Je imunomodulace v urologii smysluplná?
Infekce dolních močových cest (IMC) je definována přítomností bakterií nebo jiných mikroorganismů a zánětlivých buněk v moči, provázených klinickými příznaky, které tuto nosologickou jednotku jasně odlišují od asymptomatické bakteriurie. „Je to problém především ženské populace, první vrchol výskytu vidíme v předškolním věku, další pak na začátku pohlavního života a v těhotenství. U mužů je situace naprosto odlišná, prvním vrcholem je rané dětství, kdy se močové infekce vyskytují v souvislosti s vrozenými vadami, prevalence onemocnění pak významně stoupá až kolem 60. roku věku. Příčina je jasná – subvezikální obstrukce, především problémy s prostatou. Asymptomatická bakteriurie se vyskytuje v populaci dvaceti- až šedesátiletých u šesti až osmi procent jedinců, v seniu dokonce až u 15 procent,“ vypočítává MUDr. Jan Krhut, Ph.D., primář Urologického oddělení FN Ostrava, a uvádí ještě další zajímavá statistická data: „S IMC se v průběhu svého života setkají dvě ženy ze tří a to, že se jedná o mimořádný socioekonomický problém, potvrzují údaje ze Spojených států z roku 1995. Podle nich činily přímé náklady spojené s léčbou IMC 659 milionů, nepřímé náklady pak 936 milionů USD za rok.“
Kdy „léčit po telefonu“
Nejčastějším patogenem je E. coli (80 až 85 %), další původci představují jen zlomek z celkového počtu infekčních agens, přičemž 95 % infekcí vzniká ascendentně. To, zda močová infekce nakonec vzplane, je otázkou rovnováhy mezi virulencí patogenu a obranyschopností organismu. Urologové rozlišují v souvislosti s IMC několik klinických jednotek. „Nekomplikovaná IMC je zvláštním onemocněním, v jejíž diagnostice hraje rozhodující úlohu anamnéza. Pokud základní vyšetření neodhalí komplikace, mohou si lékaři u těchto pacientů dovolit tzv. léčbu po telefonu. U komplikované IMC, která je provázena především delším trváním onemocnění, bolestmi v bederní krajině a zimnicemi, je indikováno další došetření,“ vysvětluje prim. Krhut a dodává, že lékem volby u nekomplikovaných zánětů je účinná a ekonomicky výhodná kombinace trimetoprim/sulfametoxazol (TMP/SMX) po dobu tří dnů, která je navíc i šetrná ke gastrointestinálnímu traktu. Ještě před několika lety hojně propagované (a velmi účinné) fluorochinolony jsou dnes na ústupu, důvodem jsou vysoké náklady a narůstající rezistence (viz rámeček), která by, pokud nedojde ke zlepšení, mohla být podle prim. Krhuta v budoucnosti příčinou jejich úplného vyškrtnutí se seznamu účinných přípravků. V této indikaci je možné podávat také nitrofurantoin (NF), který vykazuje baktericidní účinek a rovněž minimálně ovlivňuje střevní a poševní flóru. Důležitou a stále diskutovanou otázkou je potřeba kultivačního vyšetření moči. Určitě by mělo být provedeno tehdy, když se infekce komplikuje, přetrvává či recidivuje – tedy v situacích, kdy nemocný neadekvátně odpovídá na léčbu. U nekomplikovaných zánětů je odběr moči před i po ukončení terapie zbytečný.
Profylaktické přístupy k recidivujícím infekcím
Recidivující IMC jsou mimořádně častým zdravotním problémem: „Do půl roku opětovně onemocní 27 %, do jednoho roku pak téměř polovina pacientek. Zásadním rizikovým faktorem je sexuální aktivita častější než čtyřikrát za měsíc a nový sexuální partner v posledním roce. Důležitý je také anamnestický údaj o první IMC ve věku do 15 let, dále například postmikční reziduum, anatomické a funkční abnormality močových cest, v poslední době se hovoří dokonce o genetickém pozadí tohoto onemocnění,“ uvádí J. Krhut. Co je tedy možné nabídnout pacientkám s recidivující IMC? Namístě jsou v tomto případě cílená opatření na posílení obranyschopnosti organismu. Jednou z metod je tzv. profylaxe v malé dávce („low-dose prophylaxis“), kterou je možné praktikovat po dobu 3 – 6 – 12 měsíců. Protože ve studiích bylo potvrzeno, že už nejmenší dávkou správného antibiotika lze dosáhnout plné inhibice adherence (klíčového faktoru invazivity) bakterií ke stěně měchýře, používá se většinou 1/4 dávky standardně předepisovaných antibiotik (TMP/SMX v dávce 40/200 mg/den = 1/2 tbl.; samotný TMP – 100 mg/den = 1 tbl.; NF – 100 mg/den = 1 tbl.). Terapii by měly dostávat pacientky už se třemi recidivami IMC v jednom kalendářním roce. J. Krhut míní, že efektivita této terapie je poměrně jasná, po její aplikaci u standardních nemocných zjišťujeme v horizontu jednoho roku 0–0,2 epizody recidiv IMC, zatímco při podávání placeba jsou to dvě až tři epizody. Další možností je postkoitální profylaxe, logika jejího nasazování samozřejmě vychází z vysokého rizika vzplanutí IMC při zvýšené frekvenci sexuálních kontaktů. V tomto případě se používá (TMP/SMX v dávce 80/400 mg/den = 1 tbl.; jen TMP – 200 mg/den = 1 tbl.; NF – 100 mg/den = 1 tbl.), účinnost terapie ve srovnání s placebem je zřetelná (0,03–0,6 oproti 3,6 epizody/rok). Třetí, zatím diskutovanou metodou je tzv. self-start terapie, jejímž základem je úvaha, že pacientky samy sebe znají nejlépe. Pokud subjektivně pocítí začínající příznaky IMC (podle studií to správně poznají až v 90 % případů), samy si po dobu tří dnů indikují stejné profylaktické dávky jako u postkoitální metody. Smyslem je co nejdříve zabránit pomnožení infekčního agens a jeho průniku do stěny močového měchýře – u IMC totiž obecně platí, čím dříve je zahájena správná léčba, tím příznivější je průběh, doba trvání a výskyt komplikací.
Rezistenci jsme si zavinili sami
Po Evropě se dnes pohybují tzv. panrezistentní bakteriální kmeny, které v nemocnicích napadají polymorbidní, obtížně léčitelné pacienty, kteří díky tomu spotřebovávají ohromná množství antibiotik. Vzniká tak začarovaný kruh, ze kterého jen obtížně nacházíme cestu ven. Antibiotická rezistence se stává stále větší hrozbou, kterou pomalu začínáme brát vážně (viz rámeček). Na mapě Evropy narůstá od severu k jihu a česká čísla týkající se urologických infekcí jsou opravdu neradostná – například rezistence na zmiňované fluorochinolony vzrostla od roku 2002 z 25 % na 30 %. Dalším ohromným problémem je rezistence v normální populaci běžně přítomného, neškodného meticilin-rezistentního Staphylococcus aureus (MRSA), v našich nemocnicích dosahuje opět 25% hodnot. Kmeny rodu Klebsiella jsou dnes rezistentní v polovině (!) případů, na pseudomonádu v současnosti pomalu nestačí ani nejdražší a nejúčinnější antibiotika (např. karbapenemy). Možná nejsme daleko od doby, kdy lékaři nebudou mít recidivující infekce čím léčit. „Můžeme si za to sami – antibiotiky jsme neuvěřitelně plýtvali a začali je používat jako symptomatické léky na nejasné bolestivé stavy včetně strangurií a teploty bez určení infekčního původu. Anebo v okamžicích, kdy jsme se v pátek báli, že nás naši pacienti nařknou z toho, že na víkend odjíždějí ,nezajištění‘,“ připomíná MUDr. Kateřina Bartoníčková z Urologické kliniky 2. LF UK a FN Motol.
Brusinky jsou opravdu jen doplněk stravy
V léčbě recidivujících IMC mají lékaři na výběr mezi útočnou terapií (antibiotiky) a mezi léčbou podporující obranyschopnost (imunomodulací), tedy systematickou snahou o posílení kvality imunitní odpovědi makroorganismu. Ta však, kromě „biologických metod“ založených na podávání imunomodulátorů bakteriálního původu, jež nevyžadují tak přísné sledování jako přípravky syntetické, patří do rukou imunologů. Jak tedy v rámci všeobecné medicíny v éře narůstající rezistence účinně bojovat s infekcemi? K současné „módě“ doporučování potravních doplňků obsahujících extrakt z kanadských brusinek se zvýšeným obsahem antioxidantů J. Krhut poznamenává, že jejich užívání není v současnosti podpořeno žádnými závěry klinických studií. Řada rostlinných preparátů je navíc velmi náročná na technologii výroby, kterou mnoho výrobců nechce a z komerčních důvodů ani nemůže dodržet. K. Bartoníčková bylinky a priori úplně nezatracuje, určitě však nejsou samospasitelné, mohou sloužit jako doplněk terapie. Úplně jinak je nahlíženo na lokální hormonální suplementaci. Ta pomáhá udržovat správnou sekretorickou aktivitu vaginální sliznice a její kyselé pH a zabraňuje přerůstání patogenní flóry. „Bylo jasně prokázáno, že její vhodné nasazení nebylo zatíženo žádnými vedlejšími účinky a snížilo riziko výskytu epizod recidiv močových infekcí na 0,5 oproti téměř šesti epizodám za rok u placeba. Lokální hormonální terapie by v ,arzenálu‘ urologů určitě neměla chybět,“ míní prim. Krhut.
Imunomodulátory bakteriálního původu mají především nespecifický, mírně imunostimulační efekt na buňkami zprostředkovanou imunitu. Prokazatelně účinnou „biologickou“ imunomodulační metodou je v této indikaci podávání kryodesikovaného bakteriálního extraktu z imunostimulačních komponent z 18 kmenů uropatogenních E. coli (Uro-Vaxom). V klinických studiích bylo ověřeno, že tento přípravek stimuluje T-lymfocyty a zvyšuje koncentraci Ig A (chrání především povrchy sliznic) v moči. Například ve Freyově studii bylo zjištěno, že jeho podávání po proběhlé epizodě IMC vedlo už po třech měsících ke snížení výskytu recidiv na 18 % oproti 50 % v placebové skupině. Srovnatelné výsledky prezentovala Schulmannova studie, která zjišťovala vliv imunoterapie na bakteriurii tři a šest měsíců po infektu a následně i počet dnů, kdy bylo nutné podávat antibiotika po prodělané IMC. Optimálně by měl být Uro-Vaxom podáván po dobu tří měsíců, terapie by měla být doplněna třemi desetidenními boostery – 7., 8. a 9. měsíc po zahájení léčby.
Celibát je nesmysl
„Biologické“ imunomodulátory je možné získat dvojí cestou. Mohou být podle K. Bartoníčkové poměrně složitě vyrobeny „na míru“ konkrétnímu nemocnému, jejich zdrojem jsou tedy individuálně odebrané patogeny každému jednotlivému pacientovi: „Takto získaný přípravek se aplikuje intradermálně nebo ve formě kapek perorálně, nemusí být ale vždy úspěšný. Je to způsobeno tím, že ,pacientské‘ kmeny nemusejí navodit účinnou imunitní odpověď. Ne všechny bakterie na sebe dostatečně upozorní imunitní systém, pro jejich přežití je vhodná ,jistá nenápadnost‘. Druhou možností je použít firemní přípravky – pro ně hovoří přesné výrobní postupy a výběr imunitně opravdu účinných bakteriálních kmenů,“ říká. O tom, jak bude probíhat IMC, rozhoduje především schopnost bakterií adherovat ke stěně měchýře a tam se následně pomnožit. Právě v tomto případě může být efektivní imunoterapie pomocí bakteriálních lyzátů, která má akcentovanou nespecifickou složku. Kromě zmiňovaných imunoglobulinů ovlivňuje i produkci interleukinů, interferonu a TNFα, což může být základem úspěchu léčby dlouhodobých smíšených infekcí, například E. coli a pseudomonád. Při terapii těchto dlouhodobých IMC je třeba počítat s tím, že bude nutné ji adekvátně prodloužit, obvykle po dobu 9 až 12 měsíců, někdy i déle, bez nutnosti antibiotické podpory (je ale také zároveň možné ji ve speciálním schématu účinně s antibiotiky kombinovat). Terapie v zásadě nemá závažné nežádoucí účinky, ideální jsou pro ni pacientky v reprodukčním věku s nekomplikovanou IMC, je doporučována i dětem od čtyř let a postmenopauzálním ženám kolem šedesátky. Baertschiho studie z roku 2005 ukázala, že žádné problémy nehrozí ani gravidním. Pokud dnes pacientky otěhotní, mohou v terapii aktivně pokračovat, diskutována je jen otázka zahájení léčby v těhotenství. Bakteriální imunomodulátory by určitě neměly být podávány u urologicky nevyřešené obstrukční uropatie, především obstrukční urolitiázy kolonizované bakteriemi, dále u nemocných s přítomnými refluxy a permanentní katetrizací (nefrostomie, epicystostomie). S imunologem je rozhodně nutné konzultovat všechny vážně nemocné s nedostačující sekrecí Ig A (systémový lupus, Sjögrenův syndrom). Naopak – lidé s neurogenním měchýřem s intermitentní katetrizací, kteří trpí IMC, by podle K. Bartoníčkové měli bakteriální imunoterapii alespoň zkusit. „Naším cílem je navrácení maximálního počtu nemocných do normálního života, včetně sexuálního – pacientky nikterak neomezujeme, doporučujeme nejvýše správný režim výměny spodního prádla, nucení do celibátu je v tomto případě nesmysl,“ dodává.
Antibiotická rezistence: v EU udáváme směr a „vracíme se ke kořenům“
Česká republika se v EU postavila do čela boje proti antibiotické rezistenci. V září loňského roku byl zahájen dvouletý projekt implementace strategie pro adekvátní používání antibiotik v nemocnicích devíti členských států EU (Rakousko, Německo, Belgie, Itálie, Polsko, Maďarsko, Česká republika, Slovinsko, Slovensko). Jeho cílem je vytvoření jednotných standardů, nástrojů a indikátorů nemocničních antibiotických programů v rámci EU, startovní den projektu – 18. listopad – byl navíc vyhlášen Evropským antibiotickým dnem. U nás je to ale tak trochu „nošení dříví do lesa“. V minulosti jsme měli síť velmi dobře fungujících antibiotických středisek, která vykonávala poradní, regulační, ale i edukační funkci. Dnes se k nim sice pokorně a rádi vracíme, ale jen obtížně hledáme systémové řešení, jak je znovu efektivně začlenit do struktury našeho zdravotnictví.
Zdroj: