Je transdermální kontracepční náplast častější příčinou tromboembolické nemoci než perorální kontracepce?

Dne 10. listopadu 2005 vydal FDA stanovisko uvádějící, že transdermální kontracepční náplast uváděná v USA na trh pod názvem Ortho Evra (v ČR pod názvem Evra), vystavuje ženy během doby používání většímu množství estrogenů.¹ Následně bylo označení náplasti aktualizováno, aby zahrnovalo varování o této vyšší expozici.

Zde jsou fakta:

1. Kontracepční náplast uvolňuje denně 20 µg ethinylestradiolu a 150 mg norelgestrominu (primární aktivní metabolit perorálně podávaného norgestimatu).

2. Průměrné sérové hodnoty ethinyl­estradiolu jsou 50 pg/ml, v rozmezí 25–75 pg/ml.^2,3

3. Maximální koncentrace estrogenů v plazmě jsou při použití náplastí o 25–35 % nižší než při užívání perorálních přípravků obsahujících 30 nebo 35 µg ethinylestradiolu.^4,5

4. V průběhu doby používání náplastí jsou pacientky vystaveny o 60 % většímu množství estrogenu než ty, ­které užívají perorální přípravky obsahující 35 µg ethinylestradiolu.

Co je důležitější, vyšší maximální plazmatické koncentrace nebo vyšší expozice v průběhu doby užívání? Nebo v tom není žádný rozdíl? První pochybnost, zda může být při použití náplastí vyšší riziko tromboembolické nemoci, přichází ze zpráv v médiích založených na ojedinělých informacích poskytovaných FDA. Výrobce náplastí Evra, společnost Johnson & Johnson, poskytla finanční prostředky pro dvě epidemiologické studie.

Podívejme se blíže na tyto dvě studie

Jick a spol., epidemiologové z Lékařské fakulty Bostonské univerzity, představili studii případů a kontrol zabývající se nefatální žilní trombózou, v níž využili informace z rozsáhlé americké databáze dlouhodobě zaznamenávající preskripci a diagnózu v systému řízené zdravotní péče. Po dobu tří let vědci porovnávali nové uživatelky náplastí s novými uživatelkami perorální hormonální antikoncepce obsahující 35 µg ethinylestradiolu a norgestimat. Celkový počet případů žilních trombóz byl 68, s 266 kontrolami rozpoznanými a spárovanými podle roku narození a data trombotické epizody (tím byla zaručena porovnatelnost expozice). Mezi ženami, které používaly náplast, bylo 31 případů s tromboembolickou příhodou, 127 žen sloužilo jako kontrola. V konečném součtu při srovnávání dvou metod nebyl zjištěn žádný rozdíl v riziku tromboembolické nemoci (OR = 0,9; 95% IS 0,5–0,6).⁶

Jednou ze silných stránek této zprávy je, že byly zařazeny pouze nové uživatelky, a tím byl vyloučen problém, kdy přetrvává ovlivnění předchozí me­dikací (srovnávání nových uživatelek s dlouhodobými uživatelkami by bylo srovnáváním dvou rozdílných skupin pacientek).⁶ Dokumentace byla další silnou stránkou této studie: diagnóza žilního tromboembolismu byla tak přesná, že všechny postižené pacientky podstoupily léčbu antikoagulancii.

Výsledky se nezměnily ani po zo­hlednění podle věku, trvání expozice, hospitalizace nebo ambulantní léčby a frekvence návštěv zdravotnických zařízení. Riziko pro nefatální žilní trombózu bylo podobné u nových uživatelek náplastí ve srovnání s novými uživatelkami perorální antikoncepce.⁶ Analýza rizika infarktu myokardu a cévní mozkové příhody v databázi bude publikována v budoucnosti.

Jick a spol. prodloužili studii o 17 měsíců od data, kdy zařadili dalších 56 případů s idiopatickou žilní trombózou.⁷ Ani poté nenalezli žádný rozdíl mezi uživatelkami transdermálních ná­plastí a uživatelkami perorální kontracepce obsahující 35 µg ethinylestra­diolu a norgestimat (OR = 1,1; 95% IS 0,6–2,1). Kombinace případů a kontrol z obou publikací dává 124 případů a 478 kontrol (OR = 1,0; 95% IS 0,7–1,5).

Na druhé straně Cole a spol. z i3 Drug Safety oznámili, že transdermální kontracepce zvyšuje riziko trombo­embolické nemoci 2,4krát ve srovnávání s uživatelkami perorální antikocepce s 35 µg ethinylestradiolu a norgestimatem.⁸ i3 Drug Safety je jednou z divizí firmy Ingenix, medicínské informační společnosti vlastněné United Help Group. United Help Group také vlastní UnitedHealthcare, která je hlavním ná­rodním poskytovatelem zdravotního po­jištění. Studie použila data z pojistných událostí UnitedHealthcare k identifikaci žen užívajících transdermální či perorální kontracepci. Dvacet případů tromboembolických příhod u trans­dermální metody, znamenající incidenci 40,8 na 100 000 žen ročně, bylo po­rovnáno s 37 případy u perorální kontracepce s incidencí 18,3 na 100 000 žen ročně. Tento rozdíl vynesl vyšší po­měrný podíl mezi uživatelkami transdermální kontracepce ve skupinové analýze 2,2 (95% IS 1,2–3,8). Vnořená studie případů a kontrol, provedená za účelem detekce rizikových faktorů, na­lezla OR pro transdermální uživatelky 2,4 (95% IS 1,1–5,5). Infarkt myokardu a cévní mozková příhoda se vyskytly velmi zřídka, takže nebyl možný odhad rizika.

Jedna ze slabých stránek této práce byla neschopnost potvrdit diagnózu tromboembolické příhody ve 100 % případů z daných zdravotních záznamů (celkem 83 % případů). Kladnou stránkou této studie byla naopak snaha o identifikaci i dalších faktorů, které mohou ovlivňovat tromboembolickou nemoc.

Důležitý moment v hodnocení těchto studií je zařazení nových uživatelek. Jick a spol. zařazovali do studie pouze nové uživatelky hormonální kontracepce, zatímco Cole a spol. zařadili i dlouhodobé uživatelky perorální kontracepce (ještě před rokem 2002). Protože transdermální kontracepce se dostala na trh v dubnu 2002, studie Colea a spol. je matoucí v porovnání nových a dlouhodobých uživatelek perorální kontracepce s novými uživatelkami transdermální kontracepce. Tato kritika je podpořena faktem, že incidence tromboembolické nemoci ve studii Colea a spol. byla 18,3 na 100 000 žen ročně oproti vyššímu výskytu 41,8 na 100 000 žen ročně ve studii Jicka a spol. Výskyt tromboembolických příhod u uživatelek transdermální kontracepce byl podobný v obou studiích, 40,8 na 100 000 žen ročně ve studii Coleho a spol. a 52,8 na 100 000 žen ročně ve studii Jicka a spol.^7,8

Při porovnávání obou studií je dů­ležitý fakt, že zpráva Jicka a spol. měla více než šestkrát větší počet případů než zpráva Colea a spol. a z toho i plynoucí větší statistickou sílu. To se odráží ve větších intervalech spolehlivosti Coleovy studie, naznačujících méně přesné závěry. Ve skutečnosti bylo v celkové analýze případů a kontrol pouze 20 případů u uživatelek transdermální kontracepce oproti 37 případům u uži­vatelek perorální hormonální antikoncepce a OR 2,0 bylo podobné, ale nedosáhlo statistické významnosti (95% IS 1,0–4,1). Po vyřazení případů a kontrol s rizikovými faktory byl poměr šancí (OR) se 16 případy u uživatelek trans­dermálních náplastí a s 26 případy ve skupině s perorální antikoncepcí 2,4 se statistickou významností, ale s relativně širokým 95% IS 1,1–5,5.

Co to znamená pro lékaře a pacientky?

Toto jsou první epidemiologická data k tak důležitému tématu. Jedna studie nás uklidňuje, druhá varuje. Nicméně studie ukazující zvýšené riziko žilního tromboembolismu při transdermální kontracepci v porovnání s perorální kontracepcí má několik důležitých slabin: menší počet případů a kontrol, nekompletní potvrzení diagnózy a zařazení nových i dlouhodobých uživatelek perorální kontracepce.

Celková účinnost kontracepce v po­pulaci se zvyšuje, což je dáno i větším počtem metod, z nichž můžeme vybírat. Transdermální kontracepce nabízí výhodu lepší compliance uživatelek. Malá spolupráce pacientek je hlavní příčinou selhávání perorální antikoncepce. Týdenní aplikace transdermální kontracepce je jednodušší a připouští zapomenutí či zpoždění aplikace. V ran­domizovaných výzkumech sledujících čtyři až třináct cyklů, bylo o 10–20 % více pacientek, které vykazovaly lepší compliance u transdermální metody ve srovnání s perorálním užíváním.^9,10 V klinických výzkumech s transdermální kontracepcí je celkově nižší počet těhotenství ve srovnání s perorální antikoncepcí, který je připisován právě lepší spolupráci pacientek. Důležité je, že mladé ženy, převážně mladší než 20 let, jsou ve srovnání se staršími ženami ochotnější používat transdermální ­kontracepci než užívat perorální přípravky.¹¹

Riziko žilní trombózy při užívání hormonální antikoncepce je nejvyšší během prvního roku užívání, v souvislosti s predisponujícími faktory, jako je obezita nebo hereditární trombofilie (leidenská mutace faktoru V, nedostatek antitrombinu, proteinu C nebo S, elevovaný faktor VIIIc, mutace protrombinu). V současné době neexistují žádné finančně dostupné laboratorní testy k detekci žen s vyšším rizikem žilní trombózy před aplikací hormonální antikoncepce. Proto zůstává pro efektivní screening zásadní klinické vyšetření lékařem zaměřující se na předchozí epizody tromboembolické ne­moci, kardiovaskulární onemocnění a rodinnou anamnézu. Selektivní laboratorní screening na základě těchto informací je pak odůvodněný.¹²

Přes zvýšené relativní riziko žilní trombózy v souvislosti se steroidní kontracepcí je absolutní riziko v celkové populaci malé. Nové hodnocení rizika odhaduje, že výskyt žilní trombózy v reprodukčním věku je 50–100 na 100 000 žen ročně a že uživatelky perorální hormonální antikoncepce jsou spojovány s dvojnásobným zvýšením relativního rizika, tedy s rizikem, které je nižší než riziko související s těho­tenstvím.^13,14 Protože většina případů se vyskytuje během prvních několika měsíců u žen s predisponujícími faktory, absolutní riziko pro zdravou ženu s přiměřenou hmotností bez rizikových faktorů je skutečně velmi nízké.

Pomluvy mohou být nebezpečné

Domníváme se, že strategie FDA ve vydávání zpráv a dělání veřejných závěrů dříve, než jsou dostupné vědecké publikace k posouzení odbornou veřejností, jsou škodlivé. Smysluplné rozhodnutí lékaře a jeho pacientky vyžaduje pečlivé zhodnocení publikovaných prací. Rozhodnutí lékaře by nemělo být založeno na nepravdivých informacích, které vydá FDA! Liší‑li se riziko tromboembolické nemoci při užívání transdermální a perorální kontracepce, pak je velmi malé. Zatím dostupné důkazy neukazují na významný rozdíl.

Zdroj: