Jedna z posledních bariér podání NOAC padá
I když je při podání tzv. nových perorálních antikoagulancií (NOAC) výskyt závažných krvácivých příhod podstatně nižší než u warfarinu, u lékařů přetrvává určitá zbytková nedůvěra. Je to dáno i tím, že dosud chybělo specifické antidotum, kterým by bylo možné rychle neutralizovat jejich antikoagulační účinek. Ve studiích s NOAC zhruba jedno procento pacientů ročně potřebovalo urgentní výkon, a pak by antikoagulace mohla být problémem. Tato situace už nyní má řešení, alespoň u dabigatranu. Na sklonku minulého roku byl schválen idarucizumab, lék, který u pacientů užívajících dabigatran okamžitě zruší jeho účinek. Proto nepřekvapí, že informace o novém specifickém antidotu vzbudily mezi účastníky vídeňské konference Anticoagulation Academy velký zájem.
„Největší bariérou pro správnou antikoagulaci je stále strach z krvácení. Poprvé v historii máme antikoagulaci pod kontrolou. Můžeme ji nyní nejen snadno navodit a udržet, ale také v případě potřeby i jednoduše a rychle zrušit,“ řekl John W. Eikelboom, hematolog z McMaster University v kanadském Ontariu. Tento milník je dán nástupem idarucizumabu – humanizovaného fragmentu monoklonální protilátky, který rychle vytváří s dabigatranem velmi stabilní komplex a zruší tak jeho antikoagulační účinek. Nijak přitom neovlivňuje koagulační kaskádu. Idarucizumab byl americkým regulačním úřadem FDA schválen v říjnu 2015, přičemž FDA tomuto přípravku přiznala jak status léku na vzácná onemocnění, tak status průlomové léčby (Breakthrough Therapy Designation). Jen s malým zpožděním pak následovalo souhlasné stanovisko Evropské lékové agentury. Podkladem pro schvalovací řízení byla především interim analýza studie RE‑VERSE AD. Ta byla prezentována na loňském kongresu Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu a její závěry byly zároveň publikovány v časopise New England Journal of Medicine.
Studie, v níž pacienti odpovídají každodenní praxi
Na vídeňském setkání o této studii hovořil prof. Kurt Huber, kardiolog z Wilhelminenspital ve Vídni. Zmíněná publikovaná analýza zahrnovala data od devadesáti pacientů, kteří byli léčeni dabigatran etexilátem a jejichž stav vyžadoval okamžité zrušení jeho účinku. Ti byli rozděleni do dvou skupin. V první byli pacienti s nekontrolovaným nebo život ohrožujícím krvácením, například intrakraniálním krvácením nebo vážným traumatem po autonehodě (n = 51), do druhé byli zařazeni nemocní vyžadující urgentní chirurgický nebo invazivní výkon, nejčastěji operaci otevřené zlomeniny po pádu (n = 39). „Šlo o velmi heterogenní a vulnerabilní populaci, která zcela odpovídala reálné praxi urgentních příjmů našich nemocnic,“ zdůraznil prof. Huber.
Primárním cílem studie bylo zvrácení antikoagulačního účinku dabigatranu během čtyř hodin, přičemž hodnocení probíhalo pomocí dilutovaného trombinového času (dTT) a ekarinového koagulačního času (ECT). Tento cíl se podařilo naplnit téměř stoprocentně, zrušení účinku dabigatranu bylo okamžité po podání plné dávky idarucizumabu (5 g) a u většiny pacientů (> 89 procent) ve skupině A i B bylo dosaženo úplné reverze antikoagulačního účinku dabigatranu během prvních čtyř hodin po podání. Většina pacientů vykázala reverzi koncentrace dabigatranu v plazmě přetrvávající až dvanáct hodin (> 90 procent). Normální hemostáza během operace byla hlášena u 92 procent pacientů, jejichž stav vyžadoval operaci nebo invazivní výkon. Nebyl přitom zaznamenán jediný signál prokoagulačního efektu po podání idarucizumabu. „Idarucizumab sám o sobě krvácení nezastavuje, pouze navrací koagulační status k normálu. Dává tak lékaři příležitost vyřešit vlastní klinický problém mnohem snáze,“ vysvětlil prof. Huber.
Znovuzavedení alternativní antitrombotické léčby (například heparinu) je možné kdykoli po podání tohoto léku. Znovuzahájení antikoagulační léčby dabigatranem je možné 24 hodin po aplikaci idarucizumabu.
Dostupnost antidota ovlivnila chování lékařů
Dostupnost idarucizumabu již má bezprostřední vliv na to, jak se lékaři při volbě antikoagulační terapie rozhodují. „V USA se od té doby, co je k dispozici antidotum, preskripce dabigatranu zdvojnásobila. Lékaři tak reagovali na informaci, že v nemocnici může být v lednici lahvička s roztokem, který antikoagulaci okamžitě zruší. Sám ve své praxi jsem poznal, že je pro mě nyní jednodušší přesvědčit pacienta, aby na antikoagulační léčbě spolupracoval, protože mám v ruce nástroj, kterým mohu zasáhnout, když se něco stane. Obzvláště důležité je to u nových pacientů, kteří potřebují antikoagulaci,“ řekl prof. Hans‑Christoph Diener, neurolog z univerzity v německém Essenu, s tím, že idarucizumab je už inkorporovaný do posledních guidelines ESC. Podle George Nickeninga, kardiologa a internisty z univerzity v Bonnu, tato změna může mít i forenzní dopady: „V případě závažného krvácení se pacient prostřednictvím svých právníků může ptát, proč nebyl na léku, který má antidotum.“
Když můžu, vyberu si auto s airbagem
John W. Eikelboom v této souvislosti použil příměr z automobilismu: „Je to jako airbag. Není velká pravděpodobnost, že ho využiji, ale když mám tu možnost, volím auto s airbagem.“ Dá se předpokládat, že idarucizumab využije jen zlomek pacientů. Pro ně samozřejmě bude důležitý. „Jeho hlavní přínos ale vidím v tom, že dává pacientům i lékařům jistotu. Doufám, že díky němu bude více lidí antikoagulováno a mohli bychom tak předejít tisícům a tisícům CMP,“ soudí J. W. Eikelboom. Prezentoval také několik krátkých kasuistik nemocných, u nichž byl idarucizumab použit ve studii RE‑VERSE AD. Prvním byl 71letý pacient s otevřenou komplikovanou zlomeninou kotníku. „Při příjmu byla jeho koncentrace hemoglobinu 7,3 g/dl, zjevně tedy ztratil již velkou část objemu krve. Přitom aPTT bylo 66 s, byl tedy plně antikoagulovaný. Volal mi chirurg, co má dělat, že začíná jít o minuty a on nemůže čekat, až efekt dabigatranu odezní. V tu chvíli nevěděl, jak je řešení snadné. Potřeboval jsem pět minut, než jsem na sál dorazil s roztokem idarucizumabu. Pacient měl samozřejmě zavedený cévní přístup, takže krátkou infuzi jsme mohli podat hned. K úpravě hemostázy došlo téměř okamžitě,“ popsal svou zkušenost. Neobvyklý byl případ pacientky, která se záměrně předávkovala 125 tobolkami dabigatranu. „Když dorazila do nemocnice, nekrvácela, nechtěli jsme ale čekat, až krvácet začne – i u ní idarucizumab vedl k rychlému obnovení normální hemostázy.“
Jednu z kasuistik si J. W. Eikelboom „vypůjčil“ od belgických kolegů. Týkala se pacientky s pokročilým srdečním selháním čekající na transplantaci, u které byl efekt dabigatranu zrušen idarucizumabem v okamžiku, kdy se pro ni našel vhodný dárce srdce. „V Belgii začali pacienty na čekací listině pro transplantaci cíleně převádět z warfarinu na dabigatran, aby byli připraveni na chvíli, kdy bude orgán k dispozici.“
Na management krvácivých stavů pacientů na antikoagulační léčbě se zaměřil Aristomenis K. Exadaktylos, specialista na urgentní medicínu z německého Bernu. „V nemocnici by měl existovat protokol, jak v případě urgentních výkonů a krvácení u antikoagulovaných pacientů postupovat. Do tohoto algoritmu by měli být kromě jiných vzati kardiolog, hematolog a intenzivista,“ upozornil.
Také on zdůraznil, jak mimořádně devastující je krvácení do mozku: „S jiným krvácením se dá vyrovnat, ale u intrakraniálního krvácení až příliš často nemůžeme pacientovi pomoci. Za deset let, co se v různých zemích věnuji urgentní medicíně, jsem neviděl pacienta zemřít na gastrointestinální krvácení – to v naprosté většině případů umíme zvládnout. Viděl jsem ale mnoho lidí zemřít na krvácení do mozku.“ Připomněl přitom jednu ze subanalýz studie RE‑LY, podle které i bez antidota dopadají pacienti s intrakraniálním krvácením na dabigatranu lépe než ti, u nichž k této komplikaci došlo při léčbě warfarinem.
V diskusi se objevily i zcela praktické logistické otázky, například kde by měl být idarucizumab k dispozici. „Podle mého názoru by jej měla mít každá nemocnice věnující se urgentní medicíně. Není účelné, aby byl na všech klinikách, ale urgentní příjem by takto vybaven být měl,“ odpověděl A. K. Exadaktylos.
Zdroj: