Je eprosartan jiný než ostatní sartany?

Na český trh na přelomu března a dubna přichází nový blokátor AT1 receptorů, eprosartan (firemním názvem Teveten). Co nového může přinést v léčbě hypertenze a pro které pacienty bude nejvhodnější, o tom se hovořilo na cyklu seminářů, jejž společnost Abbott pořádala v průběhu února a března v sedmi českých a moravských městech. V polovině března hostil jeden ze seminářů i pražský hotel Don Giovanni a role řečníků se zde ujali významní čeští kardiologové, profesoři Miroslav Souček, Jiří Vítovec, Jiří Widimský a Jindřich Špinar. Pozvání přijal také prof. Juraj Hromec z FN Trnava, jenž se s přítomnými podělil o praktické zkušenosti s podáváním tohoto antihypertenziva, protože lékaři na Slovensku mohou podávat tento lék již více než tři roky.

V úvodu symposia prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., z I. interní kardioangiologické kliniky Fakultní nemocnince u sv. Anny a LF MU v Brně, připomněl mechanismy fungování renin‑angiotensin‑aldosteronového (RAA) systému a jeho ovlivňování na různých úrovních jednotlivými druhy antihypertenziv. Dále se soustředil na srovnání inhibitorů ACE (ACEi) a sartanů (blokátorů AT1 receptorů pro angiotensin II ) v jednotlivých terapeutických indikacích.

Hlavní fyziologickou úlohou RAA systému je regulace homeostázy vnitřního prostředí (vodního a minerálního), nicméně mnohem častěji je tento systém skloňován v souvislosti s rozvojem hypertenze. Největší pozornost je pak soustředěna na roli angiotensinogenu II (AII), u něhož bylo prokázáno, že se významnou měrou podílí na patofyziologii nejrůznějších kardiovaskulárních onemocnění, především hypertenze a chronického srdečního selhání.

V léčbě hypertenze lze v ose RAA využít přímé blokády reninu, blokády angiotensin konvertujícího enzymu či blokády receptoru 1 pro angiotensin II. A právě angiotensin II je zodpovědný za hlavní farmakologické účinky tohoto systému. Způsobuje vasokonstrikci, retenci sodíku a vody, stimulaci tvorby kolagenu v myokardu a stěně cév, stimulaci sympatoadrenálního systému i aldosteronu, zvýšené uvolňování vasopresinu a endotelinu či zvýšení koncentrace inhibitoru aktivátoru plasminogenu typu 1 (PAI‑1). Podle klasických představ všechny účinky angiotensinu II na cílové tkáně vznikaly působením na jediný typ receptoru. Postupně byla odhalena existence více druhů receptorů pro angiotensin II, i když farmakologicky nejvýznamnější je receptor AT1, který je zodpovědný za většinu „nežádoucích“ účinků angiotensinu II. Naopak působením na receptor AT2 by měly být tyto „nežádoucí“ účinky vyvažovány.

ACEi vs. sartany – účinnost srovnatelná, rozdíly v toleranci

Pro srovnání účinku inhibitorů ACE a sartanů u pacientů s hypertenzí bylo provedeno přes 60 menších studií, které neodhalily podstatný rozdíl v účinnosti obou lékových skupin, s podáním sartanů však byla spojena menší frekvence především výskytu suchého kašle. Nízké procento nežádoucích účinků sartanů se v praxi mj. projevuje i na vysoké adherenci pacientů k této léčbě, která převyšuje ostatní třídy antihypertenziv.

Další indikací sartanů a inhibitorů ACE je akutní koronární syndrom (AKS) a ICHS. Ze studií s inhibitory ACE je známo, že jejich včasné i pozdní podání u pacientů s AKS vede ke snížení mortality i výskytu srdečního selhání. Srovnávací studie se sartany a inhibitory ACE (Optimaal, Valiant a Onta rget ) potvrdily opět stejnou účinnost obou skupin, ale vyšší frekvenci nežádoucích účinků jak pro samotné inhibitory ACE, tak kombinaci se sartany, a proto se současné podání blokátorů AT1 receptorů pro angiotensin II a inhibitorů ACE nedoporučuje. Studie však jasně potvrdily, že sartany patří mezi účinné léky v sekundární prevenci ICHS a mají jasná data o prevenci remodelace po infarktu myokardu, srovnatelná s ACEi. „Další skupinou nemocných, která neustále roste, jsou pacienti se srdečním selháním. Blokáda receptorů AT1 u nemocných s chronickým srdečním selháním působí preventivně na proliferaci fibroblastů levé komory a na její remodelaci, což vede ke zpomalení progrese srdečního selhání. V některých případech dochází také ke snižování aktivace sympatiku. Lze říci, že sartany patří mezi účinné léky v prevenci rozvoje srdečního selhání. Kombinace s inhibitory ACE se doporučuje jen při kontraindikaci beta‑blokátorů, u nemocných s přetrvávající hypertenzí a hlavně u pacientů s významnou proteinurií,“ vypočítává prof. Vítovec a shrnuje, že sartany jsou vhodné pro širokou škálu pacientů v kardiologii od rizikových nemocných (diabetici, hypertonici či nemocní s chronickým renálním selháním) přes pacienty s akutním koronárním syndromem až po nemocné s terminálním srdečním selháním.

CMP – medicínský i ekonomický problém

O postavení eprosartanu, především v prevenci a léčbě mozkových příhod, hovořil prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., z Interní kardiologické kliniky FN Brno a LF MU Brno. Nejprve připomněl obecná fakta, která říkají, že CMP je třetí hlavní příčinou úmrtí ve vyspělých zemích a že hypertenze je nejpevnějším a nejsilnějším prediktorem pro vznik CMP. Současně je známo, že snížením krevního tlaku lze docílit 35‑ až 40% poklesu incidence CMP. „Význam cévní mozkové příhody dokládají i statistická data z České republiky. Počet hospitalizací pro CMP je více než dvojnásobný v porovnání s akutním infarktem myokardu, a CMP také vede častěji k úmrtí než infarkt myokardu. Navíc hospitalizace pro CMP neustále narůstají, zatímco v případě myokardu je tento trend spíše opačný, takže CMP se stává nejen medicínským, ale i ekonomickým problémem. Průměrná délka hospitalizace pacienta s cévní mozkovou příhodou je téměř trojnásobná ve srovnání s nemocným s infarktem myokardu,“ konstatuje prof. Špinar. K tomu dodejme, že ve vyspělých zemích prodělá každý rok CMP 0,2 % populace, přičemž třetina nemocných zemře do roka, třetina je trvale vážně postižena a jen zbytek se uzdraví. V případě infarktu myokardu až 80 % pacientů odchází z nemocnice bez výrazných potíží. Špatnou prognózu pacientů s CMP podtrhuje ještě fakt, že 30 % nemocných po CMP nebo TIA má recidivu do 30 dnů a 7 % během jednoho roku. Podle prof. Špinara je to proto, že medicína dosud nedokáže CMP příliš efektivně kauzálně léčit. „Hlavním ‚zabijákem‘ je v tomto případě vysoký krevní tlak a největší riziko je u pacientů s izolovanou systolickou hypertenzí. Tato situace je odrazem fyziologického stárnutí a rozvoje aterosklerózy ve vyšších věkových dekádách, čehož důsledkem je nižší pružnost ateroskleroticky změněných cév a systolická hypertenze,“ doplňuje prof. Špinar.

Data o účinnosti v prevenci CMP

Otázka zní, kdy a koho léčit. Dávat důraz na primární, či na sekundární prevenci? „Čím dříve začneme léčit hypertenzi, tím větší to bude mít dopad na prevenci KV a hlavně cerebrovaskulárních příhod. Matematické modelování v medicíně dokonce prokázalo, že pokud by se nám podařilo u všech lidí udržet od mládí krevní tlak pod hodnotami 140/90 mm Hg, tak by se průměrný lidský věk prodloužil o 10 let,“ říká prof. Špinar a dodává, že však záleží i na tom, jakým způsobem se poklesu krevního tlaku dosáhne.

Důkazy o efektivitě podání sartanů v primární prevenci přinesla už před deseti lety studie LIFE. Losartan v ní dokázal statisticky významněji snížit výskyt náhlých cévních mozkových příhod (NCPM) oproti atenololu, a to při stejném poklesu krevního tlaku. V podobném duchu hovoří výsledky studie SCOPE, která u starších pacientů s mírnou až středně závažnou arteriální hypertenzí testovala kandesartan proti libovolné ostatní antihypertenzní medikaci s výjimkou ACE a AT1 blokátorů. Pacienti léčení sartanem měli po více než 3,5 letech trvání studie významně méně nefatálních CMP (‑27,8 %) i všech náhlých CMP oproti kontrolní skupině. „Ukazuje se, že antihypertenzní léčba ovlivňující renin‑angiotensin‑aldosteronový systém představuje pro hypertoniky dodatečný benefit převyšující vliv pouhého snížení krevního tlaku a je to nejúčinnější primární prevence CMP,“ shrnuje prof. Špinar.

A jaký terapeutický postup je nejvhodnější u osob s izolovanou systolickou hypertenzí? I v této oblasti existují klinická data. Již v roce 1991 byly publikovány výsledky studie SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Programme), která porovnávala aktivně léčenou skupinu (tehdy dostupné diuretikum s/nebo bez beta‑blokátoru, chlorthalidon ± atenolol) oproti placebu a ukázala, že léčba izolované systolické hypertenze vznik CMP oddálí. Nověji to potvrdila studie SYST‑EUR, jíž se účastnilo téměř 5 000 pacientů starších 60 let se systolickým tlakem 160 až 219 mm Hg a diastolický tlakem do 90 mm Hg. Porovnávalo se podání nitrendipinu proti placebu a výsledkem bylo více než 40% snížení nefatálních i fatálních náhlých CMP. „Potvrdilo se tak, že izolovanou systolickou hypertenzi ve stáří léčit musíme a že neplatí staré pravidlo, které říkalo, že u starších pacientů by měl fyziologický systolický tlak vycházet z výpočtu ‚počet roků + 100‘. Na otázku, jak moc snižovat krevní tlak u nemocných, kteří již prodělali CMP, dala odpověď studie PROGRESS, která screenovala více než 7 000 pacientů po CMP. Jejich průměrný krevní tlak při vstupu do studie byl 147/86 mm Hg, přesto v aktivně léčené větvi užívali perindopril, který v porovnání s placebem po 4 letech snížil vysoce signifikantně riziko recidivy CMP (o 28 %), přičemž byly sníženy všechny typy CMP, včetně ischemických CMP. Tyto výsledky jdou na vrub především kombinačního podání perindoprilu a indapamidu, v monoterapii perindoprilem ani snížení tlaku, ani snížení rizika CMP nebylo tak významné,“ upozorňuje prof. Špinar.

Slibné výsledky studie MOSES

Existují podobně příznivé výsledky v prevenci CMP či jejích recidiv při podání látek ovlivňujících RAA? Efektivitu eprosartanu ve smyslu snížení morbidity a mortality po CMP u pacientů s izolovanou systolickou hypertenzí testovala studie MOSES. Eprosartan byl srovnáván se zlatým standardem v léčbě hypertenze po CMP, nitrendipinem, a studie měla mimo jiné přinést odpověď na otázku, zda podání sartanu bude mít pro nemocné díky jeho duálnímu mechanismu účinku i další pozitivní efekty. Jednalo se o prospektivní, randomizovanou a zaslepenou studii, v níž se porovnávala léčba eprosartanem a nitrendipinem u 1 405 starších hypertoniků (s průměrným věkem 68 let) po CMP. U obou léků se dávka titrovala směrem nahoru (600 až 800 mg eprosartanu a 10 až 20 mg nitrendipinu), přípustná byla i kombinace s dalšími antihypertenzivy, kromě jiných sartanů, inhibitorů ACE a kalciových blokátorů. Cílem bylo dosažení krevního tlaku 140/90 mm Hg v obou sledovaných větvích, aby se mohl porovnávat efekt bez ohledu na vlastní kontrolu hypertenze. Primárním cílem byla celková mortalita a celkový počet KV a cerebrovaskulárních příhod, mezi sekundární cíle patřily jednotlivé parametry kombinovaného primárního cíle a změny v mentální kapacitě a funkčním stavu. Po průměrné době sledování 2,5 roku došlo ke srovnatelnému poklesu krevního tlaku (u eprosartanu z 150/84 na 137/80,8 mm Hg, u nitrendipinu z 152/87 na 136/80,6 mm Hg), nicméně primární kombinovaný cíl (KV a cerebrovaskulární morbidita a mortalita) byl o 21 % nižší při léčbě eprosartanem než při podání nitrendipinu. „Výskyt vlastních CMP byl v eprosartanové větvi o 25 % nižší než při léčbě nitrendipinem a stejného výsledku bylo dosaženo při posuzování samotných kardiovaskulárních příhod. Redukce ve všech těchto parametrech však není vysvětlitelná pouhým snížením krevního tlaku, protože to bylo v obou skupinách stejné a vyplývá z unikátních vlastností eprosartanu. Potěšitelné je, že i ovlivnění mentální kapacity bylo v obou skupinách shodné, což znamená, že eprosartan má podobně výhodný efekt v prevenci demence jako nitrendipin. Lze tedy uzavřít, že eprosartan signifikantně a srovnatelně snižuje krevní tlak a udržuje dlouhodobě jeho hodnoty u vysoce rizikové populace pacientů a ve srovnání s blokátorem kalciových kanálů, nitrendipinem, poskytuje další benefity v podobě většího snížení cerebrovaskulárních a kardiovaskulárních příhod i celkového počtu úmrtí. Tyto benefity přesahují antihypertenzní efekt eprosartanu,“ shrnuje prof. Špinar výsledky studie MOSES.

Výsledky studií potvrzují i praktické zkušenosti

V návaznosti na tuto teoretickou část symposia čekal na účastníky ještě ryze praktický závěr v podobě přednášky prof. MUDr. Juraje Hromce, CSc., z Interní kliniky FN Trnava. Ten prezentoval své zkušenosti s používáním eprosartanu na dvou kasuistikách, jednak u polymorbidního diabetika s predominantně systolickou hypertenzí, jednak u geriatrické pacientky s izolovanou systolickou hypertenzí s výrazně nestabilním sTK a rozsáhlou vegetativní symptomatologií. Z detailního popisu obou případů bylo zřejmé, že se jednalo o mimořádně obtížně léčitelné pacienty, u nichž nevedly k normalizaci hypertenze ani různé kombinační strategie. Obrat k lepšímu nastal až po nasazení eprosartanu. Prof. Hromec v obou případech ocenil jeho výrazný antihypertenzní efekt u pacientů, kde před tím selhávaly různé kombinace a režimy antihypertenzní léčby, a také velmi dobrou toleranci této léčby.

Medical Tribune     ton

Zdroj: Medical Tribune