Jedna z nejběžnějších dědičných ataxií, navíc s těžkým invalidizujícím průběhem

Ano, je to Friedreichova ataxie. U nejčastější formy, začínající v druhé dekádě života, je polovina pacientů odkázána na vozík po průměrně deseti letech trvání nemoci od objevení se prvních symptomů. U části jedinců je pak zkrácena doba dožití. O důležitosti včasné diagnostiky a současných možnostech terapie, včetně využití nedávno schváleného omaveloxolonu, prvního léku specificky vyvinutého pro Friedreichovu ataxii, hovoří doc. MUDr. Martin Vyhnálek, Ph.D., z Neurologické kliniky 2. LF UK a FN Motol, vedoucí Centra pro hereditární ataxie, a MUDr. Ing. Lucie Šťovíčková z Kliniky dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol.

Jak připomínají doc. Vyhnálek a MUDr. Šťovíčková, Friedreichova ataxie je onemocnění známé již od roku 1863, kdy německý patolog a neurolog doktor Nikolaus Friedreich popsal první pacienty s touto chorobou. Teprve v roce 1988 ale bylo zjištěno, že příznaky způsobuje mutace v genu uloženém na dlouhém raménku 9. chromozomu a že se jedná o autozomálně recesivně dědičné onemocnění. „Mutace má za následek nedostatečnou syntézu proteinu frataxinu. Jeho úloha není ještě zcela objasněna, s jistotou je však prokázáno jeho zapojení do systému oxidativní fosforylace v mitochondriích, spolupodílí se také na snižování množství kyslíkových radikálů,“ dodávají s tím, že z nedávných publikací jasně vyplývá, že frataxin se váže na minimálně desítky různých proteinů v buňce. „Takže je před námi stále dlouhá cesta při rozkrývání těchto interakcí a jejich patofyziologických dopadů,“ naznačují.

V ČR může být až čtyřnásobně více pacientů, než je známo

Friedreichova ataxie představuje celosvětově jednu z nejčastějších dědičných ataxií, přičemž v kohortě sledované v Centru hereditárních ataxií FN Motol se s ní potýká necelá pětina pacientů. „I přesto se jedná o onemocnění vzácné – v České republice víme o zhruba padesáti pacientech, z nichž je naprostá většina sledována právě v motolském centru. Podle dostupné literatury bychom u nás očekávali nejméně dvojnásobně až čtyřnásobně větší počet jedinců s touto ataxií, což může být způsobeno nižší frekvencí přenašečů v naší populaci, ale také například poddiagnostikováním,“ upozorňují M. Vyhnálek a L. Šťovíčková.

Friedreichova ataxie je podle nich jednoznačně odhalitelná molekulárněgeneticky a metody její diagnostiky jsou dobře propracovány. Nejdůležitější je tedy na onemocnění pomyslet a poslat krevní vzorek na genetickou analýzu do laboratoře Ústavu biologie a lékařské genetiky 2. LF UK a FN Motol. „To je v tuto chvíli náš úkol a výzva,“ konstatují.

Kromě neurologických příznaků…

Onemocnění samotné začíná zpravidla ve druhé dekádě života. Existují však i formy s časným nástupem do desátého roku věku a formy pozdní, začínající v dospělosti. Obecně platí, že čím dříve Friedreichova ataxie propukne, tím rychleji a hůře se vyvíjí.

„První příznaky bývají zpočátku nespecifické – nemoc začíná jako neobratnost, zakopávání, po několika letech se začíná zhoršovat chůze a rovnováha, relativně časně rovněž dochází k poruchám artikulace a polykání. Pro neurology lze doplnit, že zhoršování chůze má kombinovanou etiologii, je to kombinovaná ataxie zadněprovazcová a mozečková, ale na klinickém obrazu se též podílejí projevy postižení horního i dolního motoneuronu, způsobující obraz smíšené parézy s převahou na dolních končetinách. S progresí stavu je velká část pacientů odkázána na vozík,“ vysvětlují doc. Vyhnálek a MUDr. Šťovíčková s tím, že v rámci diferenciální diagnostiky je třeba Friedreichovu ataxii odlišit od ostatních chorob z okruhu mozečkových ataxií. Klinicky může zpočátku imponovat například jako ataktická forma roztroušené sklerózy nebo jako chronické toxonutritivní postižení mozečku.

… se objevují i onemocnění srdce či diabetes

Jak M. Vyhnálek a L. Šťovíčková dále zdůrazňují, na rozdíl od jiných spinocerebelárních ataxií je Friedreichova ataxie onemocnění multisystémové. Kromě neurologických obtíží bývá spojena s onemocněním srdce. Častá je hy­per­tro­fic­ká kardiomyopatie a srdeční arytmie, někdy vyžadující zavedení implantabilního kardioverteru‑defibrilátoru či jiné zákroky. Pacienti jsou dále s větší pravděpodobností ohroženi rozvojem diabetu (v České republice je to asi 10 procent), který není snadno zařaditelný mezi obvykle se vyskytující typy 1 či 2 a jenž může být částečně refrakterní vůči léčbě.

„Společně s rehabilitačními lékaři, fyzioterapeuty, spondylochirurgy a ortopedy se staráme o neuromuskulární skoliózu, která může ostatním příznakům předcházet. U pacientů se setkáváme také s deformitami končetin, jako je pes cavus. Běžné je i postižení zraku spojené s atrofií zrakového nervu, které ve vyšších stadiích onemocnění či při některých bodových mutacích může vést až ke slepotě. Součástí klinického obrazu Friedreichovy ataxie je nezřídka též porucha sluchu a neurogenní měchýř,“ dodávají doc. Vyhnálek a MUDr. Šťovíčková.

Naděje v podobě omaveloxolonu

V rámci různých podtypů dědičných ataxií, které sledují v motolském centru, patří Friedreichova ataxie k nejvíce invalidizujícím. U nejčastější formy, začínající v druhé dekádě života, je polovina pacientů odkázána na vozík po průměrně deseti letech trvání nemoci od objevení se prvních symptomů. U části jedinců je pak zkrácena doba dožití. Nejběžnějšími příčinami úmrtí jsou komplikace související s kardiomyopatií, pacienty ohrožuje i aspirační pneumonie, popřípadě komplikace spojené s dlouhodobou imobilitou.

„Pokud se týká terapie, naše dosavadní možnosti byly omezeny na léčbu symptomatickou. V případě Friedreichovy ataxie to znamená zejména rehabilitaci, řešení spasticity, bolesti, skoliózy, neurogenního měchýře a problémů s polykáním či se slabostí dechových svalů. S ohledem na možný rozvoj kardiomyopatie a diabetu je navíc důležitou součástí péče o naše nemocné také diagnostika a léčba těchto interních komplikací,“ upozorňují M. Vyhnálek a L. Šťovíčková.

V oblasti Friedreichovy ataxie nicméně probíhá poměrně intenzivní výzkum, který přinesl první lék schválený pro pacienty s tímto onemocněním, jenž prokazatelně zlepšuje příznaky. Jedná se o perorální přípravek omaveloxolon, který zasahuje do patofyziologie Friedreichovy ataxie – to znamená, že ovlivňuje dysfunkci mitochondrií. „Provedené studie ukazují, že pacienti se po nasazení této terapie postupně zlepšují, patrno je zejména zlepšení motoriky horních končetin a řeči, což má výrazný vliv na jejich kvalitu života. Z tohoto pohledu přináší omaveloxolon velkou naději. Vzhledem k chronicitě onemocnění však bude důležitý dlouhodobý efekt, který není ještě zcela prozkoumán,“ vysvětlují doc. Vyhnálek a MUDr. Šťovíčková a dodávají, že omaveloxolon je určen pro všechny pacienty s Friedreichovou ataxií starší 16 let a má relativně málo kontraindikací. „V českých podmínkách to znamená, že je k léčbě indikována naprostá většina našich nemocných, proto doufáme, že se podaří daný cíl naplnit.“

Ve vývoji je více než desítka jiných látek

Aktuálně jsou však ve vývoji i další léčivé přípravky pro Friedreichovu ataxii. „Vzhledem k tomu, že se jedná o jednu z nejčastějších ataxií, která má navíc těžký invalidizující průběh, je výzkumu nových léčiv věnována opravdu velká pozornost. Ve vývoji je více než desítka látek s různými mechanismy účinku, včetně epigenetického působení a genové léčby. Některé z nich mají za cíl zlepšit funkci mitochondrií, stejně jako omaveloxolon, jiné ovlivňují koncentraci a funkci frataxinu – proteinu, jehož dysfunkce je primární příčinou Friedreichovy ataxie. V tuto chvíli ještě žádný z uvedených přípravků není před bezprostředním uvedením do praxe a nelze říci, který z nich se nakonec dostane do klinického použití,“ shodují se doc. Vyhnálek a MUDr. Šťovíčková s tím, že se zároveň zkoumají efekty fyzické aktivity a diety na progresi onemocnění a kombinace různých přístupů.

Chybějí studie na dětských pacientech

A co by si pro pacienty s Friedreichovou ataxií do budoucna přáli? „Nejprve je třeba zdůraznit, že první lék omaveloxolon je určen pouze pro osoby ve věku 16 let a starší. Přestože je složité hodnotit výsledky klinických studií u dětí, je velmi důležité, aby se do toho farmaceutické společnosti pouštěly a aby nově přicházející léčiva byla ověřena i pro použití u dětské populace, která mívá při časném nástupu nemoci rychlejší progresi. Věříme, že se některé z nově vyvíjených léků podaří dovést do klinické praxe už v nejbližších letech. Hodně to bude záviset na neustávající spolupráci s pacienty. Protože pouze dostatečně kvalitní dlouhodobá data, sbíraná napříč celou planetou u tisícovek jedinců s Friedreichovou ataxií, nám mimo jiné pomohou zjistit, jaké efekty má nemoc na organismus, zda jsou vyvíjené přípravky účinné nebo jaké mohou být do budoucna další vhodné léčebné cíle. Proto pacientům přejeme nadále neutuchající odhodlání se na výzkumu spolupodílet, abychom mohli do budoucna efektivně pomáhat novými terapeutickými postupy,“ uzavírají M. Vyhnálek a L. Šťovíčková.