Jednotlivé anti‑TNF přípravky se z hlediska tvorby protilátek proti léku liší

Řada studií ukazuje, že současné podávání anti‑TNF přípravků s imunosupresivy, metotrexátem nebo azathioprinem výrazně snižuje riziko tvorby protilátek proti léku (ADA – anti‑drug antibodies). Zároveň bylo zjištěno, že při podávání vyšších dávek biologického léku se tvorba ADA snižuje. Přes tyto poznatky se ale tvorby ADA bohužel úplně zbavit nemůžeme.

První úvaha při selhání anti‑TNF léčby by se měla týkat toho, zda se jedná o selhání primární či sekundární. Primární selhání označuje stav, kdy léčivo nemělo od začátku předpokládaný účinek. Může nastat v případě, že onemocnění není zprostředkováno cytokinem TNFα, a v případě, kdy se uplatňují další cytokinové cesty. Při sekundárním selhání dojde časem ke ztrátě účinku. Sekundární selhání nastává z více příčin. Kromě nastolení imunogenicity může být příčinou rozvoj alternativní cesty aktivace. Imunogenicita je schopnost antigenu vyvolat imunitní odpověď. Může být navozena všemi biologickými léky používanými v revmatologii. Její podstatou je tvorba protilátek proti jejich proteinové složce. Míra imunogenicity závisí na typu protilátky, nejsilnější odpověď (asi u 90 % pacientů) vzniká po podání myších monoklonálních protilátek, o něco méně imunogenní jsou přípravky chimérické (např. infliximab) a nejméně imunogenní potom přípravky humanizované a plně humánní. Protilátky proti myším biologickým léčivům se označují jako HAMA, proti chimérickým potom HACA a proti humanizovaným a lidským protilátkám HAHA.

Přítomnost ADA má zásadní vliv na účinnost léčiva

V revmatologii v současné době používáme pět blokátorů TNFα. Z hlediska ADA je nejvíce zkoumaný chimérický infliximab, který je vzhledem k čtvrtinovému obsahu myších bílkovin nejvíce imunogenní. Dalšími zástupci jsou humanizovaný fragment certolizumab, humánní protilátky adalimumab a golimumab a receptor navázaný na lidský Fc fragment, etanercept.

Mezi ADA řadíme jak neutralizující protilátky proti hypervariabilnímu regionu molekuly infliximabu, golimumabu a adalimumabu, tak non‑neutralizující protilátky proti spoji mezi Fc fragmentem a receptorem etanerceptu.

„Protilátky proti infliximabu se vyskytují podle různých studií asi u 40 % pacientů, při léčbě adalimumabem je nacházíme přibližně u 30 %, etanerceptem pak u méně než 10 % léčených. Jednotlivé výsledky jsou ale těžko porovnatelné, obtížné vyšetřování protilátek totiž není standardizované, nedaří se navíc detekovat všechny protilátky a některé z nich nemají vysokou klinickou významnost,“ uvádí MUDr. Heřman Mann z pražského Revmatologického ústavu.

Tvorba protilátek proti biologikům se zvyšuje v čase, a ty tak přibývají. To dokládá i studie Barteldse et al. (2011), která sledovala vzestup titru protilátek proti adalimumabu. Do konce sledování se objevily u 27 % pacientů. Všechny detekované protilátky byly navíc neutralizující. To se odrazilo na efektivitě léčby. Z 196 pacientů bez ADA dosáhlo minimální aktivity onemocnění 95 (48 %), na rozdíl od 10 pacientů (13 %) ze 76, u kterých byly ADA přítomny.

Přítomnost ADA má zásadní vliv na účinnost léčiva. V souladu s tím je i studie Rojase et al. (2005), která zkoumala biologický poločas infliximabu v závislosti na navázání protilátky. Biologický poločas tohoto přípravku byl standardně pět dní, ale po navázání protilátky a vzniku komplexu se zkrátil, z důvodu rychlého vyloučení z organismu, na pouhých 10 hodin.

Tento jev potvrzuje i studie uveřejněná v roce 2007 v Annals of the Rheumatic Diseases, která sledovala koncentrace léčiva u pacientů léčených adalimumabem. Pacienti byli rozděleni do tří skupin – na ty, u kterých nebyly ADA přítomné vůbec, na ty, kteří měli nízký titr ADA, a na ty, kteří jej měli vysoký. Zjistilo se, že u pacientů s vysokým titrem byla clearance léčiva nejrychlejší, u pacientů bez ADA pak nejpomalejší.

Setrvání na léčbě jako důležitý parametr úspěšnosti

Pokud nezjistíme přítomnost protilátek proti léčivu, je nutné jejich titr korelovat s koncentrací léčiva. V přehledné publikaci GJ Wolbinka et al. (2009) byly měřeny koncentrace léčiva v krvi, míra produkce protilátek a jejich detekovaná hodnota. „Nejlépe na tom byli pacienti, kteří netvořili žádné protilátky, a koncentrace léčiva tak u nich zůstávala vysoká. Druhá skupina nemocných sice protilátky tvořila, ale jen v malém množství. Ti měli zrychlenou clearance léčiva, ale žádné protilátky u nich naměřeny nebyly, protože byly všechny vázané v komplexech s léčivem. Volné protilátky mohly být detekovány teprve tehdy, byla‑li jejich koncentrace extrémně vysoká a navázaly‑li veškeré léčivo v organismu. To potom bylo rychle odstraněno, a tím se i výrazně snížila jeho účinnost,“ komentuje H. Mann.

Tvorba ADA má také vliv na dosažení remise revmatoidní artritidy (RA). V dlouhodobé follow‑up studii, uveřejněné v roce 2011 v Journal of the American Medical Association, jí dosáhlo 40 % pacientů, kteří neměli detekovatelné ADA proti adalimumabu, ale jenom tři nemocní ze 76 ADA pozitivních.

Důležitým parametrem úspěšnosti terapie RA je i setrvání na léčbě. Právě tomu se věnovala studie uveřejněná v roce 2011 v časopisu Rheumatology, která sledovala 85 pacientů léčených infliximabem pro RA a která zjistila, že ADA negativní pacienti setrvávali na léčbě déle (8,9 roku) než ADA pozitivní (4,15 roku). Navíc popsala výskyt infuzních reakcí u devíti pacientů, z nichž všichni měli vysoký titr protilátek proti infliximabu. Tvorba protilátek je tak spojena nejen s nižší účinností, ale i s vyšším rizikem pro pacienty.

Přítomnost protilátek proti jednomu biologickému přípravku navíc ovlivňuje i účinnost jiného. Studie uveřejněná v roce 2010 v Annals of the Rheumatic Diseases sledovala 285 pacientů léčených adalimumabem ve dvou skupinách. Nemocní v první skupině nebyli dosud léčeni biologickými léky, ve druhé už byli v minulosti léčeni infliximabem. „Nebylo překvapení, že nejlepší klinickou odpověď na adalimumab měli pacienti dosud neléčení bez ADA proti adalimumabu. Ukázalo se ale, že nemocní léčení v minulosti infliximabem s protilátkami proti infliximabu, kteří si vytvořili protilátky proti adalimumabu, měli výrazně horší klinickou odpověď ve srovnání s pacienty, kteří sice také byli v minulosti léčeni infliximabem, ale protilátky mají jenom proti adalimumabu. Tvorba protilátek proti infliximabu tedy může zhoršit klinickou odpověď na následnou léčbu adalimumabem,“ upozorňuje H. Mann.

Co můžeme proti tvorbě protilátek dělat?

Zajímavé výsledky přinesla studie STAR, prezentovaná nedávno na kongresu American College of Rheumatology, jež popisuje skupinu pacientů léčených původně adalimumabem nebo etanerceptem, kteří byli pro selhání terapie převedeni na infliximab. Měřena byla koncentrace infliximabu v séru. „Ukázalo se, že zatímco pacienti s protilátkami proti adalimumabu měli snížené koncentrace infliximabu, nemocní s protilátkami proti etanerceptu měli koncentrace infliximabu normální. Etanercept se tak jeví být výhodným nejen jako první biologický přípravek, ale i jako lék druhé linie. Protilátky proti němu totiž nejsou neutralizující, a tím výrazně nesnižují jeho účinnost,“ míní H. Mann.

Také nutnost zvýšení dávky je vhodným znakem výhodnosti léčby. Podle retrospektivní klinické studie uveřejněné v roce 2011 v časopisu Clinical and Experimental Rheumatology musela být zvýšena dávka u třetiny nemocných léčených infliximabem, u 8 % léčených adalimumabem a jen u méně než 1 % pacientů léčených etanerceptem.

Podobné výsledky poskytují i data ze zdravotních pojištoven ve čtyřech různých oblastech Spojených států amerických. Počet pacientů, kteří museli zvýšit dávku o více než 30 %, se v nich pohybuje kolem 1 % pro etanercept, kolem 12 % pro adalimumab a kolem 30 % pro infliximab. Etanercept tak ve valné většině případů zůstal podávaný v původní dávce, což je výhodné nejen z ekonomického hlediska.

H. Mann si rovněž pokládá otázku, co můžeme proti tvorbě protilátek dělat. Řada studií ukazuje, že současné podávání anti‑TNF přípravků s imunosupresivy, metotrexátem (MTX) nebo azathioprinem výrazně snižuje riziko tvorby ADA. Zároveň bylo zjištěno, že při podání vyšších dávek biologického léku se snižuje tvorba ADA. Přes tyto poznatky ale vzniku protilátek bohužel úplně zabránit neumíme.

Závěrem je možné konstatovat, že jednotlivé anti‑TNF přípravky se z hlediska tvorby protilátek liší, nejvíce imunogenní je infliximab, nejméně etanercept. Riziko vzniku lze snížit současným podáváním MTX nebo azathioprinu a přítomnost ADA je spojena s menší účinností, kratším setrváním na léčbě a nutností navyšovat dávky, což zvyšuje finanční náklady a riziko nežádoucích účinků.

Zdroj: Medical Tribune