Karcinom jater a ledviny až na kost

Předsedající prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., z Masarykova onkologického ústavu v Brně přivítal účastníky slovy: "Toto satelitní symposium je trošku zvláštní, protože tím, že jste si přišli poslechnout odborný program, přispíváte na charitativní činnost Nadace Archa Chantal. U vchodu do sálu jste obdrželi puzzle představující určitý obnos, které po skončení přednášek všichni nalepíme podle čísel na připravenou tabuli." A co se na ní nakonec objevilo? Barevný plakát "S Bayerem pro dobrou věc" propagující spolupráci mezi farmaceutickou firmou a charitativní nadací.

Dlouhodobé zkušenosti s klodronátem v léčbě kostních metastáz

Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. (Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha), se zabývala dlouhodobými zkušenostmi s klodronátem v léčbě kostních metastáz. Je to přípravek letitý, všichni s ním máme zkušenosti, nicméně podívejme se na něj nyní nově. Jde o bisfosfonát určený k léčbě nádorových metastáz v kostech. Metastatické postižení kostí je velký klinický problém. Máme dvě lokalizace, kde je postižení kostí nejzávažnější příhodou, a to je karcinom prsu a prostaty.

Výskyt kostních metastáz zvyšuje morbiditu pacientů, snižuje jejich přežívání a zvyšuje mortalitu. S karcinomem prsu a karcinomem prostaty lze při vhodné léčbě žít relativně dlouho. Bisfosfonáty dělíme na dusíkaté a nedusíkaté, jež máme ve formě perorální a intravenózní. U malignit používáme v perorální formě nedusíkatý klodronát a ibandronát, který patří mezi aminobisfosfonáty.

Mezi intravenózní bisfosfonáty řadíme pamidronát, jenž se u nás příliš nerozšířil, a zoledronát, který se v České republice naopak používá velmi často. Dusíkaté a nedusíkaté skupiny nemůžeme směšovat ani srovnávat; obě sice způsobují inhibici osteoklastů, ale naprosto jiným mechanismem účinku - u nedusíkatých je bisfosfonát inkorporován do intracelulárních analogů adenosintrifosfátu, a inhibice tedy neprobíhá prostřednictvím farnesylpyrofosfátsyntázy, jako je to u bisfosfonátů dusíkatých. Veškeré srovnávání je zavádějící tím spíše, že nikdy nebyla u solidních nádorů provedena žádná studie "face-to-face".

Sníží klodronát morbiditu u karcinomu prsu?

Starší práce Tubiany a spol. z roku 2001 (randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie) referovala o podávání klodronátu po dobu jednoho roku 143 ženám s pokročilým stadiem karcinomu prsu, které trpěly kostními metastázami. Pacientky užívaly přípravek Bonefos v obvyklých dávkách 1 600 mg/den nalačno. Závěr byl jednoznačný: klodronát prokazatelně snížil výskyt kostních příhod. Ty dělíme do několika skupin, kam patří zejména kostní bolest, výskyt patologických fraktur, radiace, již si vyžádá léčba (operace) kostních metastáz, hyperkalcémie a smrt způsobená kostními metastázami. Čas do výskytu kostních příhod byl v uvedené studii jednoznačně delší ve skupině, která užívala Bonefos, a to signifikantně.

Sníží klodronát mortalitu při adjuvantním podání?

Prof. Abrahámová představila výsledky randomizované studie Diela a spol. z roku 2008, která hodnotila vliv klodronátu v obvyklé adjuvantní terapii. Klodronát byl podáván v denní dávce 1 600 mg po dobu dvou let a druhá skupina byla pouze sledována.

Zařazovány byly ženy, jež neměly jasně rentgenologicky prokázané metastázy, ale měly prokázané mikrometastázy v kostní dřeni, a cílem bylo zjistit, zda klodronát snížil mortalitu při tomto adjuvantním podání. Klodronát snížil mortalitu u žen, které užívaly Bonefos, o polovinu. Jde o číslo signifikantní.

V roce 2008 se panel expertů shodl, že nejlepší je zoledronát, a to proto, že ostatní bisfosfonáty neměly dostatek dat. U karcinomu prsu byl doporučen zoledronát, stejně tak klodronát jako alternativní možnost. V ostatních lokalizacích panel expertů jednoznačně preferoval zoledronát. Čeští onkologové ovšem z klinické praxe dobře vědí, že Bonefos např. skóre bolesti významně snižuje.

Úspěch i u karcinomu prostaty?

Prof. Abrahámová zmínila další studii, jejíž výsledky publikovali Dearnaley a spol.v roce 2009. Týkala se pokročilého karcinomu prostaty s kostními metastázami a byla prospektivní, randomizovaná, placebem kontrolovaná. Celkem 138 mužům byl po dobu až tří let obvyklým způsobem podáván perorálně klodronát a 140 pacientům placebo; délka sledování byla 11,5 roku.

Cílem bylo zjistit, zda toto dlouhodobé podávání klodronátu bude mít pro pacienty s karcinomem prostaty s kostními metastázami význam v dalších letech a jestli bude celková mortalita v dlouhodobé perspektivě snížena. Křivky přežití s klodronátem a bez něho se ani po 12 letech nesejdou a jsou otevřené!

Jde o dostatečně dlouhý časový úsek, aby studie byla považována za dostatečně průkaznou a zralou. Data jsou signifikantní - po uvedeném intervalu sledování žilo 17 % pacientů s klodronátem a jen 9 % s placebem. Dle prof. Abrahámové klodronát v této studii u karcinomu prostaty prokázal, že signifikantně prodlužuje přežití; byl dobře snášen a nebyly zaznamenány žádné zvláštní nežádoucí účinky.

Vliv na mineralizaci nově formované kosti

Dlouhodobá terapie klodronátem (po více než třech letech) jednoznačně prokázala účinnost i bezpečnost. Srovnáním řady prací týkajících se karcinomu prsu docházíme k závěru, že ani v premenopauze, ani postmenopauze nemá klodronát vliv na mineralizaci nově formované kosti.

Jak je to s kvalitou života?

Prof. Abrahámová se ve studii publikované v roce 2007 u 372 pacientů s metastatickým nádorovým onemocněním (98 % karcinomů prsu, 2 % myelomů, více než rok sledování, 35 center) léčených klodronátem zabývala jejich vlastním prožíváním, kvalitou života, subjektivním hodnocením celkového stavu a změnami hybnosti.

Pacienti dostávali dotazník v době zařazení, po třech, šesti a devíti měsících. Vizualizovaná analogová škála ukázala, že došlo k signifikantnímu zlepšení sebehodnocení zdravotního stavu (snížila se též spotřeba analgetik). Nemocní zaznamenali i zlepšení celkové mobility. Vypracovaný graf potvrzuje názor, že dávat pacientovi bisfosfonát, když už je upoután na lůžko, je pozdě.

Dokončení na str. C4-C5

Na závěr uvedla prof. Abrahámová údaje z nejnovější studie klodronátu u pacientů s metastatickým nádorovým onemocněním, jejíž výsledky ještě nejsou určeny k publikování. Zmínila případ muže s karcinomem prostaty, který si díky uvedenému přípravku prodloužil o tři roky plodný umělecký život. Tím, že mohl pracovat, zapomínal brát analgetika.

Staronový přípravek

"Bisfosfonáty se podávají při prvních nesmělých známkách metastáz v kostech, a je jedno, o jaký bisfosfonát se jedná," zdůrazňuje prof. Abrahámová a pokračuje: " Je to přípravek staronový a velmi bych uvítala, aby ho psali urologové, protože není možné, aby nám, onkologům, posílali pacienty za účelem psaní receptů. Bonefos je finančně dostupný a je ve formě tablet, takže jeho užívání je velmi pohodlné a nemocný s ním odchází domů. Zejména u pacientů s karcinomem prostaty bych to vítala, poněvadž je s nimi poněkud horší práce než s pacientkami s karcinomem prsu."

Individuální přístup v léčbě RCC

Karcinomu ledviny věnovala svou přednášku prim. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA, z Fakultní nemocnice v Motole: "V poslední době se onkologům dostalo do rukou mnoho nových léků, což je dobře, protože donedávna jsme byli dost bezmocní a léčebných možností bylo poměrně málo. Hodně jsme od nich očekávali, ale ne vždy se všechna očekávání naplnila. Musíme si přiznat, že v onkologické léčbě nejsme zatím kauzální, málokdy jsme kurativní. Není to léčba univerzální, ale může nám poskytnout prodloužení života pro pacienta a zlepšení jeho kvality. A co víc si od paliace můžeme přát!"

V současné době neexistuje žádné komplexní schéma pro léčbu metastatického karcinomu ledviny (mRCC). Máme ale k dispozici různé přípravky, které zasahují na různých úrovních ovlivnění vývoje nádorového onemocnění, ať už je to antiangiogenní přípravek či inhibitory tyrosinkinázy, které ovlivňují růstové faktory, nebo dráha mTOR, kde máme k dispozici přípravky dva. Onkologové, kteří donedávna používali pouze cytokiny, tyto rozšířené léčebné možnosti velice vítají.

V posledních deseti letech nastal velký biomedicínský průlom díky novým přípravkům zacíleným zejména na inhibici angiogeneze (od prosince 2005 bylo v USA schváleno šest a v Evropě pět terapeutik cílené léčby, jež můžeme používat právě u mRCC).

Jedním z nich je multikinázový inhibitor sorafenib, který jako jediný inhibuje Raf kinázu, angiogenezi i proliferaci. Dalším je sunitinib, opět inhibitor tyrosinkinázy zacílený na angiogenezi a proliferaci.
Dále přichází na scénu pazopanib, též inhibitor tyrosinkinázy působící na angiogenezi a růstovou proliferaci. Známý je bevacizumab (inhibitor angiogeneze) používaný u nás především u kolorektálního karcinomu. U temsirolimu je funkce jiná, jde o jinou dráhu - jedná se o i.v. inhibitor mTOR kinázy. Dále sem patří everolimus, opět inhibitor mTOR kinázy.

Co víme o toxicitě?

Přípravky cílené léčby jsou lépe tolerovány než chemoterapie, i když se stále jedná o cytotoxické substance s jistým profilem nežádoucích účinků - pozor zvláště na thyreoidální dysfunkce a pneumonitidu! Jak se rozhodnout? Co preferovat?

Je nutné balancovat mezi rozsahem nádorového postižení a kvalitou života tak, abychom u pacienta dosáhli co nejlepšího výsledku. Dnes už máme naštěstí arsenál zbraní, jež můžeme střídat. Máme nemocnému co nabídnout, je-li ve stavu, že to má smysl. Tím prodloužíme čas do progrese onemocnění a celkové přežívání. Otázkou je, jakým způsobem využívat nové léky v léčebném algoritmu - sekvenčně, či v kombinaci? A pokud sekvenčně, jaké pořadí jednotlivých léků je optimální?

MUDr. Prausová uzavírá slovy: "Cílená léčba nabízí až dosud nečekané příležitosti v léčbě mRCC. Integrace všech možností do jednoho standardu léčby je zatím v nedohlednu. Žádoucí by byla přímá srovnání současných dostupných přípravků ke zjištění skutečného prospěchu. Prospektivní studie jsou potřebné i v rámci zjištění optimální sekvence a kombinační léčby."

Registr RENIS

Prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., z MOÚ v Brně informoval o českém klinickém registru pacientů s renálním karcinomem RENIS, z něhož lze čerpat celou řadu zajímavých informací. Seznámil přítomné s daty ke dni 30. 9. 2010. Díky skupině vedené doc. Duškem je RENIS ve světovém měřítku bezkonkurenční, jelikož neexistuje žádný jiný rejstřík, který by data analyzoval tak rychle.

Prof. Vyzula poděkoval jednotlivým centrům, která údaje do registru dobrovolně zadávají, a všem koordinátorům, kteří organizují velmi užitečné videokonference. Vyzval lékaře k volnému využívání dat z registru, k analýzám, k habilitačním i jiným pracím.

Systémová léčba HCC

Doc. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., z Fakultní nemocnice Plzeň uvedl překvapivý fakt, že hepatocelulární karcinom je celosvětově třetí nejčastější příčinou úmrtí na maligní onemocnění, jehož incidence trvale stoupá. Rizikové faktory jsou dobře definovány a vykazují geografickou rozdílnost (hepatitida C v Evropě, Severní Americe a Japonsku, hepatitida B v Asii kromě Japonska a v Africe plus konzumace alkoholu).

Jak lze nemocné s HCC léčit? Jako u všech obtížně léčitelných onemocnění je mnohem důležitější než přítomnost či nepřítomnost nádoru stav výkonnosti, a to nejen nemocného, ale především stav výkonnosti jeho jater. V časných stadiích můžeme resekovat, popř. transplantovat. Pak máme paliativní metody léčby, kdy můžeme destruovat metastázu, použít TACE (intraarteriálně podané chemoembolizace) či léčbu systémovou. Systémová chemoterapie byla samozřejmě u jater zkoušena už dávno, ale nepřinesla žádný výrazný efekt. Podávali jsme ji proto, že jsme nic jiného neměli.

Pak se objevil sorafenib. V letech 2008 a 2009 byly publikovány výsledky dvou studií fáze III (v různých částech světa), kde byla u více než 800 pacientů potvrzena vysoká účinnost sorafenibu u všech typů hepatocelulárního karcinomu bez ohledu na jeho etiologii. Výzkumníci potvrdili, že Nexavar prodlužuje život u nemocných s pokročilým HCC s funkčním jaterním skóre dle

Dokončení na str. C5

Childa a Pugha A i B bez ohledu na rozsah onemocnění.

Velký problém při debatách o úhradách je fakt, že HCC je stoprocentně smrtelným onemocněním, není-li radikálně resekován, a lékaři nemohou nabídnout vyléčení. Je třeba srovnat, zda efektivita biologické léčby u HCC odpovídá efektům léčby u jiných nádorových lokalit.

Mnoho nedávných studií prokázalo, že úspěch sorafenibu u HCC je více než srovnatelný s biologickou léčbou u jiných nádorů. Už to není onemocnění, na které pacienti umírají dřív, než jim stačíme podat druhý cyklus. Sorafenib jakožto léčba systémová je indikován v situaci, kdy nemocný má pozitivní nález na uzlinách, má metastatické onemocnění a portální hypertenzi a otázkou je, v jakém výkonnostním stadiu jsou jeho játra.

Nexavar tedy použijeme u pokročilého a primárně chirurgicky neléčitelného onemocnění. U intermitentního stadia způsobuje TACE (transarteriální chemoembolizace), tedy katetrem lokálně dodané chemoterapeutikum (doxorubicin, cisplatina) v lipofilním médiu (lipiodol, ethiodol), přímý protinádorový účinek a lokální ischémii nádorové masy, se všemi nepříznivými situacemi, které nekróza jaterní tkáně způsobuje.

Kdy TACE a kdy sorafenib?

TACE u intermitentního stadia (skórovací systém z Barcelony) u nemocných, kteří nemají portální hypertenzi, u nemocných s portální invazí či hypertenzí, se vzdálenými metastázami, s nálezem na uzlinách či u těch, kdo nemají právě optimální celkový stav výkonnosti, tato léčba vhodná není. Sorafenib působí i u těchto nemocných, jimž uvedená kombinovaná lokální léčba nepřináší patřičnou efektivitu. U všech zmíněných podskupin Nexavar funguje.

Ze srovnání různých léčebných modalit vyplývá, že žádná jiná metoda nemůže nahradit chirurgické řešení. Adjuvantní léčba nepřinesla žádný speciální efekt; jakýkoli destrukční výkon (ethanolová injekce či tepelná destrukce) nabízí prodloužení přežití a zejména snížení symptomů.

O prodloužení přežití na vysoké evidenci se zasluhuje sorafenib a jakákoli systémová léčba je vysloveně bez účinku. Doc. Fínek uvedl kasuistiku pacienta s HCC léčeného Nexavarem ve vynikajícím stavu výkonnosti, který už 20 měsíců po diagnóze žije kvalitním životem.

Čekají nás nová léčiva u HCC ?

Faktem je, že některé léky používané u jiných diagnóz byly již u HCC zkoušeny s ne příliš optimistickým výsledkem (gemcitabin, oxaliplatina, erlotinib, bevacizumab, sunitinib), ale nic neohrozilo postavení přípravku Nexavar v léčbě nádorů jater.

Spousta studií stále probíhá a vědci pořád hledají optimální léčbu, která by byla schopna u tohoto onemocnění onu velmi špatnou prognózu změnit. Nexavar je tedy součástí odborných doporučení České onkologické společnosti ČLS JEP pro léčbu HCC (Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění ze srpna 2010).

Vliv sorafenibu na paradigma léčby HCC

Nexavar představoval první systémovou léčbu, která prokázala prodloužení přežití u pacientů s HCC. Sorafenib je dnes součástí českých, evropských i amerických odborných doporučení; je referenčním standardem v léčbě pokročilého HCC.

Poučení z čísel

Prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., z MOÚ v Brně prezentoval průzkum léčebného potenciálu u generalizovaného hepatocelulárního karcinomu, jejž provedla společnost VALUE outcomes, která zpracovala situaci v České republice ve dvou projektech.

Cílem projektu A bylo zjistit počty pacientů s diagnózou C22, kteří v uplynulých 12 měsících prošli péčí komplexního onkologického centra, a u pacientů s HCC identifikovat případy, u nichž byla zahájena léčba Nexavarem. U pacientů s HCC, kteří biologickou léčbou léčeni nebyli, byla cílem identifikace způsobu terapie. Cílem projektu B bylo zjistit potenciál pacientů s diagnózou C22, kteří se dostanou do péče ambulantních onkologů, nikoli KOC, a to též za předchozích 12 měsíců.

Ne vždy pacienti chtějí a mohou dojíždět do KOC; často též nechtějí měnit svého lékaře, jemuž důvěřují, což je samozřejmě důvod i po psychologické stránce pochopitelný. Faktem však zůstává, že v KOC je biologická léčba dostupná a dostane ji každý, kdo ji potřebuje.

Multioborový registr pro HCC

As. MUDr. Jan Novotný, Ph.D. (Institut onkologie a rehabilitace, Nová Ves pod Pleší), představil účastníkům symposia multioborový registr týkající se HCC, který byl v tomto roce prezentován na Brněnských onkologických dnech i v časopisu

Klinická onkologie. U zmíněného onemocnění je nutná větší mezioborová spolupráce než jinde, protože se na diagnostice podílí infekcionista, gastroenterolog, radiodiagnostik, chirurg a onkolog. Ti jsou zkušení ve svých oborech a HCC je pro ně pouze jednou z diagnóz, s nimiž se setkávají. Je tedy zapotřebí vytvořit platformu, kde by se tito lékaři měli možnost o svého pacienta podělit, aby ho měli možnost referovat do centra, které je specializováno buď pro chirurgickou, nebo pro biologickou léčbu. Cílem je tedy optimální nastavení léčebné koncepce.

Registr začal fungovat v roce 2007 a pomalu se začal plnit nejprve daty IKEM, který do něj shromažďoval údaje o svých resekovaných a transplantovaných pacientech; postupně se přidávala další pracoviště ve všech koutech naší republiky. Od ostatních registrů se tento liší interaktivností - výhodou je, že lékař data jen nevkládá, ale může též svého pacienta konzultovat. Registr má svou webovou stránku (https://www.registr-hcc.cz) a je dobře zabezpečený. As. Novotný instruoval přítomné, jak formuláře vyplňovat, poděkoval všem, kdo data do registru vkládají, a svou prezentaci uzavřel větou: "Vyšší mírou spolupráce mezi lékaři dosáhneme lepšího přežití našich pacientů."

Zdroj: Medical Tribune