Je iloperidon výjimečné antipsychotikum?

Antipsychotikum druhé generace iloperidon bylo registrováno v květnu 2009 americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léků (FDA) v indikaci akutní léčba schizofrenie dospělých. Před registrací byl tento přípravek předmětem klinického hodnocení téměř dvacet let. Na medicínském portálu Medscape se nedávno objevil článek, shrnující vlastnosti iloperidonu, se zdůrazněním jeho postavení mezi ostatními antipsychotiky v běžné klinické praxi.

Schizofrenie je závažné handicapující onemocnění, postihující kolem 1 % populace. V současné době je k dispozici řada typických a atypických antipsychotik. Podle výsledků studie CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness), která byla provedena s cílem určit efektivitu těchto léčiv, je účinnost typických a atypických antipsychotik srovnatelná, avšak adherence k léčbě, která přímo souvisí zejména s jejich snášenlivostí, není ideální u žádného z nich. V analýze se totiž zjistilo, že zhruba 74 % pacientů přeruší terapii ještě před 18. měsícem léčby, což je alarmující číslo. Proto úsilí v hledání nových atypických antipsychotik, u nichž by byl příznivý profil účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti, a tudíž i lepší compliance s léčbou, rozhodně nepolevuje.

Účinný a bezpečný lék

Iloperidon je derivát piperidinyl‑benzisoxazolu, který má multireceptorové antagonistické účinky bez agonistické aktivity. Působí výhradně jako antagonista dopaminergních, serotoninergních a adrenergních receptorů. Strukturálně se podobá risperidonu, paliperidonu a ziprasidonu. Iloperidon má nejvyšší afinitu k dopaminovým D3 receptorům, poté s klesající tendencí k norepinefrinovým α2c receptorům, serotoninovým 5‑HT1a receptorům, dopaminovým D2a receptorům a k 5‑HT6 receptorům.

Pomocí radioligandových studií bylo zjištěno, že iloperidon má 300krát větší aktivitu v limbické oblasti než v oblasti nigrostriatálního traktu. Z receptorového profilu lze usuzovat, že antipsychotický účinek iloperidonu nebude vůbec (nebo jen nepatrně) zatížen nežádoucími extrapyramidovými účinky. Obdobně má iloperidon nízkou afinitu k histaminovým receptorům, proto je u něj malé riziko sedace a přírůstku hmotnosti. Iloperidon je naopak vysoce noradrenergní, obdobně jako clozapin.

Zjistilo se, že má (kromě aripiprazolu) nejsilnější afinitu k α1 a α2 adrenergním receptorům, což klinicky představuje vyšší riziko ortostatické hypotenze a synkopy, ale rovněž pozitivní efekt na kognici.

Farmakokinetické studie zjistily, že iloperidon je dobře absorbován při perorálním podání, jeho biologická dostupnost je 96 %, jeho biologický poločas je 13,5 až 14 hodin, podává se tedy dvakrát denně. Příjem jídla neovlivňuje jeho farmakokinetiku. V jeho metabolizaci je zapojen enzymatický systém cytochromu P450.

Klinické studie I. a II. fáze potvrdily účinnost i bezpečnost iloperidonu. Prokázalo se zlepšení příznaků hodnocených podle standardních psychiatrických škál (Positive and Negative Symptom Scale, Brief Psychiatric Rating Scale, Clinical Global Impressions Severity Scores). V klinických studiích byla stanovena optimální dávka 24 mg/den (podávaná rozděleně ve dvou dílčích dávkách) a maximální tolerovaná dávka 32 mg/den. V doporučeném dávkování byl iloperidon dobře snášen, avšak jeho dávka musí být pomalu zvyšována v průběhu sedmi dnů. Doporučená úvodní dávka je 2x 1 mg/den s následnou titrací (titrační krok 2 mg, během sedmi dnů je dosaženo cílové dávky 2x 12 mg/den).

Mezi nejčastější nežádoucí účinky iloperidonu patří závratě, sucho v ústech, únava, nosní kongesce, ortostatická hypotenze, somnolence, tachykardie a mírný přírůstek hmotnosti.Naopak koncentrace prolaktinu v plazmě nebyla po podání iloperidonu významně ovlivněna. Bezpečnostní studie však identifikovaly, že iloperidon zvyšuje riziko prodloužení QTc intervalu, podobně jako ziprasidon. Proto je třeba zvýšené opatrnosti u pacientů užívajících jiné přípravky ovlivňující QTc interval a u pacientů s kardiálním onemocněním. V krátkodobých i dlouhodobých klinických studiích byly prokázány pouze minimální změny glukózového a lipidového metabolismu a nebyl zaznamenán výraznější přírůstek hmotnosti léčených pacientů.

Při znalosti metabolizace iloperidonu, na níž se podílí cesta isoenzymů CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1 a CYP1A2, je nezbytné dbát na potenciální lékové interakce. V případě užívání silných inhibitorů CYP3A4 (například ketokonazolu, itrakonazolu) či inhibitorů CYP2D6 (například fluoxetin, paroxetin) je doporučeno snížit denní dávku iloperodinu na polovinu. Jiné významné interakce nebyly popsány.

Stanovení predikce účinnosti klíčovou výhodou

Není rovněž bez zajímavosti, že iloperidon je prvním antipsychotikem, u nějž byl pomocí farmakogenetických studií identifikován vztah mezi polymorfismem určitých genů a odezvou na léčbu, což se dá využít v predikci jeho účinnosti. Bylo identifikováno šest jednonukleotidových polymorfismů (single‑nucleotide polymorphisms, dále SNPs), které významně korelují s odezvou na podání iloperidonu. U pacientů léčených iloperidonem, u nichž byl identifikován alespoň jeden z popsaných SNPs, došlo ke zlepšení příznaků o více než 20 % ve škále PANSS v 75 % případů oproti 37 % pacientů bez přítomnosti tohoto markeru.  Ze studií dále vyplynulo, že zjištěná korelace je specifická pro iloperidon a neplatí například pro ziprasidon.

Závěrem lze tedy konstatovat, že iloperidon představuje účinnou a bezpečnou alternativu léčby dospělých schizofreniků. Jednoznačnou výhodu, která by ho vyvýšila nad jiná atypická antipsychotika, však tento přípravek nemá. Z jeho nevýhod lze zdůraznit nutnost pomalé titrace dávek z důvodu rizika ortostatické hypotenze, což tento přípravek také činí nevhodným pro léčbu akutních exacerbací schizofrenie. Další nevýhodou je nutnost podávání ve dvou denních dávkách i nežádoucí prolongace QTc intervalu.

Přesto může být iloperidon pro určitou skupinu pacientů vhodné atypické antipsychotikum, zejména při nesnášenlivosti jiných léčiv.

V současné době jsou ve stadiu klinických studií depotní formy iloperidonu. Význam testování genetických polymorfismů a stanovení predikce účinnosti iloperidonu mnozí odborníci považují za jeho klíčovou výhodu, ovšem zatím se v běžné klinické praxi příliš často neprovádí. Každopádně však iloperidon představuje reálnou bezpečnou léčebnou alternativu pro dospělé schizofreniky.

ime

Zdroj: Medical Tribune