K lepším léčebným výsledkům nejen u karcinomu prsu

O překvapení se na letošních Jihočeských onkologických dnech postarala doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA, která dne 17. října 2013 předsedala satelitnímu sympoziu společnosti Amgen. To se zabývalo mimo jiné prevencí kostních příhod u dospělých s metastázami solidních nádorů do kostí. Probírala se léčba pacientů s metastatickým karcinomem prsu a metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty.

„Zdravý skelet vyžaduje rovnováhu mezi odbouráváním kosti a její novotvorbou, to všichni dobře víme,“ řekl na úvod MUDr. Ondřej Sláma, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu Brno, „při převaze odbourávání kosti nad její novotvorbou nastává úbytek kostní hmoty. To má samozřejmě u onkologických pacientů s metastázami do kostí velký význam. Kost je jedním z nejčastějších míst nádorové diseminace.“ Jednu z komplikací nádorového onemocnění, se kterými se lékaři velice často v praxi potýkají, představují tzv. kostní příhody (skeletal‑ ‑related event, SRE) a v souvislosti s nimi často též bolest, která vede k rapidnímu snížení kvality života pacientů.

Denosumab brání destrukci kosti

RANK ligand je základním mediátorem tvorby, funkce a přežívání osteoklastů, a tedy základním mediátorem kostní destrukce. A právě denosumab – látka, kolem které se točilo celé sympozium – přerušuje inhibicí RANK ligandu bludný kruh kostní destrukce. Tento mechanismus ověřila řada klinických studií. Například A. Lipton et al. uveřejnili v loňském čísle 48 časopisu European Journal of Cancer (3082–3092) práci s názvem „Denosumab v léčbě kostních metastáz u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním: plánovaná integrovaná analýza tří pivotních studií“. Hodnotil se denosumab oproti dosavadnímu „zlatému standardu“ léčby kostních metastáz představovanému kyselinou zoledronovou. Jasný výsledek této integrované analýzy ukázal, že denosumab oddaluje výskyt první kostní události o 8,2 měsíce ve srovnání s kyselinou zoledronovou. Jak riziko a výskyt patologické fraktury nebo míšní komprese, tak nutnost analgeticko‑paliativní radioterapie či stabilizační ortopedické intervence byly u pacientů léčených denosumabem méně časté než u pacientů léčených zoledronátem. Redukce rizika (doba do první SRE) byla u denosumabu konzistentně lepší napříč různými typy nádorů – u karcinomu prsu a prostaty (18% redukce) i u ostatních solidních nádorů/mnohočetného myelomu (16% redukce). Bezpečnost léčby, což je u těchto pacientů důležitý parametr, byla v obou léčebných ramenech srovnatelná, s výjimkou reakcí akutní fáze (flu‑like), jež se u pacientů s denosumabem vyskytovaly o 57 % méně často oproti kyselině zoledronové; naopak hypokalcémie se vyskytovala u pacientů léčených denosumabem zhruba dvakrát častěji ve srovnání se zoledronátem (9,6 vs. 5 %).

Bolest a kvalita života

Jak se oddálení kostních událostí odráží v kvalitě života a bolesti? V práci „Bolest a kvalita života u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním a kostními metastázami: integrovaná analýza tří pivotních studií“ (von Moos et al., Support Care Cancer 8, 2013) byl používán dotazník Hodnocení bolesti – Brief pain inventory (BPI). Měl tyto položky: lokalizace bolesti; intenzita bolesti; léčba a její účinnost; vliv bolesti na různé oblasti života (pohyb, nálada, spánek, sociální život). Jaké byly výsledky sumární analýzy? Ve srovnání s kyselinou zoledronovou došlo u denosumabu ke zhoršení bolesti u menší části pacientů. Grafy je však potřeba interpretovat se znalostí toho, o jaké skupiny pacientů se jednalo. Bavíme se o pacientech, kteří mají kostní nádorovou nemoc progredující určitým tempem, jež je modifikováno protinádorovou terapií. Zpomalení progrese bolesti je tedy u těchto pacientů relevantní klinický výsledek.

V rameni léčeném denosumabem měla bolest vyžadující léčbu silnými opioidy menší část pacientů než v rameni se zoledronátem. Oddálením nástupu bolesti denosumab také snižoval negativní dopad bolesti na kvalitu života. Denosumab kvalitu života sice zlepšit neumí, ale umí zpomalit její zhoršování, které je dáno progresí nemoci. Tu bohužel zatím vyléčit neumíme.

Výhody subkutánní aplikace

Denosumab je účinnější než zoledronát jak v prevenci první kostní příhody, tak v ovlivnění celkového množství komplikací kostních metastáz. Je srovnatelně bezpečný z hlediska výskytu osteonekróz čelistí, a co je velmi významné, jeho subkutánní aplikace a skutečnost, že není potřeba před každou aplikací kontrolovat renální funkce a zajišťovat žílu, představuje pro pacienta v paliativní péči nezanedbatelné plus a komfort. Denosumab ve srovnání se zoledronátem zmírňuje vliv bolesti na různé oblasti života a oddaluje negativní dopad kostní nádorové nemoci na celkovou kvalitu života. „U našich inkurabilních pacientů, kde protinádorovou léčbou zpomalujeme jasně progresivní charakter nemoci, je zpomalení negativního nástupu bolesti, omezené hybnosti a snížené funkční zdatnosti významným přínosem denosumabu pro komplexní podpůrnou péči,“ vyzdvihl MUDr. Sláma.

Od inovace k léčebnému standardu

O šestileté praktické zkušenosti s užíváním přípravku XGEVA se s účastníky sympozia podělil MUDr. Milan Kohoutek, primář KOC Krajské nemocnice T. Bati ve Zlíně: „Měli jsme možnost účasti v klinických studiích, a díky tomu jsou naše zkušenosti poměrně rozsáhlé.“

Praxe ve Zlíně dokazuje, že denosumab je účinnou alternativou v léčbě osteolytického kostního metastatického procesu. Zmírňuje jeho projevy a snižuje počty patologických fraktur i nutnost radioterapie kostních metastáz. Zvýšené riziko hypokalcémie dokládá nutnost monitoringu koncentrace kalcia a jeho substituci zvláště u pacientů s renální insuficiencí. Případnou hypokalcémii je nutno korigovat ještě před zahájením léčby denosumabem. „Zaznamenali jsme dobrou toleranci aplikační cesty. Stomatologických komplikací, v našem souboru reverzibilních, se vyskytlo malé procento,“ potvrzuje prim. Kohoutek. U žádného z pacientů nebyla zaznamenána nekróza čelisti.

Primární profylaxí k maximální účinnosti chemoterapie

K dalšímu přípravku, nesmírně důležitému pro správnou aplikaci cytostatické terapie a dodržení relativní dávkové intenzity, obrátil pozornost posluchačů MUDr. Tomáš Svoboda, Ph.D., z KOC Fakultní nemocnice Plzeň. Řeč byla o přípravku Neulasta (pegfilgrastim), který v Plzni používají. „To, co se primárně jeví jako dražší, což je také případ Neulasty, vůbec nemusí ve výsledku jako dražší vycházet,“ upozorňuje MUDr. Svoboda. Cílem jeho prezentace byla otázka primární profylaxe. Jak je na tom tedy pegfilgrastim ve srovnání s filgrastimem?

Stále platí, že pokud nedodržíme dávkovou intenzitu, zatěžujeme pacienty pouze toxicitou bez žádoucího benefitu z léčby. Pokud existuje nějaká skupina pacientů, kde si můžeme dovolit s dávkou manipulovat, pak je to pouze při léčbě paliativní. Hovoříme‑li o adjuvanci, neoadjuvanci a kurativním přístupu, musíme víceméně podat plnou dávku, nebo alespoň dávku, která se jí co nejvíc blíží. K tomu nám může u středně a vysoce myelotoxických režimů chemoterapie dopomoci právě profylaktická podpora bílé krevní řady, kde se jednoznačně ukazuje, že pokud je podána primárně, má pro dodržení dávkové intenzity chemoterapie zásadní význam; přitom (ne)dodání plné dávky chemoterapie významně ovlivňuje prognózu onemocnění. Studie ukázaly, že primární profylaxe G‑CSF snížila incidenci neutropenie ve srovnání s profylaxí sekundární výrazně více.

Problematika primární profylaxe hýbe celým světem, což dokazuje článek G. H. Lymana et al. The impact of the granulocyte colony‑stimulating factor on chemotherapy dose intensity and cancer survival: a systematic review and meta‑ ‑analysis of randomized controlled trials, který vyšel v Annals of Oncology 1–10, 2013. „Je jednoznačně doložitelné, že primární profylaxe by skutečně měla být naším cílem,“ shrnuje MUDr. Svoboda.

Doporučení pro podávání G‑CSF

Pro denní G‑CSF samozřejmě platí, že bychom je měli podat zhruba 24 h po chemoterapii a pokračovat, dokud se absolutní počet neutrofilů nevrátí po nadiru na normální úroveň nebo na hladinu blízkou normálu (medián počtu podaných injekcí ve studiích byl 10 až 11).

V běžné klinické praxi se počátek i délka podání denních G‑CSF výrazně liší; často jsou podávány mimo doporučené postupy. V takovém případě je nutností pravidelná monitorace krevního obrazu.

Zdá se, že při podání filgrastimu mají lékaři tzv. watch and wait přístup k zvládnutí neutropenie vyvolané chemoterapií, což je ovšem rizikové. Zkrácené podávání denních G‑CSF zvyšuje incidenci neutropenie a febrilní neutropenie i riziko hospitalizací z důvodu neutropenie.

Pegfilgrastim podávaný jednou za cyklus 24 hodin po chemoterapii představuje vyšší generaci G‑CSF. Díky samoregulační clearance zprostředkované neutrofily je dostatečná sérová koncentrace udržována po celou dobu neutropenie. Podání pegfilgrastimu jednou za cyklus tak odstraňuje problém denních G‑CSF týkající se doby trvání profylaxe. V klinické praxi bývá zahájeno podání pegfilgrastimu signifikantně dříve než podání denních G‑CSF.

Nefrotoxicita, mortalita a přežití

Mnoho chemoterapeutických režimů je nefrotoxických. A v tom spočívá výhoda pegfilgrastimu – nevylučuje se ledvinami! Mezi další výhody pegfilgrastimu oproti denním G‑CSF patří snížení rizika febrilní neutropenie, nižší riziko časné mortality, méně infekčních komplikací, nižší spotřeba antibiotik a méně hospitalizací z důvodu febrilní neutropenie. Studie jednoznačně ukazují, že pegfilgrastim je na tom daleko lépe z hlediska dodržení plánované dávky. Chemoterapie s podporou Neulasty má pozitivní dopad na časné přežití pacientů.

Co se píše v Modré knize

Naše Modrá kniha už obsahuje souhrn následujících doporučení: 1. Febrilní neutropenie je závažná komplikace onkologické léčby, vyžadující prevenci a léčbu. 2. V prevenci je pegfilgrastim účinnější než filgrastim. 3. Je možné definovat úzkou skupinu pacientů, u nichž je indikován v primární prevenci pegfilgrastim. Kritériem pro volbu primární profylaxe pegfilgrastimem je diagnóza (lymfomy, testikulární nádory, karcinom prsu, sarkomy a nádory dětského věku v dospělosti), zvolená protinádorová terapie (riziko febrilní neutropenie je vyšší než 20 %), rizikové faktory (věk nad 65 let, komorbidity, infekce, nezhojená rána, špatná spolupráce, ambulantní podání rizikových režimů apod.)

Mnohá rozsáhlá a značně věrohodná data z velkého počtu studií dokazují vyšší účinnost primární profylaxe ve srovnání s profylaxí sekundární (především ve smyslu snížení incidence neutropenie, febrilní neutropenie, dodržení podání plné dávky chemoterapie). Jednorázová aplikace pegfilgrastimu je nejenom jednodušší, ale podle studií také jednoznačně výhodnější než denní formy G‑CSF (nižší výskyt febrilních neutropenií, potřeby hospitalizací, rizika infekcí, nižší nutnost využívání zdravotní péče, antibiotického zajištění, snížení časné mortality, zlepšení minimálně krátkodobého přežití nemocných, přičemž celkové náklady spojené s léčbou jsou i v době biosimilárních prostředků určených k denní aplikaci nižší). Přínos pegfilgrastimu je navíc výrazně vyšší vzhledem ke zcela běžnému suboptimálnímu podávání denních G‑CSF (krátká doba podávání a jeho pozdní zahájení) v klinické praxi. „Primární profylaxe pegfilgrastimem je skutečně zářným příkladem, jak můžeme ve složité, komplexní a náročné léčbě onkologickému pacientovi účinně pomoci,“ shrnuje MUDr. Svoboda.

Amgen – průkopník na poli prediktivních biomarkerů mCRC

„Moje překvapení se týká metastatického kolorektálního karcinomu,“ s těmito slovy předstoupila před účastníky sympozia doc. Prausová, jeho předsedající. „Máme nový prediktivní biomarker! Byli jsme zvyklí a naučili jsme se, že musíme vyšetřovat KRAS. To v současné době už není pravda – musíme totiž vyšetřovat i další onkogeny z rodiny RAS, tzn. NRAS a KRAS i na dalších exonech. Nutnost vyšetřovat mutační stav onkogenů RAS vyplývá z výsledků předem plánované retrospektivní analýzy biomarkerů ze studií s panitumumabem, které ukazují, že toto léčivo je daleko účinnější při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu, pokud je wild‑type onkogen RAS, nikoliv jenom KRAS. V tomto bodě je nutno ocenit průkopnickou práci společnosti Amgen – uvědomme si, že tím firma vlastně zužuje podíl pacientů, u kterých je panitumumab indikován. Smyslem tohoto omezení je indikovat léčbu panitumumabem u těch pacientů, kteří z této léčby nejvíce profitují. Panitumumab je indikován v 1. linii v kombinaci s FOLFOX, ve 2. linii v kombinaci s FOLFIRI (u pacientů předléčených chemoterapií na bázi fluoropyrimidinů s výjimkou irinotekanu) a dále je možné ho podávat v monoterapii u pacientů s chemorefrakterním metastatickým kolorektálním karcinomem,“ vysvětluje doc. Prausová.

Výsledky studie PRIME prokázaly významné prodloužení přežití pacientů s wt-RAS mCRC léčených panitumumabem v kombinaci s chemoterapií FOLFOX ve srovnání se samotnou chemoterapií a spolu s výsledky studie PEAK naznačují možnou výhodu podání kombinace Vectibix + FOLFOX v 1. linii léčby pacientů s wt-RAS mCRC. Je tedy zřejmé, že pro stanovení správného plánu terapie je nutné znát stav mutace RAS již před zahájením paliativní léčby!

Cestou selekce pacientů

Současná medicína vykročila na cestu selekce podskupin pacientů, pro které daná léčba přinese co nejlepší výsledky. „Velice si cením toho, že právě společnost Amgen jde touto cestou a selektuje pacienty tak, aby účinnost terapie byla pro ně co nejvyšší, byť na úkor toho, že se vlastně skupina pacientů zužuje,“ vyzdvihla doc. Prausová. Léčba přípravkem Vectibix v 1. linii metastatického kolorektálního karcinomu vede k prodloužení celkového přežití. Rychlá cytoredukce může následně vést k sekundární resekci metastáz, nejčastěji jaterních, což podstatně zlepšuje prognózu pacientů. Svědčí o tom studie PRIME a PEAK, které ukázaly i nejlepší odpověď, a to ve studii PRIME 57 % a ve studi PEAK 64 %. „Je možné nasadit tu správnou léčbu se znalostí stavu mutace RAS?“ ptá se doc. Prausová. „Zcela jistě ano. Důležité je, a také se to potvrdilo – trochu jsme se o tom v rámci Onkologické společnosti ČLS JEP dohadovali –, že totiž bez znalosti mutace RAS bychom léčbu zahajovat neměli. Indikaci a terapeutický plán si musíme rozmyslet už v době adjuvance, především u nemocných s pozitivními uzlinami. Je zcela jednoznačné, že po čase tito pacienti dospějí k metastatickému onemocnění. Cesta konsensu, který jsme už s panem prof. Ryškou zanořili do Modré knihy, se ukázala jako správná. Naši odpůrci nám pod tíhou číselných důkazů už nyní, jak doufám, dají za pravdu.“

Zdroj: Medical Tribune