Jsou všechny metforminy stejně použitelné?

Diabetologie je rychle se rozvíjející obor, kde samozřejmě probíhá intenzivní výzkum. Nicméně její nedílnou součástí je i lék uváděný jako příklad „starší“ molekuly, která si však po celá desetiletí udržuje pozici „zlatého standardu“. Řeč je o metforminu, přípravku ze skupiny biguanidů. Jako lék určený k terapii diabetu 2. typu vstoupil na trh již v roce 1958 ve Velké Británii, a čím déle se používá, tím více jeho pozitivních efektů je popisováno. V nedávné době se tak objevila i data pro jeho případné použití v léčbě nádorových onemocnění, přestože tato indikace není podložena údaji v SPC. V roce 2005 byla uvedena na trh také forma XR s prodlouženým uvolňováním, jejíž výhodou je dávkování jednou denně s nižším výskytem gastrointestinálních obtíží. Díky těmto výhodám vykazují nemocní vyšší adherenci k léčbě, což mj. vede ke snížení glykovaného hemoglobinu o 0,5 %. Není tedy divu, že metformin je suverénně nejčastěji předepisované perorální antidiabetikum (PAD) na světě.

Podle metaanalýzy z roku 2012, která byla zveřejněna v časopise Diabetes Care a zahrnovala 35 studií z let 1950–2010, snižuje monoterapie metforminem oproti placebu koncentraci glykovaného hemoglobinu (HbA1c) o 1,12 % z celkového množství hemoglobinu. Metformin přidaný k perorální léčbě redukoval koncentraci HbA1c o 0,95 % oproti stejně přidanému placebu, metformin doplněný k inzulinu snížil koncentraci HbA1c o 0,60 % oproti inzulinu v monoterapii. Tento efekt je navíc závislý na dávce, při podávání vyšších dávek metforminu dochází k výraznějšímu snížení koncentrací HbA1c ve srovnání s dávkami nižšími, a to bez významného nárůstu nežádoucích účinků. To je velmi důležité, protože to umožňuje přizpůsobit dávkování na míru pro konkrétního pacienta.

Jasné údaje ze studií

Ačkoli je metformin na trhu již dlouho, jeho skutečný úspěch přišel až v roce 1997 se studií UKPDS 34 (UK Prospective Diabetes Study). Ta se věnovala efektu důsledné kompenzace glykémie na výskyt komplikací u 400 pacientů s diabetem 2. typu a současně s nadváhou. Tato práce byla uveřejněna o rok později v časopise Lancet. Podle tehdejších postupů, které studie respektovala, se u všech pacientů s diabetem 2. typu začínalo pouze s režimovými opatřeními a teprve v okamžiku, kdy hodnota glykémie nalačno stoupla nad 15 mmol/l, se přidávala léčba farmakologická. Studie rovněž potvrdila přínos – ve smyslu redukce mortality – při použití intenzivní léčby s cílem snížit glykémii nalačno pod 6 mmol/l. Rovněž se ukázalo, že ten, kdo měl nasazený metformin hned od začátku sledování, měl lepší efekt na snížení mortality z kardiovaskulárních příčin. Studie byla tak úspěšná, že byla prodloužena a výsledky follow‑up po deseti letech jen upevnily pozici metforminu jako léku první volby nemocných s diabetem 2. typu.

K podobným výsledkům došla i recentnější studie z roku 2010, uveřejněná v časopise Archives of Internal Medicine, která sledovala 20 000 diabetiků 2. typu s prokázanou koronální sklerózou. Pacienti byli randomizováni do dvou větví, jedna dostala metformin, druhá placebo. Sledovaná větev měla signifikantně sníženou mortalitu (6,3 %) oproti skupině s placebem (9,8 %).

Jedním z již vyvrácených mýtů je, že metformin není vhodné používat u pacientů s lehčím srdečním selháváním. Například studie z časopisu Diabetes Care uveřejněná v roce 2005 ukázala, že i u těchto kardiaků má metformin pozitivní vliv na mortalitu. Periferní hypoxie způsobená selháváním není obecně považována za nebezpečnou z hlediska laktátové acidózy, pokud se jedná o stadia NYHA I a II.

„Preventivní“ podávání u prediabetu?

O metforminu se v poslední době často hovoří ve spojení s jeho antikancerogenními účinky. Pacienti s diabetem obecně vykazují zvýšené riziko malignit. Studie ZODIAC 16 z roku 2010, která zahrnovala 1 353 nemocných, nicméně ukázala, že metformin toto riziko signifikantně snižuje. Hazard ratio pro mortalitu u pacientů užívajících metformin ve srovnání s těmi, kteří ho neužívali, bylo 0,43. Je třeba zdůraznit, že tyto indikace nejsou zatím podloženy údaji v SPC.

V rámci studie britských autorů UKPDS 35 byl sledován také vliv antidiabetické terapie na tělesnou hmotnost. Trendem zůstává, že v podstatě při všech farmakologických opatřeních pacienti přibírají na váze. Zatímco na metforminu pacienti po desetiletém follow‑ ‑up období přibrali průměrně přes jeden kilogram, nemocní, kteří dostávali glibenklamid ze skupiny derivátů sulfonylurey, přibrali více než dvakrát tolik; ti, kteří dostávali inzulin, přibrali dokonce sedm kilogramů.

Diabetes 2. typu je závažné onemocnění, které již nabývá rozsahu epidemie. Není proto divu, že existuje výrazná snaha zachytit je ještě ve stadiu prediabetu a úspěšně je léčit tak, aby se vůbec nerozvinulo. Možnosti podávat metformin právě pacientům s prediabetem se věnovala studie uveřejněná v časopise Lancet v roce 2009. Její první část trvala čtyři roky a následně byla prodloužena na deset let. Pacienti v ní byli randomizováni do tří větví. První skupina byla silně fyzicky zatížená a její členové opravdu výrazně zhubli. Ukázalo se však, že během následného follow‑up opět přibrali, v podstatě na výchozí hodnoty. Druhá skupina byla poučena o režimových opatřeních a z hlediska váhy zůstala v podstatě nezměněná. Stejně poučena byla i třetí skupina, ale s tím rozdílem, že její členové navíc dostávali metformin. Tato skupina zhubla, efekt si udržela i na konci follow‑up období, kromě toho měla nejdelší čas do rozvoje diabetu, který byl odsunut v průměru o 4–5 let. Výsledek byl výraznější zejména u nemocných mladších a obéznějších. Od uveřejnění uvedené studie doporučuje Americká diabetologická společnost podávat metformin pacientům s prediabetem k prevenci přechodu do vlastního onemocnění. I přes tato uvedená fakta indikace „prediabetes“ není dosud zakotvena v SPC metforminových produktů.

Lepší efekt léčby u formy s prodlouženým uvolňováním

Velkým tématem v diabetologii je adherence pacientů k terapii, protože cukrovka je onemocnění s velmi postupným nástupem obtíží a dostupná farmaka mají časté nežádoucí účinky. Retrospektivní observační studie, uveřejněná v roce 2009 v časopise Diabetes, Obesity and Metabolism, se zabývala pacienty, kteří přecházeli z klasického metforminu na metformin v lékové formě s prodlouženým uvolňováním (XR). Výhodou této formy je, že vyvolává méně gastrointestinálních nežádoucích účinků, protože s ní lék dosáhne nižšího peaku maximální koncentrace za současně delší doby účinku. Hypotézou studie bylo, že metformin XR je lépe tolerován než standardní přípravek (immediate release – IR), což vede k lepší adherenci. Práce potvrdila, že 137 pacientů, kteří užívali XR formu, mělo signifikantně vyšší adherenci (80 %) než nemocní ve větvi s IR formou. U 40 osob, které byly převedeny z metforminu IR na metformin XR, se adherence dokonce zvýšila, a to z 62 % na 81 % (!) To, že adherence má vliv na efektivitu léčby, bylo vyjádřeno následným snížením glykovaného hemoglobinu u pacientů s XR formou (o 0,5 % výrazněji než ve větvi s IR formou), tím se potvrdil lepší efekt léčby formou s prodlouženým uvolňováním.

Článek z časopisu Current Medical Research and Opinion z roku 2004 se rovněž věnoval gastrointestinální toleranci metforminu v XR formě ve srovnání s běžnou IR formou. Také zde měla v kontrolní větvi zažívací potíže více než čtvrtina pacientů, v XR větvi to byla pouhá desetina. Výsledky byly navíc korelované k délce léčby, protože tyto nežádoucí efekty mohou s časem ustupovat.

Farmakokinetickým vlastnostem jednotlivých forem a dávek metforminu se věnovala práce z roku 2005, uveřejněná v časopise Clinical Pharmacokinetics. Tato práce popsala pomalejší vstřebávání s nižší, konstantnější koncentrací léku v krvi, s dlouhou fází plató.

Také tablety s prodlouženým uvolňováním jsou k dispozici v osmi různých koncentracích, v dávkách od 500 do 2 000 mg. Přípravek Glucophage XR 750 mg se nabízí jako optimální volba pro zahájení terapie již po záchytu onemocnění, bez nutnosti titrace z nižších dávek. Již prokázané výhody tohoto přípravku – snížený výskyt gastrointestinálních obtíží, dávkování 1× denně a vyšší adherence – vedou k lepším výsledkům terapie.

Podle stanoviska z Cochrane Database of Systematic Review z roku 2005, která je vyhlášená přísným „sítem“ na tvrdá vědecká data, může být metformin terapií první volby u pacientů s diabetem 2. typu a s nadváhou či obezitou, může být prevencí cévních komplikací a úmrtí, vede ke zlepšení glykémie, středně významnému zlepšení hmotnosti, koncentrace lipidů, inzulinémie a diastolického krevního tlaku. Vzhledem k náročnosti databáze je i takto opatrné tvrzení skutečným úspěchem.

Zdroj: