KARCINOMY HLAVY A KRKU

Karcinomy hlavy a krku

Cetuximab, docetaxel a cisplatina (TPEx) jako léčba první linie u pacientů s recidivujícím nebo metastatickým (R/M) skvamózním karcinomem hlavy a krku (SCCHN): konečné výsledky studie fáze II GORTEC 2008-03

Joel Guigay, Jerome Fayette, Anne-Francoise Dillies, Christian Sire, Joseph N. Kerger, Isabelle Tennevet, Jean-Pascal H. Machiels, Sylvie Zanetta, Yoann Pointreau, Laurence Bozec Le Moal, Lydia Brugel Ribere, Stefanie Henry, Stéphane Temam, GORTEC

Department of Medical Oncology, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; Centre Léon Bérard, Lyon, France; Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand, France; CH de Bretagne Sud, Lorient, France; CHU UCL de Mont-Godinne, Yvoir, Belgium; Centre Henri Becquerel, Rouen, France; Clinique Universitaires St-Luc, Brussels, Belgium; Centre Georges François Leclerc, Dijon, France; CHRU de Tours, Tours, France; Hopital Foch, Suresnes, France; CHIC, Creteil, France; Clinique Sainte-Elisabeth, Namur, Belgium; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France

Východiska: Cetuximab v kombinaci s platinou a 5-FU (PFEx) se stal standardem pro léčbu pacientů s R/M skvamózním karcinomem hlavy a krku (squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) první linie. Byla prokázána slibná aktivita kombinace cetuximabu a taxanu. Tato multicentrická studie fáze II hodnotí účinnost a bezpečnost kombinace cetuximabu, docetaxelu a cisplatiny (TPEx) v léčbě první linie pacientů s R/M SCCHN.

Metody: Pacienti museli splnit následující požadavky: PS 0–1 podle WHO PS 0–1, žádná předchozí systémová terapie R/M SCCHN, kumulativní dávka cisplatiny nižší než 300 mg/m² a žádná předchozí terapie cílená proti EGFR. Pacienti dostávali docetaxel v dávce 75 mg/m² 1. den, 75 mg/m² cisplatiny 1. den a cetuximab (400 mg/m² 1. den 1. cyklu a poté 250 mg/m² týdně), při opakování jednou za 21 dnů × 4 cykly, po čemž následoval cetuximab v dávce 500 mg/m² jednou za 2 týdny jako udržovací léčba až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Po každém cyklu chemoterapie byla podána podpora G-CSF lenograstimem v dávce 150 μg/m²/den. Odpověď byla hodnocena jednou za 6 týdnů podle kritérií RECIST. Primárním výsledným ukazatelem byla četnost objektivních odpovědí (objective response rate, ORR) po 12 týdnech. Sekundární výsledné ukazatele byly bezpečnost, nejlepší celková odpověď, přežití bez progrese (PFS), celkové přežití (OS) a biomarkery.

Výsledky: Bylo zařazeno 54 pacientů: 52 mužů, medián věku 57,8 let (28–69), 12 (22,2 %) orofarynx, 55 % metastatický karcinom. Celkem 48 pacientů bylo možno hodnotit z hlediska ORR za 12 týdnů: částečná odpověď, stabilní onemocnění a progrese byly zjištěny u 23 pacientů (PR 47,9 %), 21 pacientů (SD 43,7 %), resp. 4 pacienti (PD 8,3 %). Nejlepší celková ORR byla 54 % (1 CR, 27 PR). Mediány PFS a OS byly 7,1, resp. 15,3 měsíců. Jednoleté OS bylo 58,6 %. Medián PFS po zahájení udržovací léčby byl 4,2 měsíce. Toxicita byla zvládnutelná podporou G-CSF. Toxické účinky související s léčbou byly neutropenie 4. stupně (n = 3). Příhody 3. stupně byly kožní vyrážka (n = 5), reakce z přecitlivělosti (n = 3), mukositida (n = 1), únava (n = 1) a febrilní neutropenie (n = 1). Často se vyskytovala alopecie. Jedno úmrtí při toxicitě souviselo se sepsí vycházející z nutriční sondy.

Závěry: Analýza účinnosti prokazuje, že režim TPEx je účinný a mohl by se stát relevantní náhradou PFEx jako léčba první linie u tělesně zdatných pacientů s R/M SCCHN.

Cetuximab/radioterapie (CET + RT) versus doprovodná chemoradioterapie (cCHT + RT) s indukcí nebo bez indukce kombinací docetaxel/cisplatina/5-fluorouracil (TPF) u lokálně pokročilého skvamózního karcinomu hlavy a krku (LASCCHN): předběžné výsledky z hlediska toxicity z randomizované studie fáze II–III s faktoriálním uspořádáním 2 × 2 (NCT01086826)

Maria Grazia Ghi, Adriano Paccagnella, Daris Ferrari, Paolo Foa, Franco Nole, Franco Morelli, Giuseppe Azzarello, Consuelo D‘Ambrosio, Claudia Casanova, Monica Guaraldi, Giovanni Mantovani, Ciro Rossetto, Andrea Bonetti, Salvatore Siena, Lucio Crino, Alberto Buffoli, Haralabos Koussis, Gabriella Pieri, Alessandro Gava, Irene Floriani, for the GSTTC Italian Study Group

Medical Oncology Department, Venezia, Italy; Medical Oncology, San Paolo Hospital, Milano, Italy; San Paolo Hospital, Milan, Italy; Unit for Medical Care, European Institute of Oncology, Milan, Italy; Oncology Unit, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo, Italy; Department of Internal Medical Sciences,Oncology Unit ASL 13, Mirano, Italy; Oncology Department, Modena, Italy; Medical Oncology Department Aziena USL, Ravenna, Italy; Medical Oncology Department, Policlinico Sant‘Orsola-Malpighi, Bologna, Italy; Department of Medical Oncology, University of Cagliari, Cagliari, Italy; Department of Oncology University Hospital, Udine, Italy; Department of Oncology, Mater Salutis Hospital, Legnago, Italy; Department of Oncology, Ospedale Niguarda Ca‘ Granda, Milan, Italy; Medical Oncology, S. Maria della Misericordia Hospital, Perugia, Italy; Radiation Oncology S. Anna Institute, Brescia, Italy; IRCCS IOV Istituto Oncologico Veneto, Padova, Italy; Oncology Department, Oncology Unit, Ospedali Riuniti di Trieste, Trieste, Italy; Radiotherapy Department, Treviso, Italy; Laboratory of Clinical Trials, Oncology Department, Istituto di Ricerche Farmacologiche, Milan, Italy

Východiska: Standardní léčebné alternativy pro lokálně pokročilý skvamózní karcinom hlavy a krku (locally advanced head and neck squamous cell carcinoma, LASCCHN) jsou doprovodná chemoradioterapie (concomitant chemoradiotherapy, cCHT + RT) nebo cetuximab/ radioterapie CET + RT. Jsou hodnoceny strategie ke zlepšení účinnosti při spojení s indukční chemoterapií. Primární výsledné ukazatele této studie byly porovnat: 1) celkové přežití (OS) ramen indukční terapie vs. bez indukční terapie; 2) toxické účinky 3.–4. stupně v ozařovacím poli při cCHT + RT vs. CET + RT.

Metody: Pacienti s neresekovatelným LASCCHN, III.–IV. stadia, s PS 0–1 podle ECOG byly randomizováni při faktoriálním uspořádání 2 × 2: rameno A1: cCHT + RT (2 cykly cisplatina/5-fluorouracil); rameno A2: CET + RTX; rameno B1: 3 cykly TPF následované stejnou cCHT + RT; rameno B2: 3 cykly TPF následované CET + RT. K průkazu HR pro úmrtí 0,675 (A1+ A2 vs. B1 + B2; dvoustranné α = 0,05; β= 0,20) a 10% rozdílu v slizniční toxicitě v ozařovacím poli 3.–4. stupně (A1 + B1 vs. A2 + B2) bylo požadováno celkem 204 úmrtí ze 420 pacientů (včetně 101 randomizovaných v části studie fáze II porovnávající cCHT + RT s/bez indukcí TPF).

Výsledky: Do února 2012 bylo možné hodnotit 387 pacientů ze 413 z hlediska toxicity; 82 % bylo mužů; medián věku byl 60 let; PS: 0 = 77,8 % a 1 = 22,2 %. Stadium onemocnění bylo III (31 %) nebo IV (69 %). Místa onemocnění byla tato: dutina ústní (21,7 %), orofarynx (54,8 %), hypofarynx (23,5 %). Při mediánu sledování 21 měsíců bylo pozorováno 126 úmrtí. Údaje o in-field toxicitě 3.–4. stupně (primární výsledný ukazatel) a compliance s cCHT + RT vs. CET + RT uvádí tab.

Závěry: Nebylo pozorováno žádné zlepšení pro CET + RT proti cCHT + RT z hlediska pozorované toxicity v ozařovacím poli 3.–4. stupně a proveditelnosti. Pacienti jsou dále sledováni k posouzení OS.

LUX-H&N 1: randomizovaná studie fáze III afatinib versus methotrexát (MTX) u pacientů s recidivujícím/metastatickým (R/M) skvamózním karcinomem hlavy a krku (HNSCC) s progresí po terapii založené na platině

Jean-Pascal H. Machiels, Lisa F. Licitra, Robert I. Haddad, Makoto Tahara, Liz Svensson, Xiuyu Julie Cong, Eva Ehrnrooth, Ezra E. W. Cohen, LUX-H&N1 Study Group

Clinique Universitaires St-Luc, Brussels, Belgium; Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy; Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Medical School, Boston, MA; National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan; Boehringer-Ingelheim, Danmark A/S, Copenhagen, Denmark; Boehringer Ingelheim, Ridgefield, CT; Boehringer Ingelheim, Copenhagen, Denmark; The University of Chicago, Chicago, IL

Východiska: EGFR (ErbB1) je exprimován v 90 % skvamózních karcinomů hlavy a krku (head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC) a je spojen se špatnou prognózou. Přes klinický přínos (clinical benefit, CB) léků cílených proti EGFR, jako je cetuximab, dochází k rozvoji rezistence, a ke zlepšení prognózy je proto třeba hledat nové cílené terapie. Afatinib je blokátor rodiny ErbB, který vede k ireverzibilní blokádě signalizace všech relevantních dimerů rodiny ErbB, který by mohl pomoci překonat omezení dnešních terapií HNSCC cílených proti EGFR. Randomizovaná studie proveditelnosti (proof-of-concept) fáze II prokázala, že afatinib má u pacientů s R/M HNSCC s progresí po terapii založené na platině srovnatelnou protinádorovou aktivitu jako cetuximab (Seiwert TY et al. THNO, listopad 2011; abs. 40).

Metody: LUX-H&N 1 je otevřená, randomizovaná studie fáze III (NCT01345682), která hodnotí účinnost a bezpečnost afatinibu vs. methotrexátu (MTX) u pacientů s R/M HNSCC s progresí po terapii založené na platině. Klíčová kritéria vhodnosti: potvrzený R/M HNSCC neléčitelný záchrannou operací/radioterapií; dokumentované PD po cisplatině a/nebo karboplatině pro R/M onemocnění; jakýkoli počet režimů vyšší než 1 založených na platině pro R/M onemocnění; status dle ECOG 0 nebo 1; žádné PD ≤ 3 měsíce po dokončení kurativně orientované léčby pro lokoregionálně pokročilý nebo metastatický HNSCC; žádná předchozí terapie malými molekulami cílená proti EGFR. Vhodní pacienti jsou stratifikováni do čtyř vrstev: skóre stavu výkonnosti dle ECOG (0 vs. 1) a předchozí terapie protilátkami proti EGFR (ano/ne) podaná v indikaci R/M. Pacienti jsou randomizováni v poměru 2 : 1 k afatinibu (40 mg/d p.o.), nebo MTX (40 mg/m2 i.v. jednou týdně). Je dovoleno měnit dávku podle nepřítomnosti/přítomnosti nežádoucích účinků souvisejících s lékem (afatinib: zvýšení na 50 mg/d a/nebo snížení na 40 mg/d, 30 mg/d a poté 20 mg/d; MTX: zvýšení na 50 mg/m2 a/nebo snížení na 40 mg/m2‚ 30 mg/m2 a poté 20 mg/m2). Pacienti jsou léčeni kontinuálně do PD nebo nežádoucích účinků vyžadujících vyřazení. Randomizovaná léčba může pokračovat i po PD v případě CB podle posouzení zkoušejícího. Primární výsledný ukazatel je PFS a sekundární výsledné ukazatele jsou OS, objektivní odpověď (OR), QOL související se zdravím a bezpečnost. Cílový nábor je 474 pacientů a čeká se na dokončení náboru pacientů a analýzy údajů.

Journal of Clinical Oncology

Zdroj: Journal of Clinical Oncology