Je možné předcházet pneumokokovým pneumoniím? Aneb jak zvolit optimální vakcinační strategii u dospělých

Pneumokokové pneumonie zůstávají globálně i v novém tisíciletí jedním ze závažných zdravotních problémů. Novou nadějí je skutečnost, že v březnu tohoto roku – na základě výsledků studie CAPiTA – schválila Evropská komise zásadní indikaci pro 13valentní konjugovanou očkovací látku (Prevenar 13; PCV13) která by měla být nově aplikována i v rámci prevence pneumokokových pneumonií u dospělých. V čem vlastně spočívá výhodnost konjugovaných vakcín? A jak by měli lékaři postupovat při volbě optimální vakcinační strategie u konkrétního pacienta?

Pneumonie jsou velmi častým, trvalým a bohužel leckdy podceňovaným zdravotním problémem, a to ze strany jak pacientů, tak lékařů. „V našich podmínkách proběhne asi sto tisíc pneumonií ročně, z toho přibližně dvacet tisíc případů je hospitalizováno. Vysoká je také mortalita, u ambulantních CAP se udržuje pod jedním procentem, v nemocnicích nastoupá na 5,7–14 procent a na JIP dokonce až ke třiceti procentům, V roce 2006 zemřelo v České republice na pneumonie 3 035 osob, o šest let později 2 484,“ vypočítává prof. MUDr. Miloslav Marel, CSc., vědecký sekretář České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP a přednosta Pneumologické kliniky 2. LF UK a FN v Motole.

Klasifikace a etiologie pneumonií

Pneumonie lze klasifikovat na komunitní (CAP) – získané mimo nemocniční prostředí a většinou dobře reagující na antibiotika, dále nozokomiální (HAP) – vznikající po 48 hodinách hospitalizace a do 14 dnů po jejím ukončení (častá je zde antibiotická rezistence), a konečně pneumonie imunokompromitovaných (PIIH), jež ohrožují především HIV pozitivní pacienty, nemocné s protinádorovou a imunosupresivní terapií, kde se mohou uplatnit i oportunní patogeny (mykotické infekce). Pneumonie mohou být také děleny na tzv. asociované se zdravotní péčí (HCAP), které postihují hospitalizované během posledních 90 dnů, dále osoby v zařízeních sociální péče, hemodialyzované, po i.v. antibiotické léčbě či chemoterapii a traumatu během posledních 30 dní, a na terminální (end‑of‑life) pneumonie, které jsou diagnostikovány v konečné fázi základního onemocnění nebo u osob s těžkou demencí a obecně u umírajících.

Nejběžnějším (typickým) etiologickým původcem komunitních pneumonií je Streptococcus pneumoniae (podle některých prací stojí až za třiceti procenty případů CAP, které mají těžší průběh), dále Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli a anaeroby, z atypických patogenů jde o mykoplazmata, chlamydie, legionelly, adenoviry a virus influenza. Existují určité predispozice k etiologickým agens, například k pneumokokové infekci jsou více náchylní nemocní s CHOPN, alkoholici, kuřáci a osoby v ústavech sociální péče, u osob nad 40 let s pneumonií je třeba myslet i na možnou závažnou komorbiditu (karcinom plic, imunodeficit) probíhající „na pozadí“.

Jak a čím léčit?

Pro posuzování závažnosti klinického stavu, nutnosti hospitalizace a další prognózy byly pro pneumonie vyvinuty sofistikované skórovací systémy, asi nejčastěji používaný je v současnosti CURB‑65, který u nemocného hodnotí úroveň zmatenosti, dehydratace, tachypnoe, hypotenze a pokročilost věku (65+). K hospitalizaci pro pneumonii je nutná dosažená hodnota CURB‑65 ≥ 2.

„V rámci léčby je třeba ihned (do 4–8 hodin od kontaktu s lékařem) nasadit antibiotika, nejlépe již na urgentním příjmu, měla by být podávána sedm až deset dní (minimálně pět dní při známkách stabilizace), u atypických agens nejméně dva týdny, až 21 dní u legionellové infekce. Mikrobiologicky se sleduje sputum, materiál z bronchoskopie, pleurální tekutina, hemokultura, antigeny v moči (pneumokok a legionella), provádí se sérologie atypických agens či PCR diagnostika,“ připomíná prof. Marel a dodává, že v rámci ambulantní léčby spíše typické pneumonie by měl být v první linii podán aminopenicilin – nejlépe čistý amoxicilin (3–5 gramů, 3× denně, 7–10 dní), v případě selhání betalaktamu musí být následně podáno antibiotikum z jiné skupiny – lze podávat makrolidy, tetracykliny nebo chinolony. U infekce, jejímž původcem je spíše atypické agens, je lékem první volby kombinace makrolid/ klaritromycin SR či azitromycin, v druhé linii je možné nasadit doxycyklin (v dávce 200 mg/den).

Těžké CAP jsou v řadě případů způsobené pneumokokem. V rámci jejich diagnostiky je velmi přínosné posouzení přítomnosti pneumokokového antigenu v moči, pozitivní hemokultura a typicky vysoký prokalcitonin (PCT). Běžnou chybou je poddávkování betalaktamů a při selhání prvního antibiotika nasazení druhého ze stejné skupiny (viz výše). Z chinolonů je v indikaci CAP doporučován nejčastěji moxifloxacin. „Podle doporučení IDSA a GOLD z loňského roku by v rámci prevence měla být podána vakcinace proti pneumokokům všem osobám starším 65 let a nemocným mladším 65 let s FEV1 < 40 % nebo s významnými, především kardiovaskulárními komorbiditami. U této skupiny nemocných dokáže pneumokoková vakcinace významně snížit počty pneumonií,“ doporučuje M. Marel.

Imunologické vlastnosti polysacharidových vakcín

Základním zdrojem invazivity bakterií (streptokok, meningokok, haemophilus) je obecně jejich polysacharidové pouzdro – infekční agens může být fagocytováno pouze tehdy, pokud se na jeho pouzdro naváže specifická či nespecifická protilátka. Pokud se tak nestane, imunitním systémem nelokalizované bakterie volně procházejí organismem se všemi patologickými konsekvencemi. Pouzdro se proto stalo cílem vývoje očkovacích látek – nejprve se „rozštípalo“ a použilo do tzv. polysacharidové vakcíny tak, aby si na ně očkovaný imunitní systém vytvořil protilátky. V případě, že se s konkrétním agens později setká, bude díky navázání těchto protilátek fagocytóza již možná. „Postupně se ukázalo, že u takto vyvinuté očkovací látky proti pneumokokům nebyl počáteční optimismus namístě, protože s velkou pravděpodobností nevytváří protilátky na celý život. To vedlo k vývoji konjugovaných vakcín, kde je ‚rozštípaný‘ polysacharid ještě navázán na vyzkoušenou bílkovinu, nejčastěji tetanický či difterický toxoid,“ vzpomíná prof. MUDr. Jiří Beran, CSc., ředitel a vedoucí lékař Centra očkování a cestovní medicíny v Hradci Králové, a dále komentuje imunologické vlastnosti očkovacích látek (kvantita, kvalita, začátek a délka imunitní odpovědi).

Podle vlivu na imunitní systém se očkovací látky dělí na tzv. na thymu nezávislé (např. polysacharidové vakcíny), na thymu závislé exogenní (např. konjugované vakcíny, toxoidy, rekombinantní látky) a na thymu závislé endogenní (živé oslabené vakcíny). Obecně platí, že to, co je „na thymu závislé“, musí být rozpoznáno jako tělu vlastní či cizí, a zjednodušeně – co je „na thymu nezávislé“, to předchozí rozpoznání nepotřebuje. Polysacharidová vakcína je v podstatě jednoduchý antigen, který se může navázat na receptor (protilátku) na povrchu B buňky, předá signál do jeho nitra. Díky tomu vzniká stimulovaný B lymfocyt, který se mění v plazmatickou buňku produkující protilátky třídy IgM.

To ale neplatí pro děti mladší 24 měsíců. „Antigeny polysacharidových vakcín predominantně stimulují B lymfocyty v marginální zóně uzlíku bílé dřeně sleziny, ty ale bohužel dozrávají až okolo druhého roku věku dítěte. Imunitní odpověď na polysacharidové vakcíny je zde proto nízká až nulová – antigen se sice naváže na receptor, nedojde ale ke stimulaci a proliferaci, jednoduše ‚chybí zvonek u dveří‘,“ přirovnává J. Beran s tím, že s přibývajícím věkem kapacita imunitního systému (pool naivních periferních B buněk) samozřejmě klesá, má se dokonce za to, že senior starší 75 let je na tom imunitně podobně jako HIV pozitivní nemocný. Polysacharidové vakcíny využívají existující, v krvi cirkulující B lymfocyty a netvoří tak žádnou „novou“ imunologickou paměť. Po aplikaci očkovacích látek s větším obsahem antigenu dojde ke snížení poolu těchto periferních B buněk. Jejich počet během života kolísá, nejvyšší je v časné dospělosti, přetrvává přibližně do věku 50 let a pak opět klesá.

Polysacharidové vakcíny mají samozřejmě stále svoje opodstatnění – když jsou aplikovány v době dostatku B buněk, pak je díky nim dosaženo velmi rychlé indukční fáze (vytváření stimulovaných B buněk) a následné fáze produkční (tvorba protilátek). Už za 14 dní může být očkovaný chráněn, ale jen po omezenou dobu a bez vytvoření jakékoli imunitní paměti, vše se odehrává na protilátkové úrovni. „Aplikací polysacharidové vakcíny po druhém roce věku generujeme protilátky, které ale nepřetrvávají déle než tři až pět let. Po dalším očkování se tento proces opakuje, až na to, že opětovné podání očkovací látky vede ke snížené imunitní odpovědi, protože se stále využívá jen existujícího poolu periferních B lymfocytů, kterých po každé aplikaci polysacharidové vakcíny ubývá (hyporesponzivita). U dvacetiletého člověka to samozřejmě vadit nebude (v té době ztratí třeba jen desetinu svých B buněk), u 75letého seniora to bude ale problém, protože vakcinací jich ‚odčerpáme‘ až polovinu – na grafu tento proces připomíná „sýr vykousaný od myši“ (viz graf). Imunitní odpověď na polysacharidové vakcíny je tedy negativně ovlivněna do dvou let věku a v době sníženého poolu periferních B lymfocytů – od 50 let až do smrti,“ vysvětluje J. Beran.

Co přinášejí konjugované vakcíny?

Konjugovaná vakcína je na thymu závislý exogenní antigen, natolik komplikovaný, že nemůže přímo stimulovat B lymfocyt. Zjednodušeně řečeno, potřebuje k tomu klíčový prvek systému – buňku prezentující antigen (dendritické a Langerhansovy buňky, makrofágy a B lymfocyty). Ta jej „zpracuje“ ve spolupráci s HLA systémem a prezentuje v lymfatické uzlině na svém povrchu jako vlastní či cizí. Dále dochází ke stimulaci B lymfocytu, jeho proliferaci na plazmatickou buňku v přítomnosti pomocných T lymfocytů, ve slezině se přes paměťové B buňky následně generují protilátky třídy IgM a IgG. Tento typ vakcíny tedy vytváří prvoliniovou odpověď (v lymfatické uzlině, kam je antigen dopraven – periferní imunitní paměť), a také druholiniovou, výrazně pevnější imunitní odpověď (za týden v lymfatickém uzlíku sleziny – centrální imunitní paměť).

Dochází zde ke kaskádovité imunitní odpovědi po ose zárodečné centrum uzlíku sleziny/B lymfocyt/aktivace/proliferace/ plazmatická buňka/tvorba IgM a IgG; jsou zde tři typy imunitní odpovědi (protilátky, periferní a centrální imunitní paměť). „Konjugace na bílkovinný nosič vede k tvorbě protilátek s vysokou funkční aktivitou a k produkci paměťových B lymfocytů (klonální proliferace), přičemž tento typ imunitní reakce probíhá už od narození. Po opakované aplikaci konjugované vakcíny v krevním oběhu přibývá paměťových B lymfocytů – protilátky se totiž vytvářejí jejich novými populacemi, nikoli na úkor již existujících. Opakovaným setkáváním s antigenem navíc dochází ke zpřesňování vazby antigen–protilátka a ke zkvalitňování imunitní odpovědi. Konjugované vakcíny mají pomalejší náběh indukční a produkční fáze s vrcholem kolem jednoho měsíce po aplikaci, protektivní hladina protilátek se ale udržuje velmi dlouho, určitě deset i více let. V analogii k ‚vykousanému sýru‘ můžeme cyklické nárůsty poolu periferních B lymfocytů po opakovaných aplikacích konjugovaných vakcín odečítat na grafu jako ‚hřbet leguána‘ (viz graf). Konjugovaná vakcína v tomto smyslu neodebírá, ale přidává, což je naprosto zásadní v seniorském věku,“ zdůrazňuje J. Beran.

Jak tedy postupovat při volbě vakcín proti pneumokokovým infekcím? Děti do dvou let věku mají B lymfocyty v marginální zóně ještě nezralé, je proto vhodné využít konjugovanou vakcínu s dlouhodobou tvorbou protilátek a imunitní pamětí. V adolescenci, dospělosti i seniorském věku je dobré vakcinaci zahajovat konjugovanými očkovacími látkami a pokračovat polysacharidovými k rozšíření spektra sérotypů, proti kterým je vhodné navodit ochranu.

Zdroj: Medical Tribune