Kam směřuje antiosteoporotická léčba
Ve středu 25. dubna proběhlo v krásných prostorách Břevnovského kláštera v Praze symposium Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu s názvem „Struktura kosti, léčba osteoporózy a hojení zlomenin“. Velký počet účastníků akce z řad osteologů, endokrinologů, revmatologů, ortopedů a gynekologů z celé České republiky se dočkal nejen aktuálních odborných informací, ale odnesl si i kulinářské a kulturně historické dojmy.
Z křesla předsedajícího zaštítil odbornou část prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., předseda Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu. Přednášky i živá diskuse byly věnovány především postmenopauzální osteoporóze, ale i hojení kostí, což je téma, které s metabolismem kostí úzce souvisí. Značný prostor byl věnován také farmakologické léčbě, a to především stroncium ranelátu, který do antiosteoporotické medicíny přinesl a dále přináší obrovské množství nových vědeckých dat podložených preklinickými i klinickými studiemi v tradičních i v nečekaných oblastech léčby kostí. Prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., z II. interní kliniky FN Olomouc, MUDr. Jiří Jenšovský, CSc., z Osteocentra ÚVN v Praze a doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., z Osteocentra II. interní kliniky FN Plzeň provedli účastníky symposia cestou od hodnocení kostních parametrů přes současné indikace, možnosti dlouhodobé léčby a zkušenosti se stroncium ranelátem v léčbě postmenopauzální osteoporózy, tzv. frailty syndromu a osteoporózy u mužů k budoucím potenciálům tohoto léku v oblasti hojení zlomenin, vhojování kostních implantátů a artrózy.
Antiosteoporotické léky
V léčbě postmenopauzální osteoporózy se využívá několik skupin léků. Estrogeny a tibolon v rámci hormonální substituční léčby (HRT) a selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM) ovlivňují především endokrinní příčinu snižování kostní denzity (BMD) po menopauze. Další skupinou jsou tzv. antiresorpční léky potlačující úbytek kostní hmoty – bisfosfonáty a denosumab, jejich protikladem jsou léky stimulující především novotvorbu kosti – tj. parathormon, jeho deriváty a kalcitonin. Samostatnou skupinu tvoří stroncium ranelát, který zvyšuje kostní formaci a snižuje kostní resorpci. Všechny tyto léky, s výjimkou kalcitoninu, sice prokazatelně a obdobně zvyšují BMD, ale mají rozdílný vliv na kostní obrat (tab.): zatímco antiresorpční léky snižují jak kostní formaci, tak kostní resorpci, osteoformační léky obě tyto složky kostního metabolismu zvyšují a stroncium ranelát – lék s duálním účinkem – kostní formaci zvyšuje při současném snížení kostní resorpce.
Stroncium ranelát v prevenci osteoporotických zlomenin
Základním klinickým ukazatelem účinnosti antiosteoporotických léků je prevence zlomenin. V randomizovaných, placebem kontrolovaných, klinických studiích byla po jednom roce léčby prokázána účinnost stroncium ranelátu na snížení výskytu vertebrálních i nevertebrálních zlomenin a doložen konzistentní účinek na snížení rizika všech zlomenin, včetně kyčelních, také po 3 a 5 letech. Obě hlavní studie SOTI a TROPOS s délkou trvání 5 let byly prodlouženy o otevřenou 5letou fázi, v níž dostávali všichni pacienti stroncium ranelát. Počet 10 let léčby dokončilo celkem 233 pacientů. Kumulativní incidence vertebrálních i nevertebrálních zlomenin zůstala i ve druhé „pětiletce“ léčby stroncium ranelátem stejně nízká jako po dobu první pětileté, placebem kontrolované fáze (20,6 % vs. 18,5 %, resp. 13,7 % vs. 12,9 %) a u pacientů, kteří byli převedeni z podávání placeba na léčbu stroncium ranelátem se incidence vertebrálních zlomenin snížila o 35 % a nevertebrálních zlomenin o 38 procent. Výsledky subanalýz klinických studií navíc ukázaly, že účinek stroncium ranelátu na snížení výskytu zlomenin není ovlivněn rizikovými faktory, jako je vyšší věk, závažnost snížení BMD, přítomnost frailty syndromu aj.
Parametry kvality kosti a BMD
Ačkoli nám BMD neřekne mnoho o kvalitě kosti, je aktuálním standardem pro stanovení diagnózy a měření účinnosti léčby, resp. pro její obhajitelnost z hlediska zdravotního pojištění. Stroncium ranelát účinně a kontinuálně zvyšuje jak BMD bederní páteře, tak BMD krčku femuru. Pokračující nárůst BMD páteře a krčku femuru byl prokázán i po 8‑, resp. 10leté léčbě stroncium ranelátem. Zvýšení BMD bylo u stroncium ranelátu prokázáno nejen u nově diagnostikovaných pacientek s postmenopauzální osteoporózou, ale i u pacientek, které dříve užívaly bisfosfonáty. U těchto pacientek došlo ke zvýšení BMD páteře, ačkoli předchozí antiresorpční léčba vedla k podstatnému utlumení kostního obratu. Obnovení kostního obratu a jeho vyvážení ve prospěch novotvorby kosti díky duálnímu účinku stroncium ranelátu vyžaduje určitý čas, proto po 6 měsících léčby nebyl nárůst BMD páteře zjevný, zatímco mezi 6. a 12. měsícem léčby došlo k jejímu významnému nárůstu paralelně se skupinou bez předchozí léčby bisfosfonáty.
Kvalitu kosti určuje také její mikroarchitektura. Ve dvouleté studii, která přímo porovnávala stroncium ranelát s alendronátem, byl pomocí neinvazivního vyšetření – kvantitativní výpočetní tomografie s vysokým rozlišením (HR‑pQTC) – hodnocen vliv těchto léků na tloušťku kompaktní kosti (kortikalis) a objem spongiózní kosti (trámčiny). Stroncium ranelát prokázal na konci studie nárůst tloušťky kortikalis o více než 6 % a nárůst objemu trámčité kosti o 2,5 %, zatímco u alendronátu byl vliv na tyto parametry mikroarchitektury kostí statisticky nevýznamný. Lepší účinnost stroncium ranelátu na kvalitu kosti potvrdily i mechanické testy pevnosti kostí ve srovnání s alendronátem.
Další porovnání stroncium ranelátu s alendronátem přinesla dosud nejrozsáhlejší bioptická studie u antiosteoporotického léku. V tomto klinickém hodnocení bylo u pacientek s postmenopauzální osteoporózou provedeno celkem 268 párových biopsií při vstupu do studie a po 6 nebo po 12 měsících léčby. V bioptickém materiálu byla měřena velikost aktivní osteoformační plochy, osteoformační aktivita buněk a vypočítána míra kostní novotvorby. Všechny tyto sledované parametry byly po 6 i po 12 měsících statisticky významně příznivější při léčbě stroncium ranelátem než alendronátem.
Bezpečnost léčby a compliance
Léčba osteoporózy je vzhledem k povaze onemocnění dlouhodobá. Proto je významným parametrem dodržování antiosteoporotické léčby ze strany pacienta. Při hodnocení délky sledování pacientů léčených stroncium ranelátem bylo zjištěno, že z 8 406 nemocných užívalo tento lék déle než 32 měsíců 64 procent. Tato dlouhodobě vysoká míra compliance je předpokladem dobré dlouhodobé účinnosti stroncium ranelátu v prevenci vzniku vertebrálních i kyčelních zlomenin. Vysoká compliance s léčbou stroncium ranelátem je o to podstatnější, že u antiosteoporotické léčby se tradičně potýkáme s její nedostatečnou mírou. Přednášející věnovali pozornost i riziku žilní tromboembolie (VTE) popisovanému v souvislosti s antiosteoporotickou léčbou. V britské databázi zahrnující více než 100 000 účastníků byla incidence VTE porovnávána u pacientů s osteoporózou bez léčby, u pacientů s osteoporózou léčených alendronátem nebo stroncium ranelátem a u osob bez osteoporózy. Výsledky ukázaly vyšší incidenci VTE u všech skupin pacientů s osteoporózou v porovnání se zdravými osobami, přičemž hodnoty výskytu VTE se u tří skupin pacientů s osteoporózou nelišily, což ukazuje na souvislost VTE především s věkem a osteoporózou jako takovou.
Předběžné výsledky u hojení zlomenin
Proces odbourávání a novotvorby kosti probíhá také při hojení zlomenin, kdy se vytvořený hematom přeměňuje přes vazivový svalek na mineralizovanou kostní tkáň. Proto bylo hodnoceno působení řady léků ovlivňujících kostní resorpci a novotvorbu (bisfosfonáty, kalcitonin, denosumab, estrogeny, parathormon, raloxifen, stroncium ranelát) na proces hojení zlomenin. Na rozdíl od antiresorpčních léků (bisfosfonáty, denosumab), které vedou k rychlému vytvoření velkého svalku a vzhledem k jeho prodlouženému odbourávání ke zpomalení hojení zlomenin, mohly by látky podporující tvorbu chrupavky a kosti (parathormon, stroncium ranelát) hojení příznivě ovlivňovat. Experimentální studie se stroncium ranelátem ukazují, že tento lék u ovarektomovaných zvířat zvyšuje odolnost svalku, zlepšuje jeho mikroarchitekturu od časného stadia hojení a zvyšuje pevnost kosti 4 týdny po zlomenině. Podstatou těchto příznivých účinků stroncium ranelátu je zřejmě duální mechanismus účinku spojující potlačení resorpce při současném udržení novotvorby kosti. Tyto preklinické důkazy potvrzují i publikované kasuistiky, jež ukazují příznivý účinek stroncium ranelátu při hojení komplikovaných zlomenin u mužů i žen po menopauze. I když jsou tyto výsledky velmi předběžné, brzy k nim přibudou pádnější důkazy z probíhajících klinických studií.
Další potenciál stroncium ranelátu
Přestože je stroncium ranelát k dispozici pro léčbu postmenopauzální osteoporózy již od roku 2005, stále přibývají nové údaje o jeho působení na kost a snížení rizika osteoporotických zlomenin. Podle sdělení, která zazněla na symposiu Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu, je ovšem zřejmé, že přísun nových poznatků o stroncium ranelátu v příštích několika letech tímto rozhodně neskončí. Kromě nejnovějších dat o využití stroncium ranelátu při léčbě osteoporózy u mužů jsou v blízké budoucnosti očekávány výsledky klinických studií věnovaných hojení zlomenin, vhojování kostních implantátů, osteoartróze a hojení pakloubů, ale také kombinace s vitaminem D. V dlouhodobějším výhledu nás zřejmě čekají i data o účincích stroncium ranelátu na vhojování zubních implantátů a další zajímavá sdělení.
Závěr
Léčba osteoporózy pokročila od svých začátků v podobě podávání kalcia, vitaminu D a kalcitoninu, přes měření kostní minerální denzity, zavedení bisfosfonátů a později i dalších přípravků s novými mechanismy účinku, k novým přístrojovým metodám hodnocení kvality kostí, používání FRAX (Fracture Risk Assessment Tool – nástroj pro hodnocení rizika zlomenin) a využití antiosteoporotických léků u mužské osteoporózy, frailty syndromu a dalších potenciálních indikací.
Stroncium ranelát ve své aktuální indikaci léčby osteoporózy u žen po menopauze prokázal účinnost při snižování rizika zlomenin proximálního femuru, vertebrálních a nevertebrálních zlomenin. Jeho konzistentní účinnost byla doložena i při 10letém sledování. Značnou část účinnosti stroncium ranelátu vysvětluje jeho významný vliv na nárůst BMD, a to i po předchozí léčbě bisfosfonáty. Řada nových metod měření kostních parametrů a nové markery kvality kosti prokazují příznivý vliv stroncium ranelátu na pevnost a odolnost kostí. Párové biopsie ukázaly příznivější účinek stroncium ranelátu při přímém porovnání s antiresorpční léčbou. Stále nové a nové preklinické důkazy a klinické kasuistiky jsou příslibem pozitivního přínosu stroncium ranelátu při zlepšení hojení zlomenin u pacientů s osteoporózou. Potenciál stroncium ranelátu není však zdaleka vyčerpán a předběžné výsledky naznačují široké budoucí možnosti využití tohoto léku. V současných podmínkách českého úhradového systému se hlavním těžištěm podávání stroncium ranelátu zdá být léčba pacientek s již prodělanou osteoporotickou zlomeninou a pacientek dříve léčených bisfosfonáty.
MUDr. Zuzana Zafarová
Medical Tribune
Zdroj: Medical Tribune