Karcinom ledvin a biologická terapie

Karcinom ledvin odpovídá za dvě až tři procenta všech maligních nádorů u dospělé populace, přičemž celosvětově je ročně diagnostikováno cca 200 000 nových případů. V Evropě se to týká asi 40 000 obyvatel. Zhruba 30 % z tohoto počtu je diagnostikováno ve stadiu metastatického postižení. Výzkumy na poli molekulární biologie a genetiky u tohoto typu nádoru vedly k vývoji a zavedení nových léčebných metod – cílené biologické terapie, která dramaticky zlepšila vyhlídky pacientů s pokročilým nebo metastatickým karcinomem.

Sunitinib

Perorální multikinázový inhibitor sunitinib (Sutent) zasahuje do řady mitogenních signálních drah nejen v nádorových buňkách, ale též v nádorové vaskulatuře. Podle aktualizovaných směrnic Evropské urologické asociace (European Association of Urology – EAU) je nyní sunitinib doporučován v terapii první linie u pokročilého či metastatického karcinomu ledvin a současně představuje referenční standard v léčbě metastatického onemocnění. V porovnání s dřívějším léčebným standardem – cytokiny (IL-2, INFa), kde se dosahovalo střední celkové délky přežití kolem 13 měsíců, je terapie sunitinibem spojena s výrazným prodloužením této doby až na více než dva roky.

Účinnost potvrzena v rozsáhlých studiích

Sunitinib je v mnoha zemích schválen pro léčbu první linie pokročilého/metastatického karcinomu ledvin. Podkladem pro schválení přípravku v této indikaci se staly výsledky fáze III pilotní studie srovnávající léčbu sunitinibem proti interferonu alfa (INFa). V uvedené studii bylo 750 dříve neléčených pacientů s pokročilým/metastatickým onemocněním randomizováno do skupiny léčené INFa a skupiny užívající sunitinib. Ve druhé skupině bylo dosaženo dvojnásobně delší střední délky přežití bez známek progrese onemocnění v porovnání s interferonovou skupinou (11 měsíců vs. 5 měsíců, p < 0,0001). Medián celkového přežití při terapii sunitinibem byl 26,4 měsíce v porovnání s 21,8 měsíce při léčbě INFa. Bylo to vůbec poprvé, kdy bylo léčbou první linie dosaženo u metastatického karcinomu ledviny celkové délky přežití přesahující dva roky. Objektivní léčebná odpověď při terapii sunitinibem byla rovněž signifikantně vyšší (39 % vs. 8 %, p < 0,0001). Navíc pacienti ve skupině léčené sunitinibem měli výrazně vyšší kvalitu života než pacienti léčení interferonem. Na základě průběžné analýzy byl protokol studie upraven tak, že pacienti se známkami progrese onemocnění mohli přecházet z interferonového ramene na léčbu sunitinibem. Následně byly realizovány další dvě analýzy celkového přežití, které braly v úvahu i tyto nemocné. Pokud byli vyřazeni všichni pacienti, kteří přešli z INFa na terapii sunitinibem, byl medián celkového přežití ve skupině sunitinibu signifikantně vyšší než u interferonu (26,4 měsíce vs. 20,0 měsíce, p = 0,0362). Důležitější ovšem je, že při srovnání pacientů léčených pouze první linií bez následné terapie byl ve skupině sunitinibu medián celkového přežití dvojnásobný proti interferonu (28,1 měsíce vs. 14,1 měsíce, p = 0,0033).

Kromě formálních klinických studií, prokázal sunitinib svou účinnost také ve studii s rozšířeným přístupem (expanded access study) Hariharana a spolupracovníků. Do studie byla zařazena rozsáhlá heterogenní populace více než 4 000 pacientů, včetně skupiny pacientů považovaných za velmi obtížně léčitelné, kteří by jinak byli ze standardních klinických studií vyřazeni. Medián přežití bez progrese onemocnění (10,8 měsíce) se v této práci v podstatě shodoval s výsledky fáze III výše zmíněné pilotní studie, což potvrzuje, že výsledky z klinické studie platí i v reálné klinické praxi. Navíc pacienti léčení sunitinibem dosáhli střední délky celkového přežití 19,8 měsíce. Za zmínku stojí též zjištění, že sunitinib prokázal svůj efekt i u všech studovaných podskupin pacientů, např. i u nemocných s mozkovými metastázami.

Mimo standardní indikaci v léčbě první linie u pokročilého/metastatického karcinomu ledvin vykazuje sunitinib efektivitu i při nasazení ve druhé linii u nemocných se selháním cytokinové terapie, kde v jedné studii byla dosažena střední délka celkového přežití 23,9 měsíce a délka přežití bez známek progrese onemocnění 8,8 měsíce.

Optimalizace využití cílené biologické léčby

Ve světle prokázané klinické účinnosti léčby sunitinibem je pro kliniky velmi důležité zajistit správné užívání léčiva tak, aby se dosáhlo co největšího prospěchu. Klinické zkušenosti vedly k vypracování praktických strategií, které lze využít pro maximalizaci výsledků léčby u jednotlivých pacientů. Jedna z klíčových praktických otázek je zajištění efektivního dávkování, neboť metaanalýza studií farmakokinetiky/farmakodynamiky ve vztahu k účinku prokázala, že vyšší dávka sunitinibu (doporučená denní dávka by neměla klesnout pod 25 mg a překročit 75 mg) je spojena s vyšší účinností ve smyslu částečné či kompletní léčebné odpovědi, času do progrese onemocnění a celkového přežití. Dalšími důležitými faktory je dodržení dostatečné délky terapie k dosažení požadovaného efektu a aktivní přístup ke zvládání nežádoucích účinků léčby. Bezpečnost a tolerance terapie sunitinibem jsou vcelku dobře predikovatelné a konzistentní napříč všemi klinickými studiemi, které se touto problematikou zabývaly. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří nevolnost, zvracení, průjmy a palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom). Všechny tyto projevy byly zpravidla mírného stupně a řešitelné standardní intervencí.

Současnost a budoucnost

Zavedením biologické terapie se otevřela éra nových možností v léčbě onkologických onemocnění, včetně karcinomu ledvin, respektive jeho pokročilých či metastatických forem. V budoucnu lze předpokládat další optimalizaci léčebného algoritmu, včetně rozšíření indikačního spektra sunitinibu u karcinomu ledvin. Již nyní probíhají klinické prospektivní studie hodnotící efekt léčby sunitinibem v kombinaci s chirurgických zákrokem jak v neoadjuvantním, tak adjuvantním podání.

Současně se sunitinibem byly na základě výsledků dalších klinických studií zařazeny i další přípravky cílené léčby. Sorafenib, další multikinázový inhibitor, je podle současných směrnic indikován v léčbě druhé linie u metastatického karcinomu (studie TARGET). V léčbě první linie neprokázal sorafenib statisticky významný rozdíl v přežití bez progrese proti INFa. Inhibitor signální dráhy mTOR temsirolimus prokázal ve studii GLOBAL ARCC u pacientů klasifikovaných podle kritérií Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) jako vysoce rizikoví schopnost signifikantně prodloužit (proti INFa) délku přežití bez progrese i délku celkového přežití. V Evropě je schválen k léčbě první linie u pokročilého/metastatického karcinomu ledvin u vysoce rizikových pacientů dle kritérií MSKCC. Humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF bevacizumabu byla testována ve fázi III klinické studie Riniho a kolektivu v terapii metastatického karcinomu ledvin v kombinaci s INFa proti samotné léčbě interferonem. Na základě výsledků studie může být kombinace bevacizumab + INFa doporučena jako alternativní léčba první linie u metastatického onemocnění. V pokročilém stadiu klinického testování je přípravek everolimus, který již prokázal svou účinnost v rámci léčby druhé linie v nedávno skončené fázi III klinické studie Escudiera a spolupracovníků.   

Vzájemné postavení jednotlivých přípravků biologické léčby u karcinomu ledvin, jejich možné kombinace či sekvenční podání bude nutno do budoucna určit dalšími studiemi i vlastní klinickou praxí stejně jako ev. úlohu cytoredukční nefrektomie a chemoterapie v kombinaci s biologickou léčbou.

Zdroj: