Jediná fixní kombinace BB + ACEi = léty ověřená účinnost směřující k lepší compliance
Od ledna letošního roku je v České republice pro pacienty nejen po prodělaném infarktu myokardu, ale i s hypertenzí, ischemickou chorobou srdeční nebo srdečním selháním k dispozici první – a dosud jediná – fixní kombinace betablokátoru s inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu, konkrétně bisoprolol fumarátu s perindopril argininem (Cosyrel, Servier).
Tomu, jaké nová fixní kombinace přináší nemocným výhody a zda mají lékaři rezervy v terapii a sekundární prevenci infarktu myokardu (IM), byl 21. února letošního roku věnován odborný seminář uskutečněný ve Slovanském domě v Praze.
NASADIT LÉČBU JE JEDNA VĚC, TITROVAT JI K CÍLOVÝM HODNOTÁM JE VĚC DRUHÁ
Proč je management pacienta s akutním IM z hlediska farmakoterapie tak důležitý? Na tuto otázku odpovídal v prvním vystoupení prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., přednosta II. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. „Dobře víme, že nemocní s akutním koronárním syndromem profitují z intervenční terapie. Alfou a omegou je časná revaskularizace, protože obnovení perfuze v teritoriu věnčité tepny může přinést značnou záchranu ohroženého myokardu,“ připomněl a dodal: „Je potěšitelné, že Česká republika má dobře organizovanou akutní péči s dostupnou primární PCI pro nemocné s akutními koronárními syndromy. Největší zdržení v intervenční léčbě jde však bohužel na vrub samotných pacientů – ti totiž prodlužují dobu, která trvá od začátku symptomů do zavolání zdravotnické záchranné služby. A ta je stále rozhodující.“
Při propuštění nemocného po akutní příhodě z kardiocentra je třeba myslet na podávání duální protidestičkové léčby, na sekundární prevenci a řešení komplikací. Pokud se týká antiagregace, v současnosti by měly být preferovány prasugrel a tikagrelor, ale většina pacientů dostává kombinaci kyseliny acetylsalicylové s klopidogrelem. Jisté mezery jsou i v sekundární prevenci při správném dávkování zejména statinů, ale i betablokátorů (BB) a inhibitorů ACE (ACEi) či sartanů. „Ze studie EUROASPIRE IV, do níž bylo zapojeno 24 evropských států včetně ČR, vyplynulo, že úroveň terapie nemocných po IM, propuštěných z kardiocenter, je dobrá. Kdybychom se ale podívali na to, kolik z nich dosahuje cílových hodnot cholesterolu, krevního tlaku nebo přestane kouřit, zjistíme, že údaje už tak dobré nejsou. Osud těchto pacientů, kteří se pohybují mezi ambulantními kardiology, internisty i praktickými lékaři, je tedy v rukou nás všech. A tady se farmakoterapie dostává do popředí, protože víme, že nasadit léčbu, zejména ACEi a BB, je jedna věc, ale titrovat ji k cílovým dávkám je věc druhá, a ne tak úplně snadná,“ zdůraznil prof. Linhart.
BETABLOKÁTORY A INHIBITORY ACE PŘÍZNIVĚ OVLIVŇUJÍ REMODELACI LK PO INFARKTU MYOKARDU
V další části své přednášky se prof. Linhart zaměřil právě na to, proč podávat kombinaci ACEi a BB u nemocných po IM. Pokud totiž nenastane remodelace infarktového ložiska, a naopak dochází k jeho fibrotizaci, dilataci levé komory (LK), snížení ejekční frakce (EF) a ke vzniku ischemické mitrální regurgitace, pacient neodvratně směřuje k chronickému srdečnímu selhání a ocitá se v riziku hospitalizace či úmrtí. „Víme, že ACEi jsou schopny zpomalit, zvrátit, nebo dokonce zlepšit dilataci LK u pacientů po IM, což se pochopitelně odrazí i v nižším výskytu komplikací,“ konstatoval prof. Linhart. V této souvislosti mj. upozornil na randomizovanou, placebem kontrolovanou studii PREAMI, která sledovala účinnost perindoprilu u 1 252 nemocných starších 65 let po nedávném IM a s EF LK ≥ 40 %. Přestože u nich byla – s ohledem na mírnější dysfunkci – relativně nižší šance docílit benefitu, ukázalo se, že perindopril vedl k statisticky významné, 46% redukci nepříznivé remodelace LK.
„Co se týká podávání BB u pacientů s dysfunkcí LK, na první pohled nám to nemusí připadat jako ideální nápad, protože jde o negativně inotropně působící léky. Když se ale zamyslíme nad tím, že BB mj. omezují vliv sympatiku, zpomalují tepovou frekvenci, snižují spotřebu kyslíku myokardem nebo krevní tlak, získáme převahu dobrých vlastností,“ uvedl prof. Linhart. Například bradykardizující účinek některých BB je schopen navodit pozitivní remodelaci LK a zvýšení ejekční frakce. „Jejich použití je tedy nepochybně smysluplné,“ dodal s tím, že zásadní pro klinickou praxi je kombinovat léčbu ACEi a BB, nikoli podávat jeden, nebo druhý lék. „Ostatně o synergickém efektu perindoprilu a betablokátorů ještě uslyšíme,“ komentoval prof. Linhart.
MÝTY A FAKTA O BETABLOKÁTORECH
Na to, co jsme se o betablokátorech naučili za 40 let jejich dostupnosti na trhu, i na to, kolik dogmat a mýtů se kolem nich během té doby stačilo vytvořit, se v další přednášce zaměřil prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.
„V oblasti kardiovaskulární farmakoterapie máme jen málo takových skupin léků, v nichž by byla heterogenita tak zjevná a rozdíly mezi jednotlivými zástupci tak veliké, jako je tomu u betablokátorů,“ připomněl úvodem prof. Widimský. Často skloňovaným termínem je především kardioselektivita – čím vyšší kardioselektivní index, tím do určité míry výhodnější farmakodynamika i farmakokinetika a vyšší bezpečnost. Podle zmíněného indexu lze rozlišovat od BB neselektivních přes kardioselektivní (mj. dále uváděný atenolol, bisoprolol či metoprolol) a s vnitřní sympatomimetickou aktivitou až po BB s vazodilatačním účinkem (mj. nebivolol).
MÝTUS: BETABLOKÁTORY MAJÍ VE SROVNÁNÍ S JINÝMI ANTIHYPERTENZIVY NIŽŠÍ VLIV NA SNÍŽENÍ KREVNÍHO TLAKU
Že to není tak úplně pravda, dokumentoval prof. Widimský na výsledcích studie GENRES. Nejlepší výsledek ve snížení krevního tlaku (TK), systolického i diastolického, během 24hodinového monitorování v ní prokázal právě BB bisoprolol, až za ním byl losartan, překvapivě třetí amlodipin a nakonec hydrochlorthiazid.
Na antihypertenzní účinek nebivololu se zase zaměřila metaanalýza zveřejněná v American Journal of Cardiovascular Drugs v roce 2008. Nebivolol v ní prokázal podobný, ne‑li o něco lepší antihypertenzní účinek ve srovnání s ACEi, blokátory AT1 i blokátory kalciových kanálů.
MÝTUS: ANTIHYPERTENZNÍ ÚČINEK VŠECH BETABLOKÁTORŮ JE SROVNATELNÝ
Ani toto tvrzení nelze podle prof. Widimského chápat jako dogma. Již v roce 1993 byla v American Journal of Medicine publikována data o účinnosti dvou BB – bisoprololu a atenololu – na snížení TK při 24hodinovém monitorování. Výsledky prvního jmenovaného přípravku byly konzistentně lepší jak ve snížení diastolického krevního tlaku, tak systolického tlaku na konci monitorování.
„V poslední době se živě diskutuje o tom, zda je z hlediska ovlivnění rizika hypertrofie LK, cévní mozkové příhody (CMP) či srdečního selhání důležitější ovlivnění brachiálního periferního tlaku, nebo centrálního aortálního tlaku,“ připomněl prof. Widimský. V tomto kontextu je zajímavé srovnání (Zhou WJ, et al., PLoS One, 2013), v němž bisoprolol oproti atenololu redukoval centrální aortální systolický TK více (–14 mm Hg vs. –6 mm Hg, p = 0,007), a to při podobné redukci brachiálního systolického TK (–21 mm Hg vs. –22 mm Hg), a poukázal tak na svůj příznivý efekt na periferní cévní rezistenci.
MÝTUS: BETABLOKÁTORY MAJÍ ŘADU NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ A COMPLIANCE PACIENTŮ JE NIŽŠÍ
Podle prof. Widimského se toto tvrzení opírá o výsledky metaanalýz staršího data, vesměs s BB buď neselektivními, nebo s nízkým kardioselektivním indexem. Novější srovnání a analýzy ukazují, že moderní BB mají míru tolerance srovnatelnou s ACEi, blokátory AT1 či blokátory kalciových kanálů a že i procento vysazování pro nežádoucí účinky je s nimi srovnatelné (American Journal of Cardiovascular Drugs, 2008).
Pokud jde o toleranci kombinace BB s jinými antihypertenzivy a riziko vzniku diabetu, jako nejlépe snášená se ukázala být kombinace BB s ACEi oproti kombinacím BB + diuretikum nebo BB + blokátor kalciových kanálů (Liou YS, et al., Hypertension Research, 2009).
BETABLOKÁTORY V SEKUNDÁRNÍ PREVENCI IM ANEB CO JE ZCELA JISTÉ
V této oblasti není podle prof. Widimského pro mýty žádné místo. Robustní data ve prospěch BB dobře dokumentují jak 25% snížení mortality, tak 25–30% snížení ročního výskytu opakovaných infarktů či 40% redukci rizika náhlé smrti – oproti placebu konkrétně o 40 % pro metoprolol (Olsson, et al., European Heart Journal, 1992) a o 46 % pro bisoprolol ve studii CIBIS III (Krum H, et al. Cardiovascular Therapeutics, 2011).
Profesor Widimský uvedl i některá souhrnná data o kardioprotektivním účinku BB, např. dokládající, že pacienti s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) mají při užívání BB o 29 % nižší riziko koronárních příhod (Law MR, et al., British Medical Journal, 2009). Ti, kteří v minulosti prodělali akutní koronární syndrom, mají o 29 % nižší riziko celkové mortality, p = 0,025 (Raposeiras‑Roubiin S, et al., Revista Española de Cardiología, 2015). A nemocní se srdečním selháním mají při užívání konkrétně bisoprololu o 34 % nižší celkovou mortalitu, p < 0,0001 (CIBIS II, Lancet, 1999).
FIXNÍ KOMBINACE VEDE K POSÍLENÍ KARDIOPROTEKTIVITY I KONTROLY TK…
V závěrečném vystoupení se doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze podrobněji věnoval právě nové fixní kombinaci bisoprololu s perindoprilem nejen u nemocných po IM. V této souvislosti uvedl, že populační zátěž onemocněním koronárních tepen se v ČR zvyšuje, každým rokem přibývá okolo 14 000 nemocných, kteří prodělali IM. Jejich krátko‑ i dlouhodobou prognózu po akutní příhodě určuje především věk (nad 80 let vs. pod 60 let), ale také např. fakt, zda podstoupili revaskularizaci, či nikoli, zda mají diabetes, chronické srdeční selhání, v anamnéze CMP nebo IM. „Jak už jsme slyšeli, naším cílem je u nemocných po prodělaném akutním koronárním syndromu omezit rozsah infarktové jizvy, zabránit remodelaci myokardu, následné dysfunkci a srdečnímu selhání. Chceme ale také snížit riziko trombózy v místě aterosklerotického plátu, zpomalit další progresi aterosklerózy, předejít opakování příhody, a zejména se pokusit oddálit úmrtí, resp. vrátit rizikovost pacienta k ‚normálním‘ hodnotám,“ doplnil doc. Vrablík.
Připomněl, že podávání BB a ACEi u nemocných s ICHS, hypertenzí či srdečním selháním podporují americké i evropské guidelines. Dlouholeté zkušenosti a robustní data prokazují, že obě lékové skupiny mají v terapii těchto pacientů své neoddiskutovatelné a dobře podložené místo, protože mají kardioprotektivní účinek a statisticky signifikantně snižují mortalitu i výskyt ostatních kardiovaskulárních (KV) komplikací. Jak tedy funguje blokáda betareceptorů a inhibice ACE dohromady, vysvětlil doc. Vrablík na již zmíněném synergickém efektu. „Pokud zablokujeme angiotenzin konvertující enzym, příznivě tím ovlivníme základní patogenetické mechanismy aterosklerózy a její progrese. Tedy snížíme dysfunkci endotelu a zánětlivé procesy, zároveň zvýšíme diurézu, vazodilataci a redukujeme periferní cévní rezistenci. Pokud současně inhibujeme betareceptory, budeme napomáhat podobnému cíli a vše vyústí v kardioprotektivitu a kontrolu krevního tlaku. Víme také, že díky ovlivnění sympatického nervového tonu mají BB nejen antihypertenzní, antiarytmické a antiaterogenní účinky, ale současně snižují plazmatickou aktivitu reninu, a tím působí synergicky s mechanismem účinku látek, které cílí na aktivitu systému renin‑angiotensin‑aldosteron,“ vysvětlil doc. Vrablík.
Toto simultánní působení lze podle něj hodnotit např. i prizmatem metabolických parametrů u nemocných léčených s hypertenzí, u nichž se ukazuje, že kombinace BB + ACEi vykazují statisticky signifikantně nižší riziko vzniku diabetu než při podávání kombinace BB s diuretiky či blokátory kalciových kanálů.
… A NAVÍC ŘEŠÍ PROBLÉMY SPOJENÉ S NON‑ADHERENCÍ
V souvislosti s kombinovanou léčbou ACEi a BB se doc. Vrablík pozastavil u studie EUROPA, resp. u její post hoc analýzy (EUROPA β‑blokátor) z roku 2015. Ta sledovala efektivitu perindoprilu + BB u 3 789 nemocných s ICHS (± hypertenzí, nemocní neměli klinicky manifestní srdeční selhání) oproti placebu + BB u 3 745 jedinců. Při terapii ACEi v kombinaci s BB došlo k 24% redukci primárního kombinovaného cílového ukazatele, který sestával z KV smrti, nefatálního IM a resuscitované zástavy smrti (poměr rizik [HR] 0,76; p = 0,002). Statisticky významně lepší výsledky pro kombinaci byly zaznamenány i v případě rekurence fatálního i nefatálního IM (HR 0,72; p = 0,001) a hospitalizace pro srdeční selhání (HR 0,55; p = 0,025). „Jde o robustní data pro sekundární prevenci, která musíme brát v úvahu,“ komentoval doc. Vrablík a vzápětí upozornil na to, v čem tedy tkví problém.
„Všichni se ve své praxi setkáváme s tím, že pacienti po IM dlouhodobě nedodržují předepsanou léčbu – po dvou letech to jsou až dvě třetiny z nich. Nízká adherence přitom může vést až k 74% zvýšení celkové mortality a k 32% nárůstu opakované koronární revaskularizace (obr. 1).
Týká se to především starších BB, které jsou hůře tolerovány a mají vyšší výskyt nežádoucích účinků. Víme, že po dvou letech je užívá jen polovina nemocných, a po deseti letech dokonce méně než 40 %,“ konstatoval doc. Vrablík a dodal, že optimalizace farmakoterapie díky fixní kombinaci BB zlepší jejich dlouhodobé užívání v doporučené dávce. Z klinických studií vyplývá, že fixní kombinace jsou oproti kombinacím volným asociovány s lepší compliance nemocného, přinášejí tedy vyšší účinnost, pravděpodobnost dosažení kontroly TK, méně KV příhod a lepší prognózu. „Pokud použijeme dva osvědčené moderní léky – bisoprolol a perindopril – ve fixní kombinaci Cosyrel, můžeme očekávat nejen kardioprotektivitu a kontrolu TK, ale i zlepšení adherence k terapii,“ uvedl doc. Vrablík (obr. 2).
Přípravek Cosyrel je indikován u pacientů s hypertenzí, stabilní ICHS (anamnézou IM anebo revaskularizace) a u pacientů se stabilním chronickým srdečním selháním a sníženou systolickou funkcí LK (v dávce 5 mg bisoprololu/ 5 mg perindoprilu a 10 mg bisoprololu/ 5 mg perindoprilu). K dispozici je až 6 možných dávkovacích schémat, což usnadňuje použití u širokého spektra pacientů – tablety s půlicí rýhou jsou v dávce 5 mg bisoprolulu + 5 mg perindoprilu, nebo 10 mg perindoprilu, a dále jsou k dispozici tablety v dávce 10 mg bisoprololu + 5 mg perindoprilu, nebo 10 mg perindoprilu, které se užívají jednou denně.
Zdroj: MT