Kam kráčí léčba inzulinem po 90 letech?
Diagnóza „diabetes mellitus“ představovala ještě na počátku 20. století jistý ortel smrti. Přesněji do roku 1921, kdy kanadský lékař Frederick Banting se svým spolupracovníkem Charlesem Bestem extrahovali „čistý“ inzulin z krav. Začátkem roku 1922 aplikuje první vzorky inzulinu bostonský diabetolog E. P. Joslin svému 14letému pacientovi a zahajuje tak novou éru léčby diabetu. Do Československa došel objev inzulinu o rok později, čímž byla započata éra české diabetologie. Nepřekvapí proto, že zmínky o 90. výročí zahájení inzulinové léčby potkávali návštěvníci letošních 49. diabetologických dnů, které se konaly 18. až 20. dubna v Luhačovicích, pomalu na každém kroku.
Kromě bohatého odborného programu s množstvím originálních sdělení i postgraduálních přednášek měli účastníci možnost navštívit i velmi zajímavá satelitní sympozia. Hned první z nich, které pro návštěvníky v předvečer kongresu připravila společnost Novo Nordisk, se věnovalo tématu inzulinové terapie z několika úhlů pohledu. V úvodu proběhl oficiální křest knihy prof. MUDr. Alexandry Jirkovské, CSc., a kol. s názvem Kaleidoskop edukace léčby inzulinem. Více o knize i křtu samotném v článku na str. B6. Po slavnostním křtu již následoval vlastní odborný program sympozia. S první přednáškou v něm vystoupila prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc., z Centra diabetologie pražského IKEM, která se věnovala klinickému významu hypoglykémií, jejím rizikům a možnostem prevence.
Drama jménem hypoglykémie
U nemocných s diabetem je hypoglykémie jedním z nejdůležitějších limitujících faktorů, které znemožňují běžnými léčebnými prostředky dosáhnout u diabetika trvale ideální kompenzace a normálních hodnot HbA1c. Výskyt lehčích forem hypoglykémie je prakticky nevyhnutelný u všech inzulinem léčených pacientů, zejména při použití intenzifikovaných inzulinových režimů. V úvodu své přednášky se prof. Pelikánová věnovala fyziologickým poznámkám, které se k problematice hypoglykémie vztahují. Připomněla, že hladina glykémie je velice pečlivě regulovaná, protože některé tkáně, zejména mozek a nervová tkáň, které využívají glukózu jako energetický substrát, nejsou schopné primárně pro tyto účely používat mastné kyseliny. Jakýkoli pokles glykémie je proto přesně regulován, k čemuž pomáhá řada glukózových senzorů. „Na prvním místě jsou to beta‑buňky v pankreatu, na druhém místě je to celá řada buněčných senzorů umístěných v mozku a potom to jsou senzory v jaterní tkáni nebo cévách. Při poklesu glykémie dochází okamžitě ke kontraregulační odpovědi, tj. blokádě sekrece inzulinu, k akcentaci glukoneogeneze, ke glykogenolýze a vzestupu glykémie.
Současně dochází k aktivaci sympatického nervstva, která má za následek redistribuci krve do mozku a vznik známých sympatoadrenálních příznaků,“ vypočítává prof. Pelikánová a připomíná posloupnost vzniku klinických příznaků ve vztahu k poklesu glykémie: „Jako první přibližně při glykémii 4 mmol/l reaguje inzulin poklesem, druhý reaguje glukagon, poté adrenalin a vše je zhruba při glykémii 3,5 mmol/l provázeno klasickými sympatoadrenálními příznaky, zejména pocením a třesem. Naproti tomu neuroglykopenické příznaky z nedostatku glukózy se začínají projevovat až při výraznějším poklesu glykémie, takže sympatoadrenální příznaky a reakce hormonální předcházejí těmto neuroglykopenickým příznakům, což zajišťuje, že nemocný včas zareaguje, nají se a glykémii vrátí i svým vlastním úsilím k normálním hodnotám.“
Příčiny hypoglykémie
Mezi příčiny hypoglykémie patří nepřiměřená dávka inzulinu či perorálních antidiabetik, nedostatečný příjem sacharidů, vyšší fyzická zátěž, alkohol nebo drogy, jejichž příjem souvisí s nižší produkcí glukózy v játrech, a snížená clearance inzulinu, zejména při renální insuficienci. K rizikovým faktorům vzniku těžké hypoglykémie lze počítat věk (ať už nízký, nebo vysoký) a trvání léčby inzulinem, pankreatogenní diabetes, spánek (60 % hypoglykémií se dostavuje v noci), těsná kompenzace diabetu, těžká hypoglykémie v anamnéze (opakované příhody, které násobí riziko další hypoglykémie) a syndrom nerozpoznávání hypoglykémií.
Jaký je klinický význam hypoglykémií? „Předně, hypoglykémie je hlavní limitací v našich snahách dosáhnout cílové kompenzace diabetu,“ říká prof. Pelikánová. Vztah rizika hypoglykémie a kompenzace diabetu hodnocené koncentrací glykovaného hemoglobinu dokládá studie DCCT. V této studii bylo prokázáno, že intenzivně léčení diabetici mají třikrát vyšší riziko vzniku hypoglykémií a toto riziko začíná stoupat při dosažení kompenzace pod 6,5 % HbA1c (ve starých jednotkách). „Na jedné straně jsou to reálné hypoglykémie, které limitují naše léčebné snahy, na druhé straně strach z hypoglykémií. Řada studií dokumentovala, že více než 50 % diabetiků má velký strach z hypoglykémie. Výsledkem je oddalování zahájení inzulinové léčby, nedůsledná intenzifikace a samozřejmě snížená adherence nemocných k našim léčebným doporučením,“ uvádí prof. Pelikánová.
Hypoglykémie a cévní příhody
Z klinického hlediska jsou velmi důležité patofyziologické mechanismy, kterými může hypoglykémie iniciovat cévní příhody, ať už to jsou kardiovaskulární příhody, CMP nebo tzv. dead in bed syndrom. V posledních letech se začala hypoglykémie skloňovat jako rizikový faktor kardiovaskulární mortality. „Existuje celá řada experimentálních důkazů pro to, že hypoglykémie skutečně zvyšuje rizikové faktory, které mohou iniciovat kardiovaskulární nebo mozkovou příhodu. Studie ukazují, že hypoglykémie v experimentu vede k zvýšení sekrece prozánětlivých cytokinů a vzniku subklinického zánětu, dále vede k endoteliální dysfunkci a řadě abnormalit v hemokoagulaci. Hypoglykémie způsobuje také aktivaci sympatoadrenální osy. Existují také klinické studie, které naznačují, že hypoglykémie způsobuje prodloužení QT intervalu, změny depolarizace a polarizace srdeční komory, zvýšení tendence k fibrilaci komor a k řadě dalších abnormalit,“ upozorňuje prof. Pelikánová.
Podle studie, kterou v roce 2010 publikoval Currie a spol. v časopise Lancet, lze konstatovat, že u pacientů léčených metforminem a sulfonylureou nebo inzulinem má křivka vztahu mezi kontrolou glykémie (HbA1c) a mortalitou tvar písmene J nebo U, přičemž křivka se láme (zvyšuje se riziko mortality) zhruba u hodnot glykovaného hemoglobinu 7,5 % podle DCCT. Podobná data o kardiovaskulární mortalitě existují také z epidemiologických studií. Johnston a spol. publikoval v roce 2011 v časopise Diabetes Care retrospektivní observační studii (n = 860 845) testující asociaci mezi hypoglykemickými příhodami a akutními KV příhodami, ze které vyplynulo, že 3,1 % nemocných mělo těžkou hypoglykémii v průběhu sledování po dobu jednoho roku a že nemocní s hypoglykémií měli o 79 % vyšší riziko akutní KV příhody než nemocní bez hypoglykémie.
Riziková je náhodná hypoglykémie při špatné kompenzaci
„V minulých letech proběhla celá řada intervenčních studií sledujících kardiovaskulární mortalitu u diabetiků 2. typu. Ve studii VADT měli nemocní s hypoglykémiemi dvojnásobně vyšší riziko kardiovaskulární mortality a těžká hypoglykémie byla dokonce silným prediktorem kardiovaskulární příhody v následujících měsících,“ vypočítává prof. Pelikánová. „V řadě dalších studií se přímou souvislost frekvence hypoglykémií s KV mortalitou prokázat nepodařilo, nicméně ať už vezmeme studii ACCORD, ADVANCE, UKPDS či ORIGIN, všude vidíte, že výskyt hypoglykémií byl v intenzivně léčené větvi vyšší, čímž lze vysvětlit, že se v těchto studiích vesměs nepotvrdil eventuálně příznivý vliv těsné kompenzace diabetu.“
Odpověď na otázky ze strany kardiologů, praktických lékařů a internistů, zda má vůbec cenu glykémii léčbou snižovat, přináší subanalýza studie ACCORD, která se snažila podrobněji zhodnotit asociaci mezi výskytem těžké hypoglykémie a mortalitou. Vyplynulo z ní, že pokud se srovnávala část pacientů, u nichž se vyskytla jedna a více těžkých hypoglykémií v průběhu ročního sledování, riziko mortality bylo větší u pacientů ve standardně léčené skupině (HR 2,3) než v intenzivně léčené skupině (HR 1,41). Pokud se takto srovnávali diabetici bez těžké hypoglykémie v obou větvích, měli riziko mortality přibližně podobné. „Jinak řečeno, pokud diabetici standardně léčení měli jednu jedinou hypoglykémii, pak riziko, že na ni zemřeli, bylo vysoké. Vyplývá z toho, že velmi riziková je hlavně ‚náhodná‘ hypoglykémie u špatně kompenzovaných nemocných, protože je spojena s akcentovanou sympatoadrenální odpovědí, která může iniciovat KV příhodu, na rozdíl od opakovaných hypoglykémií u nemocných, kde se snažíme o těsnou kompenzaci,“ vysvětluje prof. Pelikánová.
V léčbě diabetu, zvláště u diabetiků 1. typu, ale také u diabetiků 2. typu léčených inzulinem, je velmi důležitá jejich edukace a na druhém místě je monitorování glykémie. Snažíme se používat farmaka, která k hypoglykémii nevedou – nově inkretiny a u inzulinové léčby především inzulinová analoga. V terapii nemocného s autonomním selháním navozeným hypoglykémií a syndromem rozpoznávání hypoglykémií užíváme léčbu inzulinovými pumpami kombinovanou s pravidelnou monitorací glykémie. Další alternativou je izolovaná transplantace pankreatu nebo Langerhansových ostrůvků.
Na český trh přichází nový inzulinový analog
Jsou‑li Diabetologické dny v Luhačovicích vrcholem odborných diabetologických akcí, pak vrcholem letošního kongresu bylo představení nového inzulinového analoga degludek. A právě na podrobnější popis nového ultradlouze působícího bazálního analoga (inzulinu degludek) se ve svém sdělení zaměřil prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. „Současná inzulinová analoga jsou jistě lepší než původní humánní inzuliny, ale stále mají řadu omezení, která způsobují, že compliance pacientů není úplně ideální,“ předesílá prof. Haluzík. Je to především nutnost podávání ve stejnou denní dobu a také fakt, že ne u všech inzulinů pokrývá jejich působení celých 24 hodin. Problematická bývá také variabilita účinku (jak mezi různými pacienty, tak i v různých dnech u stejného pacienta). Její snížení a prodloužení délky účinku by mohlo zjednodušit titraci a u mnoha diabetiků snížit výskyt hypoglykémie.
Podle zahraničních studií je až pro dvě třetiny pacientů s diabetem 2. typu (67 %) adherence k léčbě významným problémem. Mnoho pacientů má především problém s aplikací inzulinu v doporučenou denní dobu. Když se k tomuto faktu přidá zjištění z glykemických clampů, že stávající dlouhodobě působící inzuliny jsou spojeny s vysokou intraindividuální variabilitou účinku (nejvyšší je u NPH inzulinu, ale také inzulin glargin a detemir mají variabilitu poměrně významnou, i když v porovnání s NPH inzulinem nižší), nepřekvapí u některých pacientů neuspokojivé výsledky kompenzace.
„Na český trh vstupuje nový ultradlouze působící bazální inzulinový analog, který má oproti konkurenci vylepšené farmakologické vlastnosti. Díky tomu tvoří v roztoku, který se aplikuje do podkoží, v přítomnosti fenolu a zinku rozpustné a stabilní dihexamery. Po subkutánní aplikaci fenol difunduje do okolí, degludek se reorganizuje do multihexamerových řetězců a dlouhou dobu setrvává v místě depa. V depu se následně díky difuzi iontů zinku do okolí z konců multihexamerů odštěpují dimery a posléze monomery degludeku, které se absorbují do cirkulace. Tento způsob uvolňování pravděpodobně vede k tomu, že je inter‑ i intraindividuální variabilita inzulinu degludek minimální a navíc podle clampových studií trvá jeho účinek více než 42 hodin,“ vysvětluje prof. Haluzík. Tento inzulin byl velmi pečlivě hodnocen i v klinických studiích fáze II a III. Klinický program s názvem BEGIN zahrnoval jak nemocné s diabetem 1. typu, tak diabetiky druhého typu, u nichž byl degludek podáván v různých kombinacích a pro srovnání byly použity inzulin glargin, detemir a také DPP‑4 inhibitory. Např. z titrační studie BEGIN Once Long, kde byl inzulin degludek přidáván pacientům s diabetem 2. typu, kteří byli neuspokojivě kompenzováni při léčbě perorálními antidiabetiky, a byl srovnáván s inzulinem glargin, vyplynulo, že z pohledu glykovaného hemoglobinu došlo ke srovnatelnému snížení v obou skupinách, nicméně ve skupině s inzulinem degludek došlo ke statisticky významně většímu snížení glykémie nalačno než u diabetiků léčených inzulinem glargin. Zajímavější je ovšem pohled na výskyt hypoglykémií. Obecně výskyt těžkých hypoglykémií v této studii nebyl vysoký, použitím inzulinu degludek byl přesto významně snížen (o 86 %). Podstatně byly sníženy také noční hypoglykémie (o 36 %). Celkově byl počet hypoglykémií nižší v degludekové větvi, i když tento rozdíl nebyl statisticky významný. Obdobné výsledky vykazovaly studie s degludekem aplikovaným třikrát týdně.
Možnost použití flexibilního podání
U nového inzulinu byla dokonce testována jeho účinnost ve flexibilním podávání. Design studie, které se účastnili diabetici 2. typu se špatnou kompenzací při léčbě perorálními antidiabetiky buď v kombinaci s bazálním inzulinem, nebo bez něj, byl navržen tak, že v jedné větvi byli léčeni pacienti ve flexibilním režimu degludekem, ve druhé skupině užívali inzulin glargin každý den ve stejnou dobu ráno nebo večer a ve třetí větvi byli pacienti léčeni degludekem také vždy ve stejnou dobu večer. Schéma flexibilního podávání inzulinu degludek bylo definováno tak, že v pondělí se inzulin aplikoval v osm ráno a další dávka byla až za 40 h druhý den večer, další dávka byla ve středu ráno s osmihodinovým odstupem a následovala znovu 40hodinová pauza pro aplikaci degludeku, v pátek se inzulin aplikoval opět po 8 hodinách, v sobotu večer po 40 hodinách a do nedělní večerní dávky byl odstup pouze 24 hodin. Další týden se schéma opakovalo. Za 26 týdnů bylo pozorováno srovnatelné snížení glykovaného hemoglobinu, také hodnoty glykémie nalačno byly velmi uspokojivé, dokonce v případě degludeku bylo toto snížení výraznější. Také výskyt potvrzených hypoglykémií byl srovnatelný, ale významně se lišil výskyt nočních hypoglykémií, kde pacienti s degludekem měli tendenci k nižšímu výskytu hypoglykémií, a to i ve skupině s flexibilním režimem. Studie s podobným designem byla prováděna i u pacientů s diabetem 1. typu. A také výsledky byly velmi podobné.
Lze tedy uzavřít, že inzulin degludek je dlouze působící inzulinový analog s výhodnými farmakokinetickými vlastnostmi, což se projevuje zejména tím, že má delší poločas a nižší variabilitu účinku než stávající inzuliny. V klinických studiích byl u něj zaznamenán nižší výskyt hypoglykémií (zejména nočních) při srovnatelném vlivu na glykovaný hemoglobin a srovnatelném nebo lepším vlivu na glykémii nalačno. Studie BEGIN Flex také prokázala, že flexibilní režim podávání vykazuje srovnatelnou kompenzaci diabetu bez zvýšení rizika hypoglykémie.
Zdroj: Medical Tribune