Jednoduchá sloučenina v půdních bakteriích může zpomalit stárnutí

Důkazem toho, že i zdánlivě malý vědecký objev může mít obrovský význam, je výzkum profesora Michaela Halla týkající se sloučeniny zvané rapamycin, která byla původně objevena v hrstce půdy z Velikonočního ostrova v jižním Pacifiku. Jeho objev znamená převrat v chápání mechanismů regulujících růst a stárnutí buněk.

Profesor Dr. Michael Hall, americko-švýcarský vědec působící v Biozentrum, Centru pro molekulární vědy o životě na univerzitě v Basileji ve Švýcarsku, obdržel za svoji dlouholetou práci v roce 2024 Balzanovu cenu za převratný přínos k pochopení molekulárních mechanismů, které regulují růst a stárnutí buněk. To, co objevil za posledních 30 let, změnilo naše znalosti o buněčných procesech spojených se stárnutím a nemocemi souvisejícími s věkem, s nádorovými chorobami, diabetem nebo kardiovaskulárními onemocněními. Celosvětové uznání Hallovy práce a jejího obrovského dopadu v dnešních lékařských oborech má dlouhý a zajímavý příběh.

Rapamycin, produkovaný bakterií Streptomyces hygroscopicus, byl poprvé izolován ze vzorků půdy z Velikonočního ostrova (místně známém jako Rapa Nui) v roce 1972. Původně byl vyvinut jako antimykotikum a pojmenován s odkazem na jeho původ. Časem se ale ukázalo, že je schopen potlačit imunitní odpověď, což vedlo k tomu, že byl přesměrován k použití při léčbě určitých forem nádorových onemocnění a k prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu.

Když prof. Hall v 80. letech poprvé začal studovat rapamycin, byl jednoduše zvědav, jak tato sloučenina funguje. Jeho kolega v laboratoři, lékař Joe Heitman, podnikl odvážný krok a podal rapamycin kvasinkovým buňkám. Ukázalo se, že bakteriální sloučenina přivezená z jižního Pacifiku interferuje s enzymem nazvaným TOR (target of rapamycin), u savců označovaným jako mTOR.

Experimenty v Basileji na počátku 90. let 20. století zpočátku naznačovaly, že enzym řídí buněčné dělení – proces, při kterém se rodičovská buňka dělí na dvě nebo více buněk, čímž zajišťuje reprodukci, růst a opravu tkání. Další výzkum však odhalil, že mTOR ve skutečnosti řídí růst buněk – zvýšení velikosti nebo hmotnosti buněk. „To bylo překvapivé, protože v té době si nikdo nemyslel, že růst buněk je řízen, aktivně kontrolován. Bylo to považováno za spontánní proces, který se odehrával, když byly živiny k dispozici," říká prof. Hall.

Vědci pak zjistili, že protein TOR se kombinuje s jinými proteiny a vytváří složitou strukturu, která se uvnitř buněk chová jako „molekulární stroj“. Tento stroj reguluje důležité procesy, jako je růst buněk a metabolismus. Pozoruhodné je, že tento stroj se nachází nejen u lidí, ale také v celé řadě dalších mnohobuněčných organismů, včetně hmyzu, rostlin a kvasinek. Tato rozšířená přítomnost naznačuje, že hraje zásadní roli v biologii všech složitých forem života.

TOR jako hlavní regulátor buněčného růstu

Jak prof. Hall vysvětluje, TOR je konzervovaná proteinkináza, která řídí širokou škálu metabolických procesů. Ještě důležitější je, že TOR je centrálním regulátorem buněčného růstu, který hraje klíčovou roli ve vývoji a stárnutí. TOR se podílí na mnoha poruchách včetně nádorových onemocnění, kardiovaskulárních chorob, diabetu a obezity. „Cílem našeho výzkumu je objasnit mechanismy, kterými je TOR regulován, a na druhou stranu, jak kontroluje četné procesy ve zdraví i nemoci,“ dodává.

Dalším klíčovým vývojem bylo objevení souvislosti mezi TOR a příjmem živin. Ukázalo se, že TOR řídí růst a metabolismus v reakci na živiny. Ve skutečnosti funguje jako jakýsi senzor živin. Je-li TOR aktivní, buňky se v reakci na potravu zaměřují spíše na růst než na „údržbu“. S dietním omezením – když je příjem kalorií snížen (bez způsobení podvýživy), aktivita TOR klesá a buňky přecházejí do tzv. udržovacího namísto růstového režimu. To umožňuje buňkám soustředit se na opravné procesy, čištění poškozených součástí a úsporu zdrojů. Stárnutí je často spojeno s hromaděním buněčného poškození v průběhu času. Snížená aktivita TOR v důsledku dietního omezení zvyšuje mechanismy opravy buněk a snižuje stres z nadměrných růstových požadavků. Tím se zpomalují procesy, jako je např. zánět, které přispívají ke stárnutí.

Hallovy studie ukázaly, že rapamycin může napodobovat účinky dietního omezení omezením aktivity TOR. To vedlo ostatní ke snaze ukázat, že rapamycin prodlužuje život zvířat, jako jsou myši a mouchy. „Když inhibujete TOR rapamycinem, napodobujete účinek omezení kalorií. To zpomaluje proces stárnutí a oddaluje nástup nemocí souvisejících s věkem, jako jsou nádorová onemocnění a neurodegenerativní poruchy. Nyní víme, že rapamycin představuje nejrobustnější a reprodukovatelný zásah, který prodlužuje životnost eukaryot," vysvětluje prof. Hall (eukaryota – organismy, jež mají těla složená z buněk s diferencovaným jádrem a s biomembránovými strukturami – všechna zvířata, rostliny, houby a mnoho jednobuněčných organismů; pozn. red.).

Na tuto souvislost se dnes zaměřuje výzkum stárnutí. Je to také důležitá cesta výzkumu pro onkologickou léčbu. Vzhledem k tomu, že komplex TOR se vyvinul k řízení růstu buněk, není možná překvapivé, že aktivita TOR se podílí na abnormálním růstu pozorovaném právě u nádorových onemocnění. „Bylo spočítáno, že komplexy TOR jsou zvýšeny a přispívají k tumorogenitě u, řekněme, 70 procent všech malignit," dodává prof. Hall.

„Studujeme TOR signalizaci a řízení růstu u kvasinek Saccharomyces cerevisiae, v savčích buňkách, u myší a lidských nádorů pomocí biochemických, genetických a buněčných biologických přístupů. Práce s lidskými nádory je projekt translačního výzkumu, který se opírá o úzkou spolupráci s klinickými lékaři,“ vysvětluje s tím, že buněčné dělení, růst a smrt jsou nejzákladnějšími rysy života. „Naše studie přispívají k pochopení důležitého procesu buněčného růstu. Pochopení signalizace mTOR a toho, jak je dysregulována při onemocnění, může odhalit nové terapeutické strategie pro širokou škálu poruch,“ věří vědec.

Výzkum financovaný EU se zaměřil na to, jak by omezení aktivity TOR pomocí rapamycinu mohlo pomoci zpomalit růst rakovinných buněk a učinit je náchylnějšími k léčbě, jako je chemoterapie a ozařování. Podle prof. Halla tento výzkum upoutal pozornost v podstatě každé farmaceutické společnosti na světě. Jak ale upozorňuje, i když inhibice TOR vypadá slibně, může zároveň ovlivnit normální funkce buněk a vést k mažádoucím účinkům, jako je imunosuprese a metabolické problémy. Pokračující výzkum se proto zaměřuje na zdokonalení těchto terapií a selektivnější zacílení TOR v nádorových buňkách.

Ze zdánlivě jednoduché sondy do toho, jak toto antimykotikum funguje, objevil prof. Hall hlavní kontrolu buněčného růstu, potenciální způsob, jak zpomalit proces stárnutí, a slibnou cestu k léčbě nádorových onemocnění. „Je to nádherný příklad hodnoty výzkumu poháněného zvídavostí," řekl prof. Hall s tím, že pokračující výzkum financovaný Evropskou radou pro výzkum mu umožnil klást otázky a sledovat cestu objevování, která byla zpočátku zcela skryta.

Vliv rampamycinu na zpomalení stárnutí řeší vědci z celého světa

Systematický přehled vlivu rampamycinu a jeho derivátů na stárnutí u lidí byl publikován např. v loňském roce v časopisu Lancet. Cílem autorů bylo shrnout účinky rapamycinu a jeho derivátů na závažnost fyziologických změn a onemocnění souvisejících se stárnutím u dospělých. Vyhledávání v pěti databázích přineslo 18 400 unikátních článků, což vedlo k 19 zahrnutým studiím.

Práce potvrzují, že rapamycin a jeho deriváty zlepšují fyziologické parametry související se stárnutím v imunitním, kardiovaskulárním a kožním systému zdravých jedinců nebo jedinců s nemocemi souvisejícími se stárnutím. Celkově nebyly zjištěny žádné významné účinky na endokrinní, svalový nebo neurologický systém. Účinky rapamycinu nebo jeho derivátů na dýchací, trávicí, ledvinný a reprodukční systém zatím nebyly hodnoceny. „U zdravých jedinců nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky připisované rapamycinu a jeho derivátům; u jedinců s onemocněními souvisejícími se stárnutím však došlo ke zvýšení počtu infekcí a zvýšení celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů. Budoucí studie by proto měly posoudit zbývající neprozkoumané systémy a otestovat účinky dlouhodobé expozice rapamycinu a jeho derivátům,“ uvádějí autoři analýzy.

Výzkum účinků rapamycinu proti stárnutí nabyl v posledních letech značného zájmu, zvláště když byl testován na lidech za podmínek, které přesahují jeho původní účel. Bylo prokázáno, že lék zlepšuje zdravotní výsledky u jedinců s určitými genetickými onemocněními, a aktuálně probíhají studie zahrnující starší populaci, aby určily jeho dopad na kognitivní pokles, kardiovaskulární zdraví a další aspekty stárnutí. Některé práce naznačují, že rapamycin může být dokonce účinný při zlepšování plodnosti, zejména u žen, zpomalením stárnutí vaječníků. Tento objev přidává další potenciál k již tak slibným aplikacím rapamycinu, protože by ženám mohl poskytnout příležitost oddálit menopauzu a prodloužit dobu jejich plodnosti.

Zatímco studie na zvířatech ukázaly slibné výsledky, použití rapamycinu u lidí, zejména pro účely proti stárnutí, je stále předmětem zkoumání. Vědci zjišťují, zda přínosy léku při stárnutí převažují nad riziky spojenými s dlouhodobým užíváním, jako je jeho potenciál potlačit imunitní systém a zvýšit náchylnost k infekcím. Jak klinické studie postupují, vědci také pracují na tom, aby pochopili, jak optimalizovat dávkování a aplikaci rapamycinu, aby se maximalizovaly jeho přínosy, aniž by došlo k poškození.

Kromě své role při stárnutí je rapamycin zkoumán pro svůj potenciál při léčbě dalších stavů souvisejících s věkem, jako jsou neurodegenerativní onemocnění, např. Alzheimerova choroba. Nedávný výzkum naznačuje, že rapamycin může pomoci „vyčistit“mozek od škodlivých proteinů, které se hromadí s věkem, což je klíčový rys Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních stavů. Pokud se rapamycin prokáže jako účinný, mohl by se stát základním kamenem léčby zaměřené na prevenci nebo zpomalení progrese nemocí postihujících miliony lidí na celém světě.

Navzdory slibným výsledkům zůstává role rapamycinu ve stárnutí předmětem debat mezi vědci. Někteří odborníci jsou opatrní ohledně jeho rozšířeného používání a uvádějí potřebu komplexnějších studií, aby bylo možné plně pochopit jeho dlouhodobé účinky na lidské zdraví. Probíhající klinické studie budou zásadní pro zodpovězení těchto otázek a určení, zda je rapamycin životaschopnou možností pro prodloužení délky lidského života a jeho kvality.

Rapamycin je v popředí nové éry výzkumu stárnutí. I když se o jeho plném potenciálu musíme ještě hodně naučit, jeho schopnost prodloužit životnost, zlepšit imunitní funkce a oddálit nástup nemocí souvisejících s věkem jej označuje za lék, který je třeba v nadcházejících letech sledovat. Vzhledem k dalším probíhajícím výzkumům je naděje, že se rapamycin může stát nedílnou součástí terapií stárnutí a dlouhověkosti a nabídne naději těm, kteří si chtějí udržet své zdraví a vitalitu i v pozdějších letech.

Zdroj: https://projects.research-and-innovation.ec.europa.eu/en/horizon-magazine/curiosity-and-simple-compound-soil-bacteria-help-unlock-potential-way-slow-down-ageing?pk_source=newsletter&pk_medium=email&pk_campaign=20122024&pk_content=health
https://www.thelancet.com/journals/lanhl/article/PIIS2666-7568(23)00258-1/fulltext
https://hospicenews.com/2024/11/26/emerging-research-of-rapamycin-a-drug-that-could-revolutionize-aging-and-e