Jsem u kritické fáze vývoje léků

Jak jste se ke své současné pozici dostal?

V roce 1991 jsem absolvoval 3. LF UK a začal jsem se věnovat imunologii. Tehdy k nám docent Milan Jíra ve spolupráci s docentem Ivanem Lefkovitsem z Imunologického institutu v Basileji pozval na kongres špičky evropské a americké imunologie. Já jsem si tenkrát ani neuvědomil, jak výjimeční lidé sem přijeli. Nicméně jsem s nimi navázal kontakty, díky kterým jsem dostal nabídku na stáž na University of Texas Southwestern Medical School v Dallasu. Opět až dodatečně mi došlo, že mám příležitost být v jednom ze tří nejlepších imunologických programů na světě. Pracovali tam čtyři nositelé Nobelovy ceny. Dostal jsem zde velmi dobrý výcvik v základním výzkumu. Nakonec jsem pracoval v laboratoři profesora Vinaye Kumara, což je patolog, z jehož učebnice Pathologic Basis of Disease se učí i čeští studenti.

MT: Čemu konkrétně jste se tam věnoval?

Pracoval jsem na vlivu mikroprostředí kostní dřeně a zejména interleukinu 15 na vývoj kmenových buněk v „nature killers“ NK buňky, tedy v českém překladu v přirozené zabíječe. To vedlo k drobnému, ale významnému posunu v základním schématu hematopoezy, které je v každé hematologické učebnici. Interleukin 15 je nyní též v klinických zkouškách pro léčbu nádorových onemocnění, zdá se však zatím být příliš toxickým.

MT: S takovou zkušeností jste už musel mít dveře všude dokořán…

To jsem si myslel také. Když jsem se ale ucházel o rezidenční program v interním lékařství, zkušenost ze základního výzkumu mi pomohla jen omezeně, nebyl jsem absolventem americké lékařské fakulty. Nakonec mě přijali opět v Dallasu do University of Texas Southwestern Medical Center. Znovu jsem měl štěstí, protože zdejší rezidentura v interně je považována za jeden z pěti nejlepších předatestačních programů v USA. Klinickou základnu má v Parkland Hospital v Dallasu. Tato nemocnice je zajímavá i tím, že do ní po atentátu přivezli prezidenta Kennedyho. Ještě stále tam pracovali lidé, kteří se podíleli na marných pokusech jej oživit.

Když jsem se pak po třech letech hlásil do druhé specializace, na přípravu v onkologii a hematologii, situace se změnila. To už se mé zkušenosti zúročily a mohl jsem si vybírat. Zvolil jsem Vanderbilt‑Ingram Cancer Center v Nashvillu, hlavním městě státu Tennessee. To je jedno ze sedmnácti center, která mají od Národního institutu pro výzkum zhoubných onemocnění (NCI) právo provádět první fázi klinického zkoušení léků, tedy tu fázi, kdy je lék poprvé podán člověku. Navíc je známé právě tím, že se v něm připravují a vedou inovativní zkoušky nových léků – například zkouška umožňující registraci Avastinu u nemalobuněčného karcinomu plic byla vedena zde, a to doktorem Adamem Sandlerem. Mým mentorem se stal profesor Mace Rothenberg, zabývající se vývojem nových léků se zaměřením na zhoubné nádory tlustého střeva. Pomohl přivést do terapie kolorektálního karcinomu v USA irinotecan i oxaliplatinu a do léčby nádoru pankreatu napřiklad gemcitabin a erlotinib. Jednou z mých nejpozitivnějších zkušeností je systém dalšího vzděláváni lékařů včetně neformálního předávání informací od starších kolegů směrem k mladším. Profesor je mimo jiné hodnocen podle toho, jak si vedou jeho následovníci. Profesor Rothenberg mi nechal navrhnout vlastní studii hned první rok.

MT: Jak je váš výzkum financován?

Z vědeckého hlediska je nejcennější takzvaná Investigator Initiated Study, což je studie, jejíž cíl a design si navrhne sám vědec a sponzoruje ji nezávislá instituce jako například NCI. Více než polovinu prostředků na výzkum věnují farmaceutické a biotechnologické firmy. I zde je místo pro zkoušky navržené investigátory, avšak více zkoušek první fáze je vytvářeno přímo firmou. Ale vzhledem k našim zkušenostem můžeme i do těchto zkoušek většinou inkorporovat změny protokolu ještě před jejich započetím. Samozřejmě, firmy jsou veřejně obchodovatelné společnosti a tudíž závislé na konečném výsledku a následném pohybu akcií. V tomto směru je to byznys jako každý jiný. Od jiných odvětví se ale odlišuje v tom, že se společně snažíme vyvinout produkt, který lidé s karcinomem skutečně naléhavě potřebují

MT: Kolik firmy tato část výzkumu stojí?

V dnešní době se udává, že pro vývoj nového protinádorového přípravku je zapotřebí částka kolem 800 milionů dolarů a doba přibližně deset let. První fáze zkoušení trvá 12 až 18 měsíců a je do ní zahrnuto 20 až 40 pacientů při nákladech dvacet pět až čtyřicet tisíc dolarů za pacienta. Přestože je to z celkového hlediska částka relativně malá, jedná se o kritické období vývoje léku. Zde se rozhoduje o výběru správného dávkování, vývoji specifických testů citlivosti nádoru či o volbě zobrazovacích metod pomáhajících odhalit pacienty, kterým lék pomáhá. Zde se také vytváří strategie pro druhou fázi, vybírají se typy nádoru pro další výzkum, plánuje se kombinace s jinými přípravky. Vytváří se též farmakokinetický profil přípravku, odhalují se jeho vedlejší a toxické účinky a samozřejmě též způsoby, jak těmto toxickým účinkům předcházet a jak je léčit. Pacient prochází velmi podrobným protokolem a je vyšetřován pomocí nejmodernějších zobrazovacích metod – není výjimkou, když dvakrát projde PET kamerou, dělají se biopsie, zkoumá se jeho odpověď na receptorové úrovni. Navíc firmy tyto informace potřebují rychle, protože čas do vypršení patentu běží od okamžiku, kdy je nová molekula zaregistrována. Každý den, kdy nejde lék dále, může firmu stát až tři miliony dolarů. Je třeba si uvědomit, ze čtyři z pěti léků v této fázi neuspějí. Bylo by však pro všechny strany horší, kdyby příliš toxický nebo neúčinný lék prošel do druhé či třetí fáze.

MT: Mohlo by podobné pracoviště vzniknout i v Česku?

Myslím, že v budoucnosti mohlo. Z informací pro mě dostupných má potřebný potenciál Brno – Masarykův onkologický ústav ve spojení s Centrem biostatistiky a analýz a novými univerzitními laboratořemi, které vznikají při FN Brno. O Praze či dalších městech již tak podrobně informován nejsem. V jiných evropských zemích se toto podařilo například ve Španělsku. Tamní vláda se rozhodla investovat do vyspělých technologií a mezi ně vývoj nových léků patří. Využila zkušeností profesora Jose Baselgy, který osm let pracoval v Memorial Sloan Kettering Cancer Center, špičkovém americkém výzkumném pracovišti. Dostal příležitost vybudovat takové centrum ve Vall d’Hebron University Hospital v Barceloně a nyní tam dělá první fázi často lépe, než ji děláme v Americe, protože Španělsko má určité komparativní výhody. Poptávka po takových pracovištích roste. Limitujícím faktorem pro stávající centra v USA i západní Evropě jsou pacienti.

Do první fáze zkoušek se zařazují ti, kteří sice onkologické onemocnění mají, ale jinak jsou v dobrém nebo téměř dobrém fyzickém stavu – mají performance status 0 nebo 1. Takových je jen omezené množství. A pak tu fungují některá biologická omezení – nehrozí, že se tento výzkum kompletně přesune do Číny, protože není možné udělat celou studii na tak z genetického hlediska homogenní a euroatlantické zóně vzdálené populaci. Alternativní možností je Indie, avšak ani evropská, ani americká komise pro schvalování léků nejsou připraveny přijmout data získaná jen mimo Evropu či USA. Jedna z otázek, která mě osobně zajímá, tedy je, jak studie první fáze zkoušení provádět s co největší výtěžností, aby se zdroje pacientů tak nevyčerpávaly.

MT: Jazyk klinických studií je pochopitelně suchý. Je všechno skutečně dopředu tak dokonale vymyšleno, nebo zde zbývá ještě prostor pro náhodu?

Když člověk sleduje jenom to, co je publikováno, vše vypadá jako velice logický proces. Prostor na náhodu ale zbývá a někdy je až neuvěřitelně obrovský. Platí to i pro Glivec, nejúspěšnější přípravek nové generace hematoonkologických léků. Lék původně vytvářený jako blokátor receptoru pro PDGF všechny překvapil svým účinkem na protein BCR‑ABL a změnil kompletně léčbu chronické myeloidní leukémie a nyní i dalších onemocnění, například gastrointestinálních stromálních tumorů. Doufám, že profesor Brian Druker, tvůrce Glivecu, přijme nabídku na místo ředitele našeho centra, které je v současné době neobsazené. Myslím si též, že by si on a jeho tým zasloužili Nobelovu cenu.

MT: V ostatních oborech medicíny většinou probíhá první fáze klinických zkoušek na zdravých dobrovolnících – ti to obvykle dělají pro peníze. V onkologii ale bývá už první humánní aplikace určena pacientům. S jakými očekáváními do studií vstupují?

Tady je prvotní motivací pacienta samozřejmě snaha využít ještě další cestu, která by mohla vést k vyléčení nebo prodloužení života. Snažíme se vždy o otevřenou a pravdivou komunikaci. Vždy pacientovi sdělím, že nemohu zaručit, že mu nový lék pomůže. Rovněž mu říkám, že ani nemohu s jistotou tvrdit, že jej nepoškodí. Pokaždé mu poděkuji a dávám najevo, že i když účast ve studii možná nepomůže jemu, určitě on pomohl mnoha dalším onkologicky nemocným. Nikdy však není vyloučeno, že i z první humánní aplikace bude mít nemocný výrazný prospěch. Někteří nemocní s leukémií, kteří dostali Glivec v první fázi klinického zkoušení, dodnes žijí. Je též zajímavé, že i pacientům v kontrolních větvích klinických zkoušek se daří lépe v porovnání s pacienty, kteří do zkoušky vůbec nevstoupili – jde o takzvanou „clinical trial bias“.

MT: Nové léky na cílenou terapii v onkologii mají jednu společnou vlastnost – většinou jsou o řád či dokonce o dva dražší než dosavadní chemoterapie. lze u nich očekávat, že po vypršení patentu přestoupí mezi generika a tím se stanou dostupnějšími, anebo je jejich výroba tak technologicky náročná, že bude nad síly generických firem?

Není důvod, proč by neměly mezi generika přestoupit. Pro generické farmaceutické firmy by to neměl být problém. V tomto směru jsou to léky jako každé jiné. V některých případech si dovedeme představit, že kdybychom je potřebovali, tak je v malém množství dokážeme syntetizovat i v našich univerzitních laboratořích.

MT: V poslední době se hodně věnujete nexavaru, jenž byl spolu s dalším novým biologickým lékem Sutentem i v ČR kategorizován pro nemocné s diseminovaným zhoubným nádorem ledvin. Jak doposud vypadala léčba těchto pacientů?

V podstatě měli lékaři prázdné ruce. Jedinou možností byla terapie interleukinem 2 (IL‑2) či interferonem α (IFN‑α), tedy imunoterapie. Léčba IL‑2 u pěti až osmi procent nemocných přinesla remisi, u 60 procent z nich dlouhodobou. To tedy znamená vyléčení u tří až pěti procent nemocných. Tato terapie je ale pro pacienta nesmírně náročná, nemocný při ní vypadá, jako by byl v septickém šoku. Proto je možné ji použít jen u mladších lidí v relativně dobré kondici a takových v této populaci pacientů mnoho není. Léčba IFN‑α stabilizuje chorobu přibližně u 15 procent pacientů, většinou ne déle než po dobu čtyř až pěti měsíců. Studie s Nexavarem byla prováděna u pacientů, kteří již léčbu IL‑2 či IFN‑α prodělali, proto byla tato účinná látka porovnávána oproti placebu. Normálně v onkologii dostává kontrolní skupina standardní léčbu.

MT: Až na výjimku, kterou za určitých okolností může být Herceptin v adjuvantní léčbě, nové biologické léky žádného pacienta se solidním nádorem nevyléčí. Myslíte, že jednou z cest, jak to změnit, je vzájemná kombinace těchto přípravků?

Na to se samozřejmě ještě nedá odpovědět, potenciál v takové terapii ale bezpochyby je. My například teď zkoušíme u nádoru ledvin kombinaci Nexavaru a Avastinu. A funguje to. Jak Avastin, tak Nexavar způsobují hlavně stabilizaci nádoru, jen u 10 až 15 procent nemocných jeho zmenšování. Při kombinaci vidíme, že se všechny nádory zmenší. Jedna moje pacientka se sarkomatoidní variantou karcinomu – což je velice agresivní onemocnění – díky této terapii prožila osm slušných měsíců, chodila do práce a strávila dovolenou na Havaji, kam se s manželem vždycky chtěli podívat. Pro nás to nemusí být mnoho, ale pro ni to mělo obrovský význam. Jako nadějná kombinace pro melanom vypadá také kombinace Nexavaru a Velcade, což je lék, který se zatím používá u mnohočetného myelomu. Vzniká tady ale jeden velmi praktický problém. Když chcete zkoušet kombinaci léků od různých firem, nebývá snadné získat jejich souhlas. Takové vyjednávání ale úspěšně provádí NCI. Jinou možností je kombinace léků stejného výrobce. Samozřejmě se též snažíme zkoušet účinky Nexavaru a Sutentu, druhého z biologických léků na renální karcinom, v adjuvantní léčbě nádoru ledvin.

MT: Které projekty v současné době vedete?

Moje činnost je rozdělena mezi projekty zkoušek první fáze a zkoušky nových léků pro léčbu melanomu a nádorů ledvin. V oblasti léků poprvé podávaných člověku vedu projekt s látkou SJG‑136, kde též působíme jako referenční centrum pro další zkoušky pro celých USA. Tento výzkum patří k „investigator initiated“ projektům organizovaným a financovaným NCI a našimi sesterskými pracovišti, jako jsou MD Anderson Cancer Center v Houstonu a Memorial Sloan Kettering Cancer Institute v New Yorku. Ve spolupráci s Centrem pro výzkum experimentálních terapií v San Antoniu v Texasu dokončujeme projekt s AMG‑479, protilátkou blokujici IGF‑R1. Tato látka byla vyvinuta společností Amgen a výsledky budou předmětem orální prezentace v červnu tohoto roku na kongresu ASCO v Chicagu. Naše centrum má dalších 10 až 12 podobných zkoušek, kde působím jako koinvestigátor. V oblasti melanomu se soustřeďuji na blokátory signalizace pomocí tyrosinkináz, zejména RAF a MEK, kde máme tři aktivní projekty první fáze speciálně pro pacienty s melanomem. Dále je to kombinace cílené terapie s chemoterapií – Nexavar nebo Avastin s karboplatinou a Taxolem. Připravuji však i návrat k imunologickým metodám léčby melanomu, ať je to blokáda CTLA4, nebo nověji enzymu IDO. V oblasti nádorů ledvin vedu výzkum blokátorů c‑met receptoru u papilárních karcinomů, připravuji kombinační léčbu Nexavarem a IL‑21 nebo Nexavarem a temsirolimusem. Jako koinvestigátor se podílím na studii kombinace Nexavaru a Avastinu a Avastinu s vysokými dávkami IL‑2. V předklinických studiich spolupracuji na projektu léčby melanomu založené na znalosti molekulárních změn v nádoru před započetím léčby – tzv. „tailored therapy“. Do budoucnosti též počitáme s výzkumem využití nanočástic vyvinutých kolegy z chemické fakulty Vanderbiltovy univerzity pro zlepšení rozlišovacích schopnosti zobrazovacích metod a dopravy aktivních látek do nádoru. Žijeme v době plné nadějí na skutečné zlepšení léčby onkologicky nemocných a je jen na nás, abychom tuto naději nepromarnili.

MT: Uvažujete o tom, že byste se vrátil zpátky do Česka?

Ve stávající situaci nepovažuji za optimální přesouvat místo svého působiště do ČR. Rád se však vracím v rámci přednáškové činnosti a pomáhám při rozběhu společných projektů. Angažuji se též jako oponent prací kolegů z onkologických pracovišť nejen v Brně, ale i v Praze a Plzni. V poslední době jsem měl radost, když jsem mohl přispět k tomu, aby byl návrh protokolu MUDr. Lucie Retkové z Fakultní Thomayerovy nemocnice v Praze přijat do kursu pořádaného EORTC ve Flimsu. Na konci tohoto kursu by měl být kompletní protokol, který bude možno předložit grantové komisi ministerstva zdravotnictví či požádat o grant z prostředků EU. Myslím, že jsem v této pozici v současné době užitečnější. Uvidíme, co přinese budoucnost.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 16/2007, strana C1

Zdroj: