KARCINOMY PLIC – NEMALOBUNĚČNÉ LOKÁLNÍ-REGIONÁLNÍ/MALOBUNĚČNÉ/ JINÉ KARCINOMY HRUDNÍKU/ KARCINÓMY PĽÚC ...

KARCINOMY PLIC – NEMALOBUNĚČNÉ LOKÁLNÍ-REGIONÁLNÍ/MALOBUNĚČNÉ/ JINÉ KARCINOMY HRUDNÍKU/ KARCINÓMY PĽÚC – NEMALOBUNKOVÉ LOKÁLNE-REGIONÁLNE/ MALOBUNKOVÉ/INÉ HRUDNÉ KARCINÓMY

Adjuvantní terapie

Adjuvantní karboplatina, docetaxel, bevacizumab a erlotinib versus samotná chemoterapie u pacientů s resekovaným nemalobuněčným karcinomem plic: randomizovaná studie fáze II Sarah Cannon Research Institute (SCRI)

David Michael Waterhouse, John D. Hainsworth, Frank A. Greco, Edward K. Barnes, Christopher F. Lobo, Victor Gian, Mathew John Joseph, James D. Peyton, Sang Y. Huh, Davey B. Daniel, Raven Quinn, Howard A. Burris, David R. Spigel

Oncology Hematology Care/SCRI, Cincinnati, OH; SCRI/Tennessee Oncology, PLLC, Nashville, TN; Tennessee Oncology, PLLC/Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN; Florida Cancer Specialists/Sarah Cannon Research Institute, Ft. Myers, FL; Providence Medical Group, Terre Haute, IN; Chattanooga Oncology Hematology Associates/SCRI, Chattanooga, TN; Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN

Východiska: Adjuvantní chemoterapie prodlužuje celkové přežití (OS) u pacientů s resekovaným nemalobuněčným karcinomem plic (non–small-cell lung cancer, NSCLC). Bevacizumab a erlotinib zlepšují přežití pacientů s pokročilým neresekovatelným NSCLC. Tato pilotní randomizovaná multicentrická studie fáze II zkoumala u pacientů s resekovaným NSCLC bezpečnost a účinnost kombinace chemo terapie a bevacizumab následovanou kombinací bevacizumab a erlotinib vs. samotná chemoterapie.

Metody: Vhodní pacienti měli kompletně resekovaný NSCLC (R0) stadia IB, II nebo IIIA (6. vydání TNM) jakékoli histologie a PS podle ECOG 0–1. Pacienti byli vyloučeni pro předoperačně potvrzené onemocnění stadia N2; bylo možné zařazení při onemocnění stadia N2 zjištěném při operaci. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 ke karboplatině AUC = 5, docetaxelu v dávce 60 mg/m2 a bevacizumabu v dávce 15 mg/kg i.v. 1. den jednou za 21 dnů × 4, s následnou udržovací léčbou bevacizumabem v dávce 15 mg/kg 1. den a erlotinibem v dávce 150 mg p.o. denně × 8 cyklů (rameno A), nebo karboplatině AUC = 6 a docetaxelu v dávce 75 mg/m2 i.v. 1. den jednou za 21 dnů × 4 (rameno B). Primární výsledný ukazatel bylo jednoleté přežití bez známek onemocnění (disease-free survival, DFS); sekundární výsledné ukazatele byly bezpečnost, dvouleté DFS a OS.

Výsledky: Od února 2008 do ukončení studie v lednu 2012 bylo zařazeno 106 pacientů (A = 54; B = 52). Vstupní charakteristiky byly vyvážené: věk 63 let (42–87); 54 % muži; IB (46 %), IIA (8 %), IIB (27 %), IIIA (18 %); adenokarcinom (61 %), skvamózní karcinom (31%). Rameno A dostalo počet cyklů s mediánem 7 (1–12); rameno B dostalo 4 cykly (1–4). Jednoleté a dvouleté DFS podle stadia uvádí tab. Jednoleté DFS pro všechna stadia bylo 78 % (A) a 88 % (B) (p = 0,66). Tříleté OS pro všechna stadia bylo 81 % (A) a 63 % (B). Neutropenie byla nejčastějším hematologickým účinkem 3./4. stupně (A 18 %; B 29 %). Vážná nehematologická toxicita byla vzácná: únava (A 6 %), průjem (B 6 %). Bronchopleurální píštěle se rozvinuly u 2 pacientů (1 na rameno) a u 1 pacienta (A) bylo pozorováno gastrointestinální krvácení 3. stupně.

Závěry: Tato pilotní studie prokázala, že bevacizumab a erlotinib by mohly být bezpečně přidávány k chemoterapii platinovým dubletem všech histologií v indikaci adjuvantní léčby. Větší randomizované studie vymezí nejvhodnější použití těchto léků u pacientů s resekabilním NSCLC.

Lokálne-regionálne nemalobunkové karcinómy pľúc

Kvantitatívna patologická odpoveď na neoadjuvantnú chemoterapiu u KRAS mutovaných verzus nemutovaných karcinómov pľúc

Jamie E. Chaft, Paul K. Paik, Camelia S. Sima, Mark G. Kris, Lee M. Krug, Christopher G. Azzoli, Gregory J. Riely, Maria Catherine Pietanza, Valerie W. Rusch, William D Travis, Naiyer A. Rizvi

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY

Východiská: Štúdie neoadjuvantnej chemoterapie pri nemalobunkovom karcinóme pľúc (non–small-cell lung cancer, NSCLC) preukázali, že patologická odpoveď je vo vzťahu so znížením štádia a prežitím. Je sporné, či KRAS mutovaní pacienti majú rovnaký úžitok z adjuvantnej chemoterapie ako nemutovaní, vplyv KRAS mutácií na odpoveď na neoadjuvantnú liečbu však nebol nikdy popísaný.

Metódy: Pacienti s resekovateľným štádiom I–III neskvamózneho NSCLC boli liečení 4 cyklami cisplatiny, docetaxelu a bevacizumabu s následnou chirurgickou resekciou. Nádory boli testované na KRAS mutácie. Percentuálny účinok liečby (nekróza, inflamácia, fibróza) bol histologicky kvantifikovaný. Pacienti boli sledovaní až do rekurencie ochorenia a/alebo úmrtia. Binárne premenné boli porovnané použitím Fisherov ho presného testu. Prežitie bolo posúdené podľa patologickej odpovede na základe literatúry (≥ 90 % vs. < 90 %) použitím Kaplanovej -Meierovej metódy, stratifikácia bola podľa štádia (IB–IIB vs. III) a podľa KRAS mutácie.

Výsledky: Zaradili sme 51 pacientov, 34/51 (67 %) malo klinické štádium ochorenia IIIA. Celkove 48 malo molekulárne testovanie: 14/48 (29 %) malo KRAS mutácie a 4/48 (8 %) malo EGFR mutácie. Medián sledovania bol 2 roky (rozpätie 3–63 mesiacov). Resekcia a analýza patologickej odpovede boli u 41 pacientov. Prežitie bez ochorenia (DFS) 2 roky a celkové prežitie (OS) boli najlepšie v skupine 11/41 (27 %) s ≥ 90% vs. v skupine s < 90% liečebným účinkom: DFS 91 % vs. 56 %, p = 0,029 a OS 100 % vs. 60 %, p = 0,013. Tieto výsledky zostali významné aj po adjustácii na štádium. Pre pacientov s KRAS mutáciami 0 z 10 analyzovaných tumorov malo ≥ 90 % liečebný efekt, kým 11 z 31 (35 %) pacientov s wild-type KRAS malo ≥ 90 %, p = 0,039. Bol prítomný horší medián OS u KRAS mutovaných pacientov (22 mesiacov) v porovnaní s pacientmi bez známej KRAS mutácie (nedosiahnutý, p = 0,03).

Závery: Po neoadjuvantnej chemoterapii mali zlepšené prežitie pacienti s tumormi ma jú cimi ≥ 90% nekrózu. Neboli žiadni pacienti s KRAS mutáciou, ktorí by dosiahli ≥ 90% liečebný účinok v odpovedi na cisplatinu, docetaxel a bevacizumab. Potrebné sú stratégie adaptívnych adjuvantných štúdií pre zlepšenie výsledkov pri < 90 % nekrózy po resekcii a nové prístupy špecificky cielené na KRAS-mutovaný NSCLC.

Aktualizované výsledky štúdie fázy III porovnávajúcej štandardnú hrudnú rádioterapiu (RT) so súbežnou dennou nízkodávkovanou karboplatinou alebo bez nej u starších pacientov s lokálne pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC): JCOG0301

Hiroaki Okamoto, Shinji Atagi, Masaaki Kawahara, Akira Yokoyama, Nobuyuki Yamamoto, Yuichiro Ohe, Toshiyuki Sawa, Tetsu Shinkai, Kiyoshi Mori, Koji Takeda, Masao Harada, Kazuhiko Nakagawa, Naruo Yoshimura, Yoshio Tomizawa, Yuichiro Takeda, Haruhiko Fukuda, Taro Shibata, Satoshi Ishikura, Nagahiro Saijo, Tomohide Tamura, Japan Clinical Oncology Group (JCOG); Yokohama Municipal Citizen‘s Hospital, Yokohama, Japan

National Hospital Organization Kinki-Chuo Chest Medical Center, Osaka, Japan; Otemae Hospital, Osaka, Japan; Niigata Cancer Center Hospital, Niigata, Japan; Shizuoka Cancer Center, Nagaizumi, Japan; National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan; Gifu Municipal Hospital, Gifu, Japan; Shikoku Cancer Center, Matsuyama, Japan; Tochigi Cancer Center, Utsunomiya, Japan; Osaka City General Hospital, Osaka, Japan; Hokkaido Cancer Center, Sapporo, Japan; Kinki University School of Medicine, Osaka, Japan; Osaka City University Medical School, Osaka, Japan; National Nishigunma Hospital, Shibukawa, Japan; National Center for Global Health and Medicine, Tokyo, Japan; JCOG Data Center, National Cancer Center, Tokyo, Japan; Nagoya City University, Nagoya, Japan; Kinki University Faculty of Medicine, Osaka, Japan; National Cancer Center Hospital, Tokyo, Japan

Východiská: Nedávno sme podali správu o superiorite kombinovanej chemo-rádioterapii (CRT) oproti samotnej RT u starších pa cientov s lokálne pokročilým NSCLC (Atagi et al. ECCO 2011). Teraz uvádzame údaje zo sledovania jeden a pol roka od posledného zaradenia do štúdie.

Metódy: Pacienti starší ako 70 rokov s neresekovateĺným štádiom III NSCLC boli náhodne zaradení buď k samotnej RT (RT rameno) s celkovou dávkou 60 Gy, alebo do CRT ramena za hŕňa júceho rovnakú RT plus súbežnú chemoterapiu s karbo platinou 30 mg/m2/denne, 5 dní/týždeň × 20 dní. Primárnym cieľom bolo celkové prežitie (OS). Plánovaná veľkosť súboru bola 100 pacientov v každom ramene s jednostrannou α 5% a 80% silou zistiť rozdiel v mediáne času prežitia (median survival time, MST) z 10 mesiacov v RT ramene na 15 mesiacov v CRT ramene.

Výsledky: Medzi septembrom 2003 a májom 2010 sme randomizovali 200 pacientov. Základné charakteristiky boli podobné v ramenách s RT (n = 100) vs. CRT (n = 100): medián veku 77 vs. 77 rokov, štádium IIIB (n) 46 vs. 49, PS 0/1/2 (n) 41/55/4 vs. 41/56/3. Druhá plánovaná predbežná analýza bola uskutočnená 10 mesiacov po ukončení náboru. V súlade s vopred určeným pravidlom na zastavenie, JCOG Výbor monitorujúci údaje a bezpečnosť (JCOG Data and Safety Monitoring Committee) odporúčal rýchle publikovanie tejto štúdie vzhľadom na rozdiel v OS v prospech CRT ramena. V aktualizovanej analýze bolo OS dlhšie v CRT ramene než v RT ramene (HR 0,64; 95% CI 0,46–0,89; jednostranné p = 0,0033 pri stratifikovanom log-rank teste). V jednotlivých ramenách (RT/CRT) bol MST 16,5 mesiaca/22,4 mesiaca, 3-ročné OS 14,3 %/34,6 %, miera odpovedí 44,9 %/54,6 % (p = 0,201) a medián prežitia bez progresie 6,9 mesiaca/8,9 mesiaca (p = 0,003). Toxicity 3./4. stupňa boli (RT/CRT): neutropénia 0 %/57,3 %, infekcia 4,1 %/12,5 %, dysfágia 0 %/1,0 %, pozdné RT toxicity 7,4 %/7,5 %. Charakteristika miesta relapsu a liečba po protokole boli takmer rovnaké medzi ramenami. Dokonca aj po adjustácii Coxovou regresnou analýzou so šiestimi premennými (štádium, PS, pohlavie, vek, histo lógia, stav fajčenia) pre ukázalo CRT rameno lepšie prežitie (HR 0,71; p = 0,038).

Závery: CRT s denne podávanou karboplatinou je pokladaná za štandardnú liečbu starších pacientov s lokálne pokročilým NSCLC.

Malobunkové karcinómy pľúc

Štúdia fázy III súbežnej hrudnej rádioterapie (TRT) spolu buď s prvým cyklom, alebo s tretím cyklom chemotherapie cisplatina a etopozid k určeniu optimálneho časovania TRT pre malobunkový karcinóm pľúc, limitované ochorenie

Keunchil Park, Jong-Mu Sun, Sang-We Kim, Myung-ju Ahn, Jin Seok Ahn, Dae Ho Lee, Cheolwon Suh, Yong Chan Ahn, Hongryull Pyo, Eun Kyung Choi, Si Yeol Song, Se-Hoon Lee, Jung Shin Lee

Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, South Korea; Division of Hematology-Oncology, Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, South Korea; Asan Medical Center, Seoul, South Korea; Department of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, South Korea; Department of Radiation Oncology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, South Korea; Department of Radiation Oncology, Samsung Medical Center, Seoul, South Korea; Department of Radiation Oncology, Asan Medical Center, College of Medicine, University of Ulsan, Seoul, South Korea

Východiská: Súbežná hrudná rádioterapia (TRT) s chemoterapiou je pokladaná za optimálnu liečbu pre malobunkový karcinóm pľúc (small-cell lung cancer, SCLC), limitované ochorenie. Avšak otázka, ako včas by TRT mala byť začatá, nie je zatiaľ zodpovedaná.

Metódy: Celkom 219 pacientov s limitovaným ochorením SCLC, zaradených od júla 2003 do júna 2010, dostalo 4 cykly cisplatiny plus etopozidu (cisplatina 70 mg/m2 v 1. deň a etopozid 100 mg/m2 v 1.–3. dni, každé 3 týždne). Týchto pacientov sme náhodne zaradili k liečbe súbežnou TRT, začínajúcou s prvým cyklom (počiatočné rameno), alebo s tretím cyklom (odložené rameno) chemoterapie. V oboch ramenách pacienti dostali 2,1 Gy raz denne vo 25 frakciách počas obdobia piatich týždňov, s celkovou dávkou 52,5 Gy. Pacienti s parciálnou alebo kompletnou odpoveďou mali odporúčanú preventívnu kraniálnu iradiáciu (PCI).

Výsledky: Približne 82% pacientov ukončilo plánované 4 cykly chemoterapie s 52,5 Gy TRT (81,1% a 82,4% v počiatočnom a oddialenom ramene, v danom poradí). Po sledovaní v mediáne 4,9 rokov (rozpätie 1,2–8,1 rokov), mediány celkového prežitia boli 24,1 a 26,8 mesiaca (p = 0,60) v počiatočnom a oddialenom ramene v danom poradí. Prežitie bez progresie a miera kompletných odpovedí boli 12,2 vs. 12,1 mesiaca (p = 0,94) a 36,0 % vs. 38,0 % (p = 0,77) v počiatočnom a oddialenom ramene, v danom poradí. PCI bola podaná 49,5 % a 55,6 % pacientov v počiatočnom a oddialenom ramene, v danom poradí (p = 0,37). Febrilná neutropénia bola významne častejšia vo včasnom ramene, s výskytom u 21,6 % pacientov, v porovnaní s 10,2% v oddialenom ramene (p = 0,02). Akýkoľvek stupeň ezofagitídy sa vyskytol v 45,0 % a 37,0 % v počiatočnom a oddialenom ramene, v danom poradí (p = 0,23).

Závery: TRT (52,5 Gy, raz denne) začínajúca s tretím cyklom chemoterapie viedla pri menšej početnosti febrilnej neutropénie k porovnateľným výsledkom v prežití a v mierach kompletných odpovedí ako TRT začínajúca s prvým cyklom chemoterapie.

Journal of Clinical Oncology

Zdroj: Journal of Clinical Oncology