Jsou antibiotika u akutních respiračních infektů vždy racionální volbou?
PROBLEMATIKA SOUČASNÉ ANTIBIOTICKÉ TERAPIE
Sdělení týkající se bakteriální rezistence na antibiotika (ATB) přednesla MUDr. Renata Tejkalová z Mikrobiologického ústavu Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně. „Ráda bych upozornila na to, čím se ATB liší od ostatních běžně používaných léků. Zatímco léky působí na organismus člověka, ATB působí na mikroorganismy. Při indikaci léků zvažujeme především benefity a rizika léčby pro pacienta, u ATB musíme zohlednit i nebezpečí pro celou populaci. Podáním každého ATB ovlivňujeme rozvoj bakteriální rezistence vedoucí postupně ke ztrátě účinku,“ zahájila své sdělení MUDr. Tejkalová.
Bakteriální rezistence
Bakteriální rezistenci můžeme rozdělit na primární, která je dána druhem bakterie a její genetickou výbavou, a sekundární, vznikající jako důsledek mutace genu na bakteriálním chromozomu nebo získáním genu od jiné bakterie rezistentní na danou antimikrobiální látku. Pomocí rezistence si bakterie chrání svůj životní prostor v rámci společenství dalších bakterií v daném prostředí. Používáním ATB a dezinfekčních prostředků se v nemocnicích selektují odolnější kmeny, které přežívají a ohrožují pak zdraví pacientů. Tyto kmeny jsou pak původci nozokomiálních infekcí (NI), jejichž historie je stará jako nemocnice samy. Přesto se první opatření proti rezistenci objevila až v polovině 19. století. Jsou spjata se jmény I. Semmelweise a J. Y. Simpsona. Ve 20. století se zdálo, že s objevem penicilinu a cefalosporinů je problematika bakteriálních infekcí vyřešena, avšak dnes bojujeme s řadou vysoce rezistentních, původně citlivých kmenů, na něž už běžná ATB nepůsobí. „Průměrná incidence NI ve světě se pohybuje od 5 do 7 procent, v České republice od 3 do 10 procent, na JIP dosahuje 23 až 45 procent. Rezistence se tak stává globální hrozbou nejen pro nemocnice, ale pro zdravotní stav celé populace,“ varovala MUDr. Tejkalová.
Projekt EARS‑Net
Rezistence na ATB je námětem řady mezinárodních projektů. Dlouhodobě se ATB problematice věnuje Světová zdravotnická organizace (WHO) i Evropské centrum pro prevenci a kontrolu nemocí (ECDC). Pod hlavičkou ECDC funguje několik nezávislých projektů, do kterých je zapojena také Česká republika. Nejvýznamnější je projekt EARS‑Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network) sledující vývoj rezistentních bakteriálních kmenů a monitorující spotřebu ATB v evropských zemích.
Informace o antibiotické rezistenci původců invazivních infekcí
Cílem projektu EARS‑Net je shromažďovat a srovnávat validní údaje o antibiotické rezistenci původců invazivních infekcí, identifikovat vznik nové rezistence na území Evropy a výsledky využít k omezení vzniku a šíření ATB rezistence. V porovnání s jinými státy Evropy rezistence grampozitivních bakterií nepředstavuje v České republice větší problém. Meticilin rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA) je u nás sledován od roku 2000. Po původním vzestupném trendu bylo dosaženo stability. V roce 2000 byla v nemocnicích doložena 4 procenta kmenů MRSA, nyní 14 procent, ale výskyt MRSA nestoupá. Uspokojivá situace je u Streptococcus pneumoniae. V České republice se nevyskytují kmeny zcela rezistentní na penicilin, maximálně jsou to kmeny se sníženou citlivostí. Z toho vyplývá, že pokud nemá nemocný alergii na penicilin, není třeba pro léčbu respiračních infektů používat chráněné peniciliny nebo makrolidová ATB. Vážnější je v českých nemocnicích situace s rezistentními gramnegativními bakteriemi. Jedná se zejména o rezistentní kmeny Pseudomonas aeruginosa a Klebsiella pneumoniae produkující širokospektré beta‑laktamázy. V případě výskytu těchto rezistentních kmenů můžeme terapeuticky zasáhnout karbapenemy. Obavy však panují z rozšíření kmenů produkujících karbapenemázu, která způsobuje rezistenci na většinu ATB. Pro léčbu pak zbývá jen kolistin, jehož indikace má své limity, a i na něj rezistence stoupá. Roste rovněž rezistence na nejčastějšího vyvolavatele močových infekcí bakterii Escherichia coli. Přibývá kmenů rezistentních na cefalosporiny 3. generace (v roce 2015 bylo rezistentních 15 procent kmenů E. coli) i na chinolony (v roce 2015 bylo rezistentních 23 procent kmenů E. coli). Lékem volby močových infekcí zůstává nitrofurantoin, na nějž téměř rezistence nevzniká. Závěr z projektu EARS‑Net tedy zní, že rezistence v komunitě je u většiny patogenů zatím nízká, ale značný problém představuje narůstající rezistence v nemocnicích. Doporučené postupy při výskytu kmenů rezistentních na karbapenemy v nemocnicích obsahuje Věstník Ministerstva zdravotnictví České republiky č. 08/2012.
Spotřeba antibiotik v primární péči
Projekt EARS‑Net sleduje také spotřebu ATB. Ve spotřebě přepočítané na obyvatele a den Česká republika ve srovnání s ostatními zeměmi Evropy nijak nevybočuje z průměru. „Zde bych chtěla upozornit na to, že infekce horních cest dýchacích jsou jednou z pěti nejčastějších diagnóz, se kterou český pacient přichází k praktickému lékaři. Je zjištěno, že 80 až 90 procent těchto infekcí je virového původu, přesto polovina pacientů dostává ATB,“ upozornila MUDr. Tejkalová. Spotřeba ATB v primární péči mírně stoupá a mění se také rozložení spektra ATB. Zvyšuje se spotřeba chráněných penicilinů, aniž by to bylo odůvodněné. Většina akutních tonzilitid je způsobena streptokoky, akutní pneumonie pneumokoky a ani jedna z těchto bakterií není rezistentní na penicilin. Není tedy třeba používat chráněné peniciliny a makrolidy, kterých se v České republice ve srovnání s Evropou používá příliš mnoho. Spotřebu ATB v nemocniční péči není možné s Evropou porovnat, protože české nemocnice nejsou ochotné poskytnout data. „V závěru bych chtěla zopakovat, že vysoká spotřeba antibiotik vede k rozvoji vyšší rezistence na ATB. Bylo prokázáno, že preskripce ATB ve většině zemí neodpovídá reálné potřebě. Přes 90 procent antibiotik je předepisováno v primární péči, z toho 70 procent pro respirační infekce a na druhém místě pro močové infekce,“ uzavřela svoji přednášku MUDr. Tejkalová.
DIAGNOSTIKA A LÉČBA VLHKÉHO KAŠLE
Sdělení věnované terapii produktivního kašle přednesl MUDr. Jaromír Zatloukal, Ph.D., z Kliniky plicních nemocí a tuberkulózy Lékařské fakulty Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice v Olomouci. „Dovolím si tvrdit, že akutní či chronický kašel, zejména ten produktivní, je jedním z nejčastějších problémů v ordinaci praktického lékaře. Příčinou akutního kašle jsou většinou infekty horních nebo dolních dýchacích cest a jejich diagnostika většinou nečiní problémy. Nemoci spojené s akutním kašlem byly v roce 2015 nejčastější příčinou pracovní neschopnosti a tvoří víc než čtvrtinu vystavených neschopenek. Problematika chronického kašle je komplexnější a často ho léčíme ve spolupráci se specialisty,“ řekl v úvodu MUDr. Zatloukal. Nejčastější příčiny produktivního kašle jsou uvedeny v tabulce 1.
Možnosti léčby zahrnují podání antibiotik, mukomodulancií, podrobnější vyšetření a/nebo odeslání ke specialistovi. „Indikace ATB může být problematická, protože někteří pacienti je odmítají, jiní je naopak vyžadují. V počáteční fázi onemocnění není k dispozici mikrobiologický nález a hodnota C‑reaktivního proteinu není spolehlivým vodítkem pro výběr antibiotické léčby. Pokud se nejedná o superinfekci nasedající na virový infekt, podání ATB nezkracuje dobu léčení a v případě zbytečného podání, protože většina akutních infektů dýchacích cest je virového původu, ATB svými nežádoucími účinky zatěžují organismus a přispívají ke vzniku rezistence. Přesto jsou v České republice i ve světě ATB předepisována dvakrát častěji, než je reálná prevalence akutních respiračních infekcí bakteriálního původu,“ upozornil MUDr. Zatloukal. Mukomodulační léčba je flexibilnější a má několik výhod. Můžeme ji zahájit s ATB nebo samostatně, mukomodulační léky není nutné dobírat a lze je libovolně měnit a kombinovat. Přehled mukomodulačních léků uvádí tabulka 2.
Mukomodulační účinek erdosteinu
Erdostein jako jeden z mála mukomodulačních léků vykazuje více účinků vycházejících z rozrušení disulfidických můstků hlenových glykoproteinů. To vede k poklesu viskozity a elasticity sputa a ke snadnější expektoraci. Dále zvyšuje mukociliární clearance a mobilizaci sekretu. Posledním účinkem je omezení hypersekrece hlenu a snížení množství sputa, takže ho lze pacientům podat i na noc při dávkování dvakrát denně (ráno a večer). Současně má erdostein antibakteriální účinek. Narušuje strukturu bakteriálních fimbrií a tím snižuje adhezi bakterií k epitelu. Při podání společně s ATB zvyšuje jeho koncentraci v endobronchiálním sekretu a potencuje jeho účinek (klaritromycin, amoxicilin, ciprofloxacin). Erdostein je prodrug a na účinnou látku se mění v játrech. Neinteraguje tedy s ATB v gastrointestinálním traktu. Významný účinek je antioxidační a antiproteázový. Zánět v dýchacích cestách je, zejména u kuřáků, spojen s oxidativním stresem způsobeným cigaretovým kouřem. Stres i zánět jsou erdosteinem dobře ovlivnitelné. Konečně má erdostein i lokální protizánětlivý účinek, protože ovlivňuje chemotaxi polymorfonukleárů, eozinofilů a některých zánětlivých mediátorů (IL‑6, IL‑8, LTB4), zvyšuje také koncentraci slizniční IgA. Toto působení lze využít u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) nebo k doléčení kašle po infekčním zánětu.
Účinek erdosteinu v klinických studiích
Účinek erdosteinu potvrdila i recentní studie RESTORE u pacientů s CHOPN. Do studie bylo zařazeno 467 nemocných se středně těžkou a těžkou CHOPN a s anamnézou exacerbací. Užívání erdosteinu snížilo počet všech exacerbací oproti placebu o 19,4 procenta a lehkých exacerbací o 57,1 procenta. Pokud exacerbace nastala, zkrátil erdostein její dobu o 24,6 procenta. Na Plicní klinice Fakultní nemocnice v Olomouci sledovali 125 pacientů s prokázaným gastroezofageálním refluxem, z nichž někteří měli kašel i deset let a více. Při antirefluxní terapii a podávání erdosteinu došlo u poloviny pacientů ve studii k ústupu kašle. „V případě akutního produktivního kašle je tedy vhodné podat mukomodulační léky a zejména erdostein, který má několik synergických účinků. Když účinek nenastane během několika málo dnů, lze přidat antibiotika, a pokud to nepomůže, je vhodné provést podrobnější vyšetření nebo kontaktovat specialistu. Výjimkou jsou těžší pacienti s podezřením na pneumonii nebo trpící chronickým plicním onemocněním. V těchto případech dáváme antibiotikum ihned,“ uzavřel MUDr. Zatloukal.
DIAGNOSTIKA A LÉČBA SUCHÉHO KAŠLE
Závěrečné sdělení přednesl MUDr. Michal Švarc z Plicní kliniky Fakultní nemocnice v Hradci Králové a LDN Rybitví. „Kašel je přirozeným obranným mechanismem a jeho hlavním účelem je vypuzení cizorodých látek nebo hlenů z dýchacích cest. Neproduktivní kašel je vždy patologický děj, který vyžaduje pozornost lékaře. Kašel vzniká podrážděním tusigenních zón ve sliznici laryngu, trachey a bronchů, ale i zevního zvukovodu, jícnu nebo pohrudnice. Jeho příčina tedy nemusí být vždy jen v plicích,“ uvedl MUDr. Švarc. Kašel je jedním z nejčastějších symptomů, které často přivádějí pacienta k lékaři, a velmi snižuje kvalitu života nemocného. Příčin suchého kašle může být mnoho a některé z nich jsou uvedeny v tabulce 3.
Až 60 procent pacientů s kašlem v ambulanci praktického lékaře jsou pacienti s akutním respiračním infektem. Důležité je vždy rozeznat život ohrožující stavy (pneumonie, exacerbace astmatu nebo CHOPN, plicní embolie, kardiální selhávání, aspirace cizího tělesa, pneumotorax a jiná závažná onemocnění).
Diagnostika příčin neproduktivního kašle
Diagnostika spočívá zejména v podrobné anamnéze a pečlivém fyzikálním vyšetření. Na základě anamnézy pak lze cíleně indikovat pomocná laboratorní vyšetření, výtěry pro vyloučení černého kašle, případně sérologická vyšetření, terapeutický test s inhibitory protonové pumpy (PPI) a odborná vyšetření. Rentgenový snímek plic je žádoucí vždy, když je přítomna dušnost, či při patologickém fyzikálním nálezu, vhodný je i u déle trvajícího kašle (více než dva až tři týdny).
Terapie suchého kašle
Terapie by měla být cílená, podle zjištěné příčiny kašle. U nezávažných akutních respiračních infektů někdy pomáhají i „babské rady“ (med, citron, čaj). Při podezření na pertussis je namístě podat makrolidová ATB. Základem symptomatické terapie suchého kašle jsou antitusika. Omezují dráždivost respiračního traktu, snižují zátěž bránice, dýchacích svalů a kardiovaskulárního systému, pacienta zklidňují a zlepšují jeho spánek. U produktivního kašle není vhodné antitusika podávat, a to ani v kombinaci s mukomodulačními léky a expektorancii, s ohledem na riziko snížení expektorace a zhoršení hygieny dýchacích cest.
V České republice je v současné době registrováno přibližně 35 léků obsahujících pouze pět účinných látek (kodein, dextrometorfan, butamirát, dropropizin, levodropropizin).
Kodein a dextrometorfan patří mezi centrální kodeinová antitusika, která vyvolávají útlum kašlacího reflexu na centrální úrovni. Vyšší dávky mohou působit tlumivě, snížením pozornosti, a při předávkování mohou zapříčinit i útlum dýchacího centra. Problémem může být interakce s opioidními receptory, jejímž důsledkem je návykovost. Centrální nekodeinová antitusika (butamirát) mají menší tlumivé účinky na CNS. Periferní antitusika (dropropizin, levodropropizin) zabraňují vzniku kašlacího reflexu snížením citlivosti recepčních míst na periferii a nezpůsobují útlum dechového centra ani návyk. Kodein působí na centrum kašle v prodloužené míše. Kromě antitusického má i účinek analgetický. Na aktivní metabolit je metabolizován CYP2D6 a interferuje s řadou léků, které jeho účinek redukují nebo eliminují. Jsou to hlavně selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a betablokátory.
Dextrometorfan působí rovněž v prodloužené míše, kde zvyšuje práh pro kašel. Jeho analgetické a sedativní účinky jsou minimální. Je rovněž metabolizován CYP2D6 a interaguje s řadou léků, například se SSRI. Může tak hrozit zvýšené riziko vzniku serotoninového syndromu. Vyšší dávky mohou způsobit halucinace a euforii. Státní ústav pro kontrolu léčiv v letošním roce upozornil na zneužívání dextrometorfanových antitusik a dva přípravky již postavil mimo volný prodej.
Butamirát inhibuje centrum pro kašel v prodloužené míše. Není návykový, ale může způsobovat ospalost.
Dropropizin je směsí pravotočivého a levotočivého izomeru. Periferním mechanismem blokuje senzitivní percepční místa v laryngotracheální oblasti. Sedativní efekt a ospalost, které vyvolává, jsou výrazně slabší než u centrálních antitusik.
Levotočivý izomer levodropropizin vykazuje mnohem méně nežádoucích a tlumivých účinků než racemická forma dropropizin. Blokuje senzitivní recepční místa v průdušnici i bronších a C‑vlákna n. vagus, která vedou vzruch do CNS. Levodropropizin má ze všech antitusik nejlepší data o účinnosti a bezpečnosti pocházející z řady klinických studií. Tyto práce uvádějí, že je velmi účinný při redukci kašle u pacientů s chronickou a akutní bronchitidou, u nichž některé zdroje udávají až 75% účinek na redukci kašle. Jeho účinnost je srovnatelná s kodeinem i s dextrometorfanem, má ale příznivější bezpečnostní profil. „Levodropropizin, který je stejně účinný a lépe tolerovaný než centrální antitusika kodeinového typu, se jeví jako vhodná volba terapie antitusiky. V současné době je k dispozici ve formě sirupu i kapek,“ shrnul závěrem MUDr. Švarc.
Zdroj: MT