Je vše tak, jak má být?

Je důležité samotné dosažení cílových hodnot krevního tlaku, anebo volba antihypertenziva?

J. Widimský (Centrum pro hypertenzi III. interní kliniky 1. LF UK a VFN, Praha) vyšel ve svém sdělení z konstatování, že podle stávajících doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze je nejdůležitějším opatřením v léčbě hypertenze dosažení cílových hodnot krevního tlaku.

Zdůraznil však, že tato doporučení vyjmenovávají i celou řadu klinických situací, v nichž je na základě důkazů z klinických studií (MAPHY – beta‑blokátor lepší než diuretikum; LIFE – blokátor receptoru AT1 lepší než beta‑blokátor; ANBP – inhibitor ACE lepší než diuretikum; ASCOT – kombinace inhibitor ACE/blokátor kalciových kanálů lepší než beta‑blokátor/diuretikum; ACCOMPLISH – kombinace inhibitor ACE/blokátor kalciových kanálů lepší než inhibitor ACE/hydrochlorothiazid) upřednostňována jedna třída antihypertenziv před druhou.

K těmto situacím patří např. přítomnost kombinace:

 - hypertenze a diabetes mellitus,

 - hypertenze a srdečního selhání,

 - hypertenze a ischemické choroby srdeční,

 - hypertenze jako součásti metabolického syndromu,

  - hypertenze a mikroalbuminurie,proteinurie, resp. renální dysfunkce,

 - hypertenze a fibrilace síní,

 - hypertenze a hypertrofie levé komory srdeční aj.

Prakticky ve všech výše zmíněných situacích jsou vhodné inhibitory angiotensin konvertujiciho enzymu (inhibitory ACE), které se nejen zařadily na čestné místo mezi základními třídami antihypertenziv, ale jež také doznaly a doznávají největšího rozmachu spektra indikací. Také v posledních doporučeních se výčet jejich klinických indikací dále rozšiřuje.

Je tomu tak především proto, že mají nejvíce důkazů z klinických studií (SOLVD, SAVE, AIRE, TRACE, HOPE) a je s nimi spojeno hned několik klinických výhod:

 - snížení produkce angiotensinu II,

 - snížení aktivity sympatiku,

 - zvýšení sekrece bradykininu,

 - zvýšení produkce prostacyklinu,

 - zlepšení endoteliální dysfunkce, 

 - zlepšení inzulinové senzitivity/prevence DM,

 - organoprotektivní účinky.

Inhibitory ACE mají tedy nejen antihypertenzní, ale i příznivé metabolické a organoprotektivní účinky, napomáhají v prevenci fibrilace síní (např. studie TRACE s trandolaprilem) a snižují kardiovaskulární i celkovou morbiditu a mortalitu.

Přijmeme‑li však předpoklad, že zdaleka ne všechna antihypertenziva jsou stejná, je třeba hned také položit otázku, zda jsou stejné všechny inhibitory ACE. Vyjdeme‑li z plazmatického poločasu a hodnoty trough‑to‑peak ratio (T/P ratio; poměr účinku na vrcholu a na konci dávkovacího intervalu), zjistíme již v těchto parametrech významné rozdíly. Platí přitom, že při používání inhibitorů ACE v léčbě hypertenze bychom měli užívat látky s pokud možno nejvyšším T/P ratio a co nejdelším biologickým poločasem, umožňujícím dávkování jednou denně, a navíc ty, které mají řadu důkazů o příznivém ovlivnění kardiovaskulární mortality a morbidity.

Všechny tyto požadavky splňuje právě např. trandolapril (Gopten). Studie s využitím 24hodinového monitorování krevního tlaku prokázaly, že podávání trandolaprilu jedenkrát denně vede k výraznému snížení tlaku v průběhu celých 24 hod. Z klinického hlediska je však důležitý i fakt, že významný antihypertenzní účinek trandolaprilu přetrvává v dostatečné míře i v dalších 24 hodinách (v rozmezí 24 až 48 hodin). Tato skutečnost je klinicky užitečná a přínosná s ohledem na častou non‑compliance nemocných při dlouhodobém podávání antihypertenzních látek. U trandolaprilu máme dostatek důkazů také o příznivém ovlivnění kardiovaskulární mortality/morbidity, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci s blokátorem kalciových kanálů verapamilem SR (Isoptin SR), eventuálně ve fixní kombinaci (Tarka). V té se snoubí významná kardioprotektivita obou složek – verapamil SR na rozdíl od amlodipinu signifikantně snižuje srdeční frekvenci a trandolapril snižuje až o 55 % riziko vzniku fibrilace síní.

Je také prokázáno, že trandolapril omezuje vznik nového diabetu a snižuje riziko srdečního selhání. Důležitá je též skutečnost, že vedle poklesu periferního tlaku vede jeho podávání i ke snížení tlaku centrálního.

Na základě dnes dostupných důkazů se tedy zdá, že k příznivému ovlivnění kardiovaskulární mortality a morbidity u hypertenze je důležité nejen dosažení cílových hodnot (krátkodobá ochrana), ale v celé řadě klinických situací (viz výše) současně i správný výběr antihypertenziva (dlouhodobá ochrana). Dnes převažuje názor, že je pro pacienty

 - významně výhodnější kombinace dvou antihypertenziv než zvyšování dávky jednoho přípravku,

 - počet pacientů léčených kombinační léčbou by měl dosahovat 70 až 90 %,

 - mělo by se více využívat fixních kombinací z důvodu vyšší compliance pacientů,

 - kontroly hypertenze lze dosahovat také u vysoce rizikových populací.

Inhibitory ACE patří k antihypertenzním látkám s největším počtem klinických indikací a trandolapril (Gopten) mezi nimi zaujímá vzhledem k řadě svých vlastností přední místo.

Tepová frekvence a kardiovaskulární onemocnění

Již Aristoteles tvrdil, že život začíná s prvním a končí s posledním tepem srdce. Je skutečností, že srdce zahajuje svou práci již počátkem čtvrtého týdne nitroděložního vývoje člověka a během průměrného života má na svém kontě na 2,5 bilionu tepů – připomněl na úvod svého sdělení J. Špinar z Interní kardiologické kliniky LF MU a FN Brno. Uvedl též, že u savců existuje inverzní vztah mezi tepovou frekvencí a délkou života (čím vyšší tepová frekvence, tím kratší život).

Člověk však představuje výjimku a žije mnohem déle, než by odpovídalo jeho tepové frekvenci. Platí též, že ačkoli ženy mají tepovou frekvenci vyšší než muži, žijí déle.

Již dlouho je známo, že zvýšená tepová frekvence je u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním negativním prognostickým faktorem. Její možná patofyziologická role může spočívat v dopadu na rozvoj aterosklerózy, na vznik koronární ischémie, na remodelaci srdečních a cévních struktur, na rozvoj některých komorbidit i na rozvoj hypertenze a srdečního selhání. Vztah mezi klidovou tepovou frekvencí a celkovou i kardiovaskulární úmrtností prokázaly již v osmdesátých letech minulého století velké epidemiologické studie, prováděné dlouhodobě a zaměřené na celou populaci.

Při porovnání jedinců s tepovou frekvencí < 60/min a tepovou frekvencí > 90/min byl zjištěn trojnásobný vzestup kardiovaskulárního rizika. Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a klidovou frekvencí od 70 do 79 tepů za minutu mají riziko náhlé smrti 2,6násobně vyšší než pacienti s frekvencí pod 60 tepů za minutu. U pacientů se srdeční frekvencí nad 89 tepů za minutu je toto riziko dokonce 5,2násobné. U pacientů s infarktem myokardu byl zjištěn vztah mezi hodnotami tepové frekvence při přijetí a při propuštění z nemocnice a mortalitou v průběhu jednoho roku. Dále byly publikovány studie, které demonstrují vztah mezi tepovou frekvencí a prognózou u pacientů se srdečním selháním.

Zvýšená tepová frekvence tedy představuje významný rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění. Světová zdravotnická organizace ji klade mezi rizikovými faktory na 5. místo, dokonce před kouření, zvýšenou koncentraci cholesterolu nebo diabetes. Při symptomatické léčbě stabilní ICHS se tepová frekvence < 60/min stala všeobecně uznávaným cílem, který byl zařazen do doporučených postupů, ale v praxi se ho často nedosahuje.

Tepová frekvence předpovídá mortalitu u zdravých lidí, u hypertoniků, u pacientů po infarktu myokardu, se srdečním selháním, s metabolickým syndromem i starších osob. Klidová tachykardie přispívá ke snížení délky života. Zda se jedná pouze o odraz aktivace sympatiku nebo jiné patofyziologické mechanismy, není zcela jasné. Proto se zdá být rozumné snížit tepovou frekvenci, a tím i nároky myokardu na kyslík. Přitom ale zvýšená klidová frekvence dosud není považována za významný rizikový faktor vzniku kardiovaskulárních onemocnění.

Je tomu tak proto, že chybí prospektivní studie prokazující, že snížení tepové frekvence u normotoniků snižuje i kardiovaskulární a celkovou mortalitu. Obdobně není známo, jaká tepová frekvence je pro člověka optimální, resp. fyziologická. Již v roce 1945 prokázal Levy, že tepová frekvence je rizikový faktor vzniku hypertenze, a v roce 1957 Widimský popsal, že pacienti s mírnou hypertenzí mají téměř vždy zvýšenou tepovou frekvenci.

Ve studii GISSI 3 byla tepová frekvence nad 100 tepů/min u nemocných po infarktu myokardu spojena s desetkrát vyšší mortalitou než tepová frekvence nižší než 60 tepů/min. Dnes je za rizikový faktor považována již tepová frekvence > 70/min, a měly by tedy být přepsány všechny učebnice, které označují za normální rozmezí tepové frekvence 60 až 100 tepů za minutu.

Snížením zvýšené tepové frekvence se snažíme ovlivnit jak úmrtnost, tak komplikace včetně srdečního selhání. Není však zatím zcela jasné, zda příznivý účinek bradykardizujících léků není dán spíše jejich dalšími farmakologickými vlastnostmi, zatímco snížení tepové frekvence je pouze jejich vedlejším účinkem.

Je mnoho léků, které ovlivňují tepovou frekvenci. V kardiologii používáme cíleně čtyři lékové skupiny:

 - srdeční glykosidy (digitalis), které neovlivňují mortalitu u pacientů se srdečním selháním;

 - látky blokující If kanál (bradiny) – ivabradin ve studii Beautiful snížil tepovou frekvenci, ale neovlivnil prognózu pacientů s tepovou frekvencí pod 70 tepů/minutu a jasné indikace tedy ještě nemá;

 - beta‑blokátory snižují celkovou i kardiovaskulární mortalitu současně s tepovou frekvencí, ale většina z nich zhoršuje metabolické parametry léčených pacientů;

 - blokátory kalciových kanálů verapamilového typu (fenylalkylaminy). Hlavním představitelem této skupiny je verapamil (Isoptin® SR), který má prokázano snížení mortality a nezhoršuje metabolické parametry léčených pacientů.

Verapamil SR je indikován u všech nemocných bez srdečního selhání s diabetem či metabolickým syndromem a vždy u kontraindikace beta‑blokátorů. V dánské studii DAVIT II byl podáván verapamil v dávce 360 mg/den 878 a placebo 897 nemocným po infarktu myokardu. Léčba byla zahájena 2. týden po vzniku infarktu myokardu, trvala po dobu 18 měsíců a nemocní nesměli užívat beta‑blokátory. Riziko výskytu velkých kardiovaskulárních příhod se snížilo o 20 % (p = 0,03) ve prospěch verapamilu.

V mezinárodní studii INVEST u 22 576 nemocných po infarktu myokardu byla léčba založená na verapamilu spojena se stejným výskytem úmrtí, reinfarktů či cévních mozkových příhod jako léčba založená na atenololu. Při léčbě verapamilem SR však vznikl signifikantně méně často nový diabetes mellitus a diabetici měli signifikantně méně kardiovaskulárních příhod. U pacientů s ICHS, po infarktu myokardu a bez srdečního selhání se tedy doporučuje preferovat verapamil SR před beta‑blokátory, protože jde o léčbu nikoli na několik měsíců, nýbrž na řadu let.

Kombinační léčba hypertenze ve světle studie STAR

H. Rosolová z Centra preventivní kardiologie II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň na začátku své přednášky vycházela z faktu, že kardiovaskulární onemocnění vzniklá na podkladě aterosklerózy a nejčastější metabolické nemoci, tj. diabetes mellitus 2. typu a prediabetická stadia (metabolický syndrom a porušená glukózová tolerance nebo porušená glykémie nalačno) se vyskytují velmi často současně. Epidemiologické studie prokázaly, že ženy diabetičky mají tři až čtyřikrát vyšší a muži diabetici dva až třikrát vyšší výskyt kardiovaskulárních onemocnění než osoby bez diabetu a 80 % diabetiků na kardiovaskulární choroby následně umírá. Nemocní s kardiovaskulárními chorobami mají naopak zase častější výskyt metabolických poruch včetně diabetu 2. typu.

Ze všech těchto důvodů je třeba pátrat a ve většině případů také léčit kardiovaskulární i metabolické rizikové faktory společně. Zásadní krok v prevenci kardiovaskulárních chorob i diabetu je u osob s vysokým kardiometabolickým rizikem správná léčba hypertenze jednak režimovými opatřeními, jednak vhodnými antihypertenzivy. Léčba by měla být kombinační, ušitá na míru podle rizikového profilu nemocného a měla by být také kardiometabolicky protektivní.

Léčba hypertenze standardními antihypertenzivy, tj. thiazidovými diuretiky a beta‑blokátory, zhoršuje inzulinovou senzitivitu i lipidový profil. Preferována by měla být novější antihypertenziva – inhibitory renin‑angiotensinového systému (inhibitory ACE nebo sartany) a blokátory kalciového kanálu (především fenylalkylaminy), které nenarušují metabolismus lipidů a glukózy a snižují zvýšenou sympatickou aktivitu. Do kombinované terapie je pak možno přidat nízké dávky kardioselektivních beta‑blokátorů nebo diuretik (nejlépe metabolicky neutrálního indapamidu) nebo centrálně působících antihypertenziv se sympatolytickým účinkem.

Studie STAR (The Study of Trandolapril‑verapamil And insulin Resistance) vycházela z faktu, že fixní kombinace losartan/hydrochlorothiazid je v současné době používána velmi často, a položila si otázku, jaký benefit přináší tato fixní kombinace pacientům s metabolickým syndromem a hypertenzí ve srovnání s fixní kombinací trandolapril/verapamil SR (Tarka).

Výsledky studie STAR prokázaly, že fixní kombinace trandolapril/verapamil SR (Tarka) významně snížila hladinu glykémie ve 2. hodině orálního glukózového tolerančního testu, hladinu glykovaného hemoglobinu i inzulinu v plazmě u nemocných s metabolickým syndromem a hypertenzí, zatímco fixní kombinace losartan/hydrochlorothiazid tyto parametry významně zvýšila. Fixní kombinace trandolapril/verapamil SR významně snížila také výskyt nově vzniklého diabetu 2. typu v průběhu studie a byla hodnocena jako velmi vhodná léčba pro nemocné s metabolickým syndromem a hypertenzí.

Účinnost fixní kombinace se potvrdila rovněž v extenzi studie STAR – studii STAR‑LET –, v níž všichni pacienti ze studie STAR (tj. i ti, kdo ve studii STAR užívali fixní kombinaci losartan/hydrochlorothiazid) nyní obdrželi fixní kombinaci trandolapril/ verapamil SR. Výsledkem této studie bylo, že pacientům dříve užívajícím fixní kombinaci losartan/hydrochlorothiazid se hladina glykémie ve 2. hodině orálního glukózového tolerančního testu významně snížila, a dokonce se snížil i výskyt nového diabetu v této skupině. Lze tedy uzavřít, že u osob s vysokým kardiometabolickým rizikem je vhodné současně příznivě působit jak na sympatický nervový systém (verapamil SR), tak na systém renin‑angiotensin (trandolapril).

Poslední doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) a Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) označují kardiovaskulární onemocnění a diabetes mellitus za dvě strany jedné mince. Tato doporučení jsou výzvou pro lékaře v praxi, aby pečovali o své nemocné komplexně a mysleli na výskyt obou poruch současně.

Studie STAR i její prodloužení (studie STAR‑LET) přispěly svými výsledky jako vodítko ke správnému výběru antihypertenziv pro pacienty s hypertenzí a metabolickým syndromem.

Výsledky léčby sibutraminem v iniciální šestitýdenní fázi studie SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial)

Tuto kapitolu shrnul pro účastníky symposia Š. Svačina z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN, Praha. Všichni lékaři se ve svých praxích setkávají s obézními pacienty, kteří již kardiovaskulární onemocnění mají, nebo s nemocnými ještě bez projevů kardiovaskulárního onemocnění, ale s vysokým rizikem jeho výskytu. U těchto pacientů je bohužel dnes nejužívanější a dobře tolerované antiobezitikum sibutramin kontraindikováno, ačkoli léčba sibutraminem by byla více než logická nejen pro účinek na obezitu, ale i pro komplexní efekt na další rizikové faktory kardiovaskulárního onemocnění. A právě efekt na lipidový a glykemický profil, redukce viscerálního tuku, pokles krevního tlaku, tedy nad rámec účinku sibutraminu na obezitu, by mohl napomoci k redukci kardiovaskulární morbidity a mortality.

Proto jsou s napětím očekávány výsledky studie SCOUT, v níž byl sibutramin podáván právě těmto nemocným a sledován výskyt infarktů myokardu, cévních mozkových příhod, resuscitací pro srdeční zástavu a kardiovaskulární mortalita. Do studie bylo ve 300 centrech a 16 zemích zařazeno celkem 10 742 pacientů, kteří byli sledováni po dobu minimálně tří let.

První publikované výsledky studie SCOUT se týkají úvodního období léčby před randomizací na placebovou a sibutraminovou větev. Z 10 742 účastníků studie mělo 97 % kardiovaskulární onemocnění, 88 % hypertenzi a 84 % diabetes 2. typu.

Ukázalo se, že současně s poklesem tělesné hmotnosti klesal i krevní tlak. Během šesti týdnů podávání sibutraminu poklesla průměrná hmotnost o 2,2 kg, obvod pasu o 2,0 cm u mužů a 2,9 cm u žen. Systolický krevní tlak poklesl o 3,0 mm Hg a diastolický o 1,0 mm Hg. Pulsová frekvence se zrychlila o 1,5 pulsu za minutu. Všechny změny byly statisticky signifikantní na hladině p = 0,001. Vzestup krevního tlaku (při opakovaném měření o 10 mm Hg) byl zjištěn pouze u 4,7 % osob.

Celkem 15 pacientů zemřelo a u 26 pacientů byla v uvedených prvních šesti týdnech studie zaznamenána kardiovaskulární příhoda, což odpovídá výskytu v placebových větvích jiných kardiovaskulárních studií. Zvýšení krevního tlaku lze očekávat u nízkého procenta pacientů, převážně u normotoniků a u diabetiků s normotenzí. U hypertoniků naopak převažuje centrální sympatikolytický efekt sibutraminu a krevní tlak se snižuje.

Iniciální sledování ve studii SCOUT ukázalo, že u pacientů, u kterých je dnes podání sibutraminu kontraindikováno, je efekt velmi výhodný. Komplikace léčby jsou velmi vzácné. Rovněž u hypertoniků jsou nežádoucí účinky méně vyjádřeny a krevní tlak obvykle klesá. Sibutramin je tedy podle této části studie vhodný také u vysoce rizikové populace s rizikem dalších kardiovaskulárních příhod, a lze tak předpokládat, že pro ně bude představovat lepší alternativu než dnes jedině dostupná bariatrická chirurgie.

Zdroj: Medical Tribune