty PPARγ efatutazonu (CS-7017) v kombinaci s erlotinibem u korejských pacientů s metastatickým nebo neresekovatelným lokálně pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s progresí po terapii první linie

Sang-We Kim, Chang-Min Choi, Dae Ho Lee, Jae Cheol Lee, Cheolwon Suh, Jung Shin Lee Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, South Korea

Východiska: Efatutazon je nový thiazolidindion (TZD) třetí generace s vyšší účinností než TZD druhé generace, jako je pioglitazon. Analýzy farmakokinetiky (PK), farmakodynamiky (PD) a bezpečnosti v americké studii fáze 1 ukázaly, že u neasijských pacientů s pokročilými solidními nádory je doporučená dávka 0,50 mg dvakrát denně. Tato