Játra – tichý viník kardiovaskulární mortality

„Játra a srdce jsou orgány, které úzce spolupracují a navzájem se výrazně ovlivňují. Jejich onemocnění mohou přicházet současně. S pojmem kardiohepatologie se proto budeme setkávat stále častěji,“ zahájil prof. MUDr. Richard Češka, CSc., předseda České internistické společnosti ČLS JEP, sympozium společnosti PRO.MED.CS, které bylo součástí programu letošního výročního kongresu České internistické společnosti ČLS JEP. Právě složité a mnohdy podceňované kardiohepatální interakce byly dominujícím tématem tohoto bloku.

První přednášející, MUDr. Václav Šmíd ze IV. interní kliniky 1. LF UK a VFN, se zaměřil na diagnostiku jaterního poškození. V úvodu svého sdělení připomněl některá důležitá data. „V současné době čelíme významnému nárůstu incidence jaterních chorob a přibývá také úmrtí v důsledku těchto onemocnění,“ upozornil MUDr. Šmíd. V této souvislosti zmínil například alarmující údaje z Velké Británie, kde za posledních 40 let stoupla úmrtnost spojená s hepatálním postižením o téměř 400 procent, a ve věku do 65 let dokonce o více než 500 procent. Je to dáno i převládajícím životním stylem. „Dnes je výrazně více nemocných s nadváhou a obezitou, než je lidí, kteří na Zemi hladovějí,“ řekl MUDr. Šmíd.

Významným faktorem jaterní mortality je také vzrůstající konzumace alkoholu, kterou se celosvětově nedaří snížit, a pandemie COVID‑19 tento neblahý trend podpořila.

MUDr. Šmíd v tomto kontextu zdůraznil význam jaterní fibrózy. „Ta je totiž jediný histologický nález, který je nezávisle svázán s morbiditou z hepatálních příčin, s dlouhodobým celkovým přežíváním pacientů a s nutností transplantace jater, a to bez ohledu na etiologii jaterního onemocnění,“ řekl s tím, že podle dat ze studií pacienti s hodnotami jaterní elastografie okolo 40 kPa ve srovnání s pacienty, kteří mají pouze mírnou fibrózu (do 10 kPa), mají významně horší přežívání.

Mezi nejčastější chronické jaterní choroby patří ALD (Alcoholic Liver Disease, poškození jater alkoholem), NAFLD (Non‑Alcoholic Fatty Liver Disease, nealkoholová tuková choroba jater) a celosvětově také virové hepatitidy – ty se ovšem v České republice relativně daří držet pod kontrolou i díky nástupu moderních virostatik.

Dále se již MUDr. Šmíd blíže zaměřil na problematiku NAFLD. Toto onemocnění je úzce svázáno s celou řadou dalších komorbidit. I zde přetrvává problém s pozdní diagnózou. U dvou pacientů ze tří je onemocnění diagnostikováno až ve fázi, kdy už jsou přítomny známky jaterní cirhózy. Do značné míry za tím stojí i nejistota odborné veřejnosti. „Například 85 procent praktických lékařů v USA podceňuje prevalenci NAFLD a 78 procent z nich se necítí dobře připraveno na dispenzarizaci pacientů s NAFLD.“

Dále se MUDr. Šmíd věnoval některým aspektům intepretace jaterních testů. „Při jakékoli jejich odchylce mimo referenční mez je důležité bezodkladné provedení následných vyšetření, neboť faktor času hraje zásadní roli.“

Mezi hlavní markery zde patří ALT a AST jako nejdůležitější ukazatele poškození jaterní buňky. Další jaterní enzymy GGT (gama glutamyltransferáza) a ALP jsou spíše připisovány cholestatické jaterní lézi. GGT je marker pro cholestázu, alkoholové postižení a je v zásadě univerzálním markerem oxidačního stresu v organismu. Indukován je obezitou, alkoholem nebo léky. GGT se ukázala být velmi dobrým prediktorem „jaterní mortality“

Mezi často opomíjené jaterní testy patří vyšetření albuminu a protrombinového času, což jsou ukazatele syntetické funkce jater. Neméně významná je trombocytopenie, která je nejčastější hematologickou odchylkou pacientů s chronickým onemocněním jater. Tzv. rozšířený panel pro screening jaterních chorob využívají spíše hepatologové, gastroenterologové a infektologové k tomu, aby dostali specifičtější informace důležité např. pro diagnostiku virových hepatitid, přetížení železem či autoimunitních a metabolických chorob.

„Z pohledu dnešní klinické praxe neexistují zcela jasná doporučení, kdy a jak konkrétní ukazatel vyšetřovat,“ připomněl MUDr. Šmíd. Nicméně je vždy potřeba stanovit základní jaterní parametry, mezi které jsou zařazeny bilirubin, ALT, ALP + albumin, KO a rovněž je doporučeno stanovení AST. Pokud je poměr AST/ALT větší než 1, měla by být vyloučena přítomnost jaterní fibrózy, a to i v případě, že oba testy samotné jsou v normálních referenčních mezích. Nejpokročilejší s ohledem na testování funkce jater jsou podle MUDr. Šmída pravděpodobně doporučené postupy Americké diabetologické asociace (ADA) z roku 2020.

Jak by tedy měl lékař reagovat na zvýšené jaterní testy? Je samozřejmě nutné vždy odebrat anamnézu. Je také potřeba vyloučit akutní jaterní selhání, zde je důležitým parametrem INR. Následně je možné se v klinické praxi setkat se třemi základními formami poruchy jaterních funkcí, které se mohou vzájemně překrývat:

• pacient s izolovanou elevací bilirubinu
• pacient s „cholestatickým obrazem“
• pacient s „hepatocelulárním obrazem“

Každá z uvedených skupin pacientů by měla být podrobena specifickému testování jak základním, tak i rozšířeným panelem jaterních testů.

Pro klinickou praxi je vhodné použití neinvazivních skórovacích systémů, jako např. FIB‑4 Score (podle věku, ALT, AST, trombocytů) anebo NAFLD Fibrosis Score (podle věku, hmotnosti, přítomnosti DM 2. typu, ALT, AST, trombinu, albuminu). Pro druhé jmenované skóre je dokonce plánována mobilní aplikace, takže jeho provedení pak bude otázkou 20 sekund.

V závěru svého sdělení MUDr. Šmíd shrnul, že při diagnostice jaterního poškození je žádoucí stanovení vždy kompletního panelu jaterních testů, je potřeba neopomíjet albumin, INR a trombocyty. Je důležité hodnotit jednotlivé analyty odděleně. Někdy se normální hodnoty testů vyskytují u pacientů s jaterní cirhózou, a proto normální výsledky testů nevylučují pokročilé jaterní onemocnění. Naopak zvýšené jaterní testy implikují další vyšetření, jako je ultrazvuk či elastografie.

Nové směry v propojení kardiologie a hepatologe

Dalším přednášejícím byl prof. MUDr.
Jan Piťha, CSc., z Kliniky kardiologie a Laboratoře pro výzkum aterosklerózy IKEM. Upozornil mimo jiné na to, že v důsledku složitých zpětnovazebných mechanismů mezi játry a kardiovaskulárním systémem může NAFLD akcelerovat a možná i iniciovat aterosklerotický proces. Postižení jater může také vést i k srdečnímu selhání v důsledku negativního ovlivnění srdeční svaloviny. Kardiologické doporučené postupy pro management srdečního selhání tak začínají do svých algoritmů zahrnovat postupy na screening NAFLD. „Všichni pacienti s kardiovaskulárním onemocněním by měli mít podrobně vyšetřeny jaterní funkce,“ zdůraznil prof. Piťha.

Jednou ze zkoumaných látek, které mají potenciál zasáhnout v patofyziologickém kontinuu na pomezí kardiologie a hepatologie, je kyselina ursodeoxycholová (UDCA). Ta mimo jiné inhibuje hyperplazii intimy, nadměrnou proliferaci a migraci hladkých svalových buněk. Výsledkem jejího působení by mohlo být působení na periferní i koronární tepny a efekt na zlepšení jaterních testů. Tato látka by tedy mohla příznivě ovlivnit aterosklerotické změny a samotné srdeční selhání.

Jak se ukazuje, dosah jaterních poruch prezentovaný pomocí skóre NFS, původně určeného pro čistě hepatologické účely, jde daleko za rámec jaterní cirhózy a znalost tohoto vzorce by měla patřit do interních a kardiologických ambulancí. NFS je vzorec původně sloužící ke zjištění rizika cirhózy jater, jehož používání by mělo být samozřejmostí v každé interní ambulanci: NFS = 1,675 + 0,037 × věk × BMI (kg/m2) + 1,13 × (vyšší lačná glykémie/diabetes mellitus [ano = 1, ne = 0])
+ 0,99 × AST/ALT – 0,013 × trombocyty (×109/l) – 0,66 × albumin (g/dl). Tento vzorec ale nezahrnuje gama‑glutamyltransferázu (GGT), která je markerem KV onemocnění a může při něm dokonce hrát aktivní roli, iniciovat aterosklerotické pláty a vést k jejich destabilizaci.

Souhrnem je nutné zdůraznit, že pro prevenci makro‑ a mikrovaskulárního postižení v případě NAFLD je stále na prvním místě snižování LDL cholesterolu, které má hlavní vliv na snížení KV rizika pacienta. Při vysokém riziku aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění (ASKVO) i při srdečním selhání je však vhodné vyšetřit i jaterní testy včetně GGT, která byla dosud vnímána téměř výhradně jako enzym typický pro abúzus alkoholu. Současná data ale potvrzují, že elevace GGT je asociována se zvýšeným rizikem KV chorob, ischemické choroby srdeční, hypertenze, včetně vyšší celkové mortality i mortality z KV příčin. To, že zvýšení GGT nemusí být způsobeno jen abúzem alkoholu, potvrzují např. publikovaná data ukazující, že aktivita GGT je asociována s KV příhodami nezávisle na příjmu alkoholu.

Vedle potřebných vyšetření jaterních testů je zároveň nezbytné motivovat pacienty k režimovým opatřením – především k omezení alkoholu a redukci příjmu jednoduchých cukrů. Vhodné je evidovat pacienty pro možnou budoucí hepatoprotektivní léčbu, a to stanovením jejich jaterních testů včetně GGT.

Jakou hrozbou jsou zvýšené jaterní testy?

V posledním bloku sympozia se hepatolog prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D., z 1. LF UK a VFN Praha zaměřil na otázku, jak je to s kardiovaskulárními riziky u jaterních onemocnění.

„Po dlouhou dobu byla cirhóza jater považována za kardioprotektivní faktor; převládal názor, že nemocní s jaterní chorobou jsou méně náchylní k rozvoji komplikovaných forem koronární aterosklerózy,“ uvedl prof. Vítek. Tento náhled však již byl překonán. Epidemiologická data ukazují, že 50 procent pacientů s NAFLD a až 85 procent pacientů s NASH trpí metabolickým syndromem. Mezi těmito nemocnými je vysoká prevalence viscerální adipozity a současně také obezity. Až 75 procent pacientů s DM 2. typu má diagnózu NAFLD. Přítomnost NAFLD zvyšuje riziko vzniku diabetu téměř 2,5krát. „V rozporu s dříve obecně přijímaným názorem, že jaterní nemoci nebývají asociovány s KVO, existují recentní data prokazující zvýšené riziko KVO u osob s elevací aminotransferáz i GGT,“ komentoval nejnovější poznatky prof. Vítek.

Prevalence elevace jaterních testů v běžné populaci dosahuje 10 až 20 procent. Údaje pro českou populaci jsou na horní hranici tohoto rozmezí a dosahují pro elevaci ALT/AST/GGT hodnoty téměř 21 procent. U mužů jsou tato čísla podstatně vyšší než u žen. Téměř třetina mužů má elevaci jednoho z těchto enzymů, u žen je to zhruba 10 procent. Např. podle dat české studie post-­MONICA z roku 2020 popisující populaci cca 2 600 lidí, je elevace GGT dokumentována u 19 procent českých pacientů (muži 28,9 %, ženy 8,9 %). U celé třetiny mužů je přítomna elevace tří základních jaterních enzymů (ALT, AST, GGT), celková populace je takto postižena z jedné pětiny.

Elevace GGT bývá často pozorována u diabetiků a je také často asociována se zvýšeným rizikem KV chorob. Metaanalýza porovnávající aktivitu GGT ukázala, že osoby s vyšším GGT jsou o 34 procent náchylnější ke vzniku diabetu než osoby s normálními hodnotami GGT. Stejně tak vyšší aktivita GGT zvyšovala více než trojnásobně celkovou KV mortalitu.

Existuje řada prací dokládajících rozvoj KV morbidity u nemocných s NAFLD a zdůrazňujících potřebu se touto problematikou zabývat. Jaterní enzymy jsou jednoznačně prediktory celkové mortality. Další studie dokládají, že každé zvýšení koncentrace GGT o 10 U/l, což odpovídá 0,16 µkat/l, je asociováno s asi 5% nárůstem celkové kardiovaskulární i nádorové mortality. Tento údaj platí jak pro GGT, tak i pro ALT. Další z řady podobných studií je podle prof. Vítka korejská práce z r. 2016, sledující přes 68 000 mužů. Zde se ukázalo, že kardiovaskulární mortalita, mortalita na jaterní onemocnění a celková mortalita se zvyšují v závislosti na nárůstu aktivity jak AST, tak i ALT.

Rovněž existují práce, které potvrzují nesporný vliv abúzu alkoholu na zvyšování celkové mortality a jeho korelaci s aktivitou jaterních enzymů. „Zátěž populace alkoholem významně zvyšuje aktivitu jak AST, tak i ALT, a tudíž i celkovou mortalitu,“ uzavřel prof. Vítek.

Způsobů, jak snížit aktivitu uvedených jaterních enzymů u pacientů s nadváhou, obezitou, metabolickým syndromem, DM 2. typu a NAFLD, je celá řada. U těchto typů pacientů patří mezi nejdůležitější a nejúčinnější režimová a pohybová opatření. V druhém sledu léčby je k dispozici i řada farmakologických přístupů. I prof. Vítek v této souvislosti zmínil jako velmi perspektivní kyselinu ursodeoxycholovou (UDCA), která snižuje aktivitu jaterních enzymů, a tedy by mohla mít i potenciál příznivě ovlivnit kardiovaskulární a celkovou mortalitu. Kyselina‑ursodeoxycholová signifikantně snižuje ALT, ALP, GGT a histologický stupeň steatózy u pacientů s NASH, signifikantně snižuje LDL cholesterol, působí protizánětlivě, antioxidačně, antiapopticky a optimalizuje transport žlučových kyselin do žluče. Dosud bylo v databázi PubMed publikováno přes 200 prací o UDCA v souvislosti s NAFLD.