Jaký význam má kombinace ezetimibu s atorvastatinem v managementu hyperlipidemie?

*António Miguel Ferreira (Cardiology Department, Hospital Santa Cruz, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Lisabon, Portugalsko) a Pedro Marques da Silva (Arterial Investigation Unit, Department of Medicine 4, Hospital Santa Marta, Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE, Lisabon, Portugalsko).

Text uveřejnil prestižní časopis American Journal of Cardiovascular Drugs v listopadu 2016 v nakladatelství Springer International Publishing Switzerland.

Jaký význam má kombinace ezetimibu s atorvastatinem v managementu hyperlipidemie? Kombinace statinu s ezetimibem je výhodnou volbou pro vysoce rizikové pacienty, u nichž je zapotřebí snížit koncentraci LDL cholesterolu (LDL-C), píší v úvodu přehledového článku jeho autoři António Miguel Ferreira (Cardiology Department, Hospital Santa Cruz, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Lisabon, Portugalsko) a Pedro Marques da Silva (Arterial Investigation Unit, Department of Medicine 4, Hospital Santa Marta, Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE, Lisabon, Portugalsko). Text uveřejnil prestižní časopis American Journal of Cardiovascular Drugs v listopadu 2016 v nakladatelství Springer International Publishing Switzerland. BOX Klíčové sdělení Kombinace statinu s ezetimibem je reálnou léčebnou možností pro nemocné, u nichž nelze dosáhnout cílové koncentrace LDL-C při podávání monoterapie statinem a pro pacienty nežádoucími účinky závislými na dávce statinu. Studie IMPROVE-IT byla první, která prokázala snížení kardiovaskulárního rizika při užívání ezetimibu. Kombinační terapie atorvastatinem s ezetimibem vedla k rychlejší regresi ateromových plátů než monoterapie atorvastatinem.

Souhrn

Kombinační léčba je účinnější, protože brání oběma mechanismům, které vedou ke zvýšení koncentrace LDL-C. Fixní kombinace atorvastatinu a ezetimibu, jedna z nejpodrobněji zkoumaných přípravků, byla schválena v několika zemích, včetně USA. V závislosti na dávce atorvastatinu snižuje tato kombinace koncentraci LDL-C o 50–60 %, triglyceridy o 30–40 % a HDL-C zvyšuje o 5–9 %. Výsledky jsou výraznější než při léčbě samotným atorvastatinem. Existují i studie ověřující účinky simvastatinu a ezetimibu a taktéž v nich bylo prokázáno významné snížení kardiovaskulárního rizika, které bylo závislé na míře poklesu LDL-C. Kombinace atorvastatinu s ezetimibem navodila větší regresi aterosklerotických změn (podle intravaskulárního ultrazvuku) než při podávání samotného atorvastatinu. Tato kombinace je obecně dobře snášena. Dříve vyslovené podezření na souvislost ezetimibu s onkologickými chorobami bylo vyvráceno ve velkých a dlouhodobých studiích. Článek výše uvedených autorů přináší přehled o důkazech, které podporují zařazení kombinace atorvastatinu s ezetimibem do léčby dyslipidemie, zejména se zohledněním výsledků studie IMPROVE-IT.

Úvod

I přes značné pokroky v diagnostice a léčbě kardiovaskulárních onemocnění (KVO) stále tyto choroby patří knečastějším příčinám morbidity a mortality na celém světě. Velké epidemiologické studie prokázaly, že hypercholestrolemie je jedním z nejrizikovějších faktorů pro vznik srdečního infarktu a mozkové mrtvice na populační úrovni, přičemž rozhodující roli hraje výše koncentrace LDL-C, jak bylo opakovaně velkými klinickými a genetickými studiemi prokázáno. Metaanalýzy svědčí o tom, že čím je větší pokles koncentrace LDL-C, tím k většímu snížení kardiovaskulárního rizika dojde. Inhibitory HMG Co-A reduktázy (statiny) jsou základními prostředky farmakologické léčby hypercholesterolemie. Statiny inhibují syntézu LDL-C v játrech, čímž snižují koncentraci LDL-C až o 60 %. Stále však přetrvává residuální riziko, a proto se hledalo zintenzivnění léčebného režimu k další redukci kardiovaskulárního rizika. Ezetimib brání vstřebávání cholesterolu ze střeva. Schválen byl regulačními úřady již v roce 2002, dostupný je jako samostatný přípravek a ve fixní kombinaci se simvastatinem i atorvastastinem. Atorvastatin je jedním z nejověřenějších statinů a jeho kombinace s ezetimibem byla schválena v několika zemích (včetně ČR). Výsledky studií ověřující kombinaci statin + ezetimib u pacientů s akutním koronárním syndromem podporují její význam v managementu léčby dyslipidemií.

Důvody pro kombinační terapii

Přestože jsou statiny stálicí ve farmakoterapii hypercholesterolemie, stále nemohou splnit léčebné cíle u významné části pacientů.

1. Individuálně variabilní léčebná odpověď na podání statinů
   Metaanalýza dat od 32 258 nemocných léčených atorvastatinem (10–80 mg), rosuvastatinem (5–40 mg) nebo simvastatinem (10–80 mg) prokázala, že podávání jakéhokoli statinu v monoterapii vedla u 5–53 % pacientů k suboptimální odpovědi (< 30% redukce LDL-C) a to při směrodatné odchylce v rozmezí 13–18 %. To svědčí o nepredikovatelné účinnosti statinů, a to v důsledku komplexu faktorů od genetických dispozic až po enviromentální vlivy, které ovlivňují jak syntézu, tak absorpci cholesterolu. Podle studie PRECISE-IVUS záleží odpověď i na poměrech sterolů k cholesterolu, přičemž se liší odpověď na monoterapii atorvastatinem, ale vždy dojde ke snížení koncentrace při kombinační terapii atorvastatin + ezetimib.
2. Nežádoucí účinky statinů
   Obecně jsou statiny dobře snášeny. Nejčastějším nežádoucím účinkem (v závislosti na dávce) jsou svalové potíže a zvýšení koncentrace transamináz. Statinová myopatie je vzácná (jeden pacient ze 100–10 000), ale jakékoli svalové potíže zaznamená zhruba 7–29 % nemocných léčených statiny, mnozí léčbu proto přeruší.
   U predisponovaných pacientů mohou statiny vést ke vzniku diabetu 2. typu, proto se doporučuje sledovat glykémii, resp. hodnotu glykovaného hemoglobinu. Průkazy o diabetogenním potenciálu statinů však nejsou dostatečné. Nežádoucí účinky jsou vždy závislé na dávce, proto jsou léčebné strategie, které pomohou dávku statinů snížit velmi vítané. Přidání ezetimibu k statinu umožní podat nižší dávku při zachovaném efektu.
3. Nemožnost dosáhnout cílové hodnoty LDL-C monoterapií u některých pacientů
   Cílové hodnoty nebo procento snížení koncentrace LDL-C je jedním z nejkontroverznějších témat lipidologie nedávné doby. Koncentrace LDL-C koreluje s incidencí velkých aterosklerotických příhod (podle metaanalýzy záznamů 40 000 pacientů). Nová data o snížení incidence kardiovaskulárních příhod při léčbě ezetimibem a inhibitory PCSK9 vedla American College of Cardiology k expertnímu konsenzu o významu této léčby, které obsahuje doporučené cílové hodnoty.
   Studie DYSIS (prováděná v EU a v Kanadě) ukázala, že 48,2 % pacientů léčených statiny nedosahuje cílových hodnot LDL-C. U vysoce rizikových pacientů (prokázané KVO, diabetes nebo ESC-skóre ≥ 5) nebylo v 46,8 % případů dosaženo hodnoty LDL-C < 5,2 mmol/l (97 mg/dl). Další studie DYSIS-II s 3 867 pacienty s nedávnou akutní koronární příhodou (ACS) a s 6794 nemocnými se stabilním koronárním onemocněním (CHD) ukázala, že hypolipidemická léčba vedla jen u 26 % pacientů s ACS a u 31 % nemocných se stabilním CHD ke koncentraci LDL-C < 1,8 mmol/l (70 mg/dl). Medián hodnoty k dosažení cíle činil 0,9 mmol/l (34 mg/dl) respektive 0,75 mmol/l (29 mg/dl). Jen jedna pětina léčených dosáhla koncentrace LDL-C < 1,8 mmol/l (70 mg/dl).

Z výše uvedeného vyplývá, že u mnoha pacientů nelze vystačit s monoterapií statiny. Buď statiny nedokážou snížit LDL-C na cílovou koncentraci, nebo jejich dávkování je spojeno s intolerancí pro nežádoucí účinky. Další studie prokazují, že výhodou je podávání fixních kombinací, protože menší počet tabletek přispívá k lepší adherenci pacienta k léčbě.

Klíčové údaje o ezetimibu, atorvastatinu a jejich kombinaci

Ezetimib blokuje ve střevě vstřebávání cholesterolu z potravy a žluče interakcí s Niemann-Pickovým C1-like 1 transportérem sterolů (NPC1L1), který se nachází na membráně kartáčového lemu enterocytů v proximálním jejunu. Výsledkem je nižší jaterní koncentrace cholesterolu, což zvyšuje expresi jaterních receptorů pro LDL-C, a tím pádem dojde ke zvýšení clearence z krve. Jak ezetimib, tak jeho aktivní glukuronizovaný metabolit procházejí mnohonásobným enterohepatálním oběhem, takže celková expozice ezetimibem je nízká.

Monoterapie ezetimibem (10 mg denně) významně snižuje koncentraci LDL-C, a to zhruba o 20 % v porovnání s placebem. Pokud se přidá ke statinu, zlepšují se i koncentrace triglyceridů, HDL-C, non-HDL-C, ApoB a hsCRP. Ovlivnění těchto parametrů bylo pozorováno konzistentně v různých pacientských populacích, včetně pacientů s diabetem a metabolickým syndromem. Následující studie byly provedeny u pacientů, jejichž koncentrace LDL-C nebyla ovlivněna monoterapií atorvastatinem:

• EZ-PATH byla multicentrická randomizovaná a dvojitě zaslepená studie, jíž se účastnilo 579 vysoce rizikových pacientů s koncentrací LDL-C v rozmezí 1,8–4,1 mmol/l (70–160 mg/dl) při terapii atorvastatinem 40 mg denně. Pacienti byli randomizováni k léčbě 40 mg atorvastatinu + 10 mg ezetimibu denně nebo k terapii 80 mg atorvastatinu denně po dobu 6 týdnů. Kombinační léčba vedla k výrazně většímu efektu, než dvojnásobná dávka samotného atorvastatinu (-27 % vs. -11 %).
• TEMPO byla studií s podobným designem, jíž se účastnili pacienti se středním a vysokým rizikem, u nichž léčba 20 mg atorvastatinu nevedla k cílovým hodnotám LDL-C. Přidání ezetimibu k atorvastatinu vyústilo k podstatně lepším výsledkům ve snížení koncentrace LDL-C než zdvojnásobení dávky atorvastatinu na 40 mg denně (-41 % vs. -11 %).
• Studie vedená Steinem porovnávala účinnost a bezpečnost 10 mg ezetimibu v kombinaci s atorvastatinem, jehož dávka byla titrována k léčebné odpovědi s atorvastatinem samotným u 621 vysoce rizikových pacientů s koncentrací LDL-C ≥ 3,4 mmol/l (130 mg/dl) při zahájení terapie statinem. Podíl pacientů, kteří dosáhli svého léčebného cíle, tj. koncentrace LDL-C ≤ 2,5 mmol/l (100 mg/dl), byl významně vyšší ve skupině léčených kombinací (22 % vs. 7%). Ve čtvrtém týdnu byla koncentrace LDL-C u nemocných léčených kombinací výrazně nižší než u nemocných, jimž byla navýšena dávka samotného atorvastatinu (-22,8 % vs. -8,6 %).
• Ballantyne s kolegy porovnávali účinnost všech dávek atorvastatinu (10, 20, 40 a 80 mg) v kombinaci s ezetimibem s podáváním atorvastatinu ve všech uvedených dávkách v monoterapii (s placebem) u 628 nemocných s výchozí koncentrací LDL-C 3,8–6,5 mmol/l (145–250 mg/dl) po dobu 12 týdnů. V závislosti na dávce vedla kombinační terapie k 50–60% redukci koncentrace LDL-C, k 30–40% snížení koncentrace triglyceridů a ke zvýšení koncentrace HDL-C o 5–9 %. Přidání ezetimibu k 10 mg atorvastatinu dosáhlo 50% snížení koncentrace LDL-C, přičemž 51% snížení LDL-C bylo dosaženo samotným atorvastatinem v dávce 80 mg. V porovnání s monoterapií dosáhla kombinační léčba o 22 % vyšší účinnost při hodnocení podle dosaženého snížení koncentrace LDL-C.
• Bays s kolegy vedli studii s 1 547 vysoce rizikovými pacienty, u nichž podáváním 10 mg atorvastatinu denně nevedlo ke snížení koncentrace LDL-C < 2,6 mmol/l (100 mg/dl). Nemocní byli randomizováni do tří skupin: v první byl přidán ezetimib k 10 mg atorvastatinu, druhé byla zvýšena dávka atorvastatinu na 20 mg a ve třetí došlo ke změně přípravku na rosuvastatin v dávce 10 mg denně. Po šesti týdnech léčby vykazovala nejlepší výsledky skupina pacientů, která byla léčena kombinační léčbou. V první skupině koncentrace cholesterolu poklesla o 22,2 %, v druhé o 9,5 % a ve třetí o 13,0 %.

Ve všech zmíněných studiích prokázala kombinační léčba atorvastatinem s ezetimibem vyšší účinnost ve snižování koncentrace LDL-C. Předchozí klinické zkušenosti s kombinací ezetimibu se simvastatinem Hlavním účelem hypolipidemické léčby je prevence aterosklerotických komplikací. Niacin, fibráty a torcetrapib se ve snižování kardiovaskulárního rizika neosvědčily, respektive se u nich objevily závažné nežádoucí účinky. Prvním statinem v kombinaci s ezetimibem byl simvastatin. Účinnost byla sledována ve studiích:

• ENHANCE (Ezetimib and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) potvrdila efekt kombinační léčby u pacientů heterozygotů pro familiární hypercholestrolemii, přičemž markerem ústupu patologických změn byla změna tloušťky stěny (intima + media) karotické arterie. Výsledky byly hodnoceny jako kontroverzní a závěrem bylo, že nebyl zvolen správný marker.
• SEAS (Siomvastatin and Ezetimib in Aortic Stenosis), v níž byl sledován kompozitní cíl (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, náhrada aortální chlopně, nefatální infarkt, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a nehemoragický iktus) u 1 873 pacientů s asymptomatickou, mírnou nebo se středně závažnou aortální stenózou. Po randomizaci dostávali nemocní 40 mg simvastatinu + 10 mg ezetimibu, nebo simvastatinu s placebem. V dosažení primárního kompozitního cíle tato studie selhala. Za 52 týdnů se příhoda kompozitního cíle objevila u 35,3 % nemocných léčených kombinací a u 38,3 % pacientů s monoterapií (statisticky nevýznamný rozdíl). Další podobné studie končily se stejným výsledkem. I při kombinační terapii docházelo k progresi aortální stenózy. Příčinou však byly spíše kalcifikace než progrese aterosklerotického procesu. Ve studii SEAS došlo k 22% snížení relativního rizika ischemické srdeční příhody ve skupině kombinační léčby (předdefinovaný sekundární cíl).
• SHARP (Study of Heart And Renal Protection) sledovala u 9 270 pacientů se středním až těžkým renálním selháním účinnost a bezpečnost ezetimibu (10 mg) s atorvastatinem (20 mg). V mediánu sledování 4,9 roku vedla kombinační léčba k průměrnému snížení LDL-C o 0,9 mmol/l (33 mg/dl) a ke snížení relativního rizika velkých aterosklerotických příhod (koronární úmrtí, nefatální srdeční infarkt, nehemoragický iktus a jakákoli revaskularizační terapie) o 17 % (HR: 0,83, p = 0,002). Navíc tato studie potvrdila bezpečnost kombinační léčby i u takto vysoce rizikových pacientů.

Klíčová studie

I přes dílčí důkazy o prospěšnosti kombinační léčby bylo nutné provést velkou klinickou studii s pacienty ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Za milník kombinační terapie s ezetimibem a v lipidologii vůbec je považována studie IMPROVE-IT, která jednoznačně prokázala: Čím nižší koncentrace LHL-C, tím nižší kardiovaskulární riziko. Studie IMPROVE-IT měla za cíl potvrdit nejen hypolipidemické účinky ezetimibu v kombinaci se statinem, ale především prokázat hypotézu, že další snižování LDL-C po terapii statiny vede k dalšímu snížení kardiovaskulárního rizika. Do této studie bylo zařazeno 18 144 nemocných s anamnézou akutního koronárního syndromu s koncentrací LDL-C v rozmezí mezi 1,3–2,6 mmol/l (50–100 mg/l), u dříve neléčených pak do 3,2 mmol/l (125 mg/dl). Po randomizaci nemocní užívali buď 40 mg simvastatinu denně s ezetimibem 10 mg, nebo 40 mg simvastatinu v monoterapii. Medián sledování činil šest let. Po roce sledování činila průměrná koncentrace LDL-C 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) u monoterapie statinem a 1,3 mmol/l (53,2 mg/dl) u kombinace simvastatinu s ezetimibem. Absolutní pokles koncentrace LDL-C činil 0,5 mmol/l (16,7 mg/l, p = 0,001). IMPROVE-IT prokázala, že kombinační léčba ezetimibem se simvastatinem vede ve srovnání s monoterapií statinem k dalšímu poklesu LDL-C, a to až k hodnotám 1,3 mmol/l (53,2 mg/dl). Tento pozitivní účinek byl provázen statisticky významným poklesem incidence primárního cíle (úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatální srdeční infarkt, nestabilní angina pectoris vyžadující rehospitalizaci, koronární revaskularizace po více než 30 dnech od randomizace a nefetální iktus) (p = 0,016). Léčba kombinací ezetimibu se simvastatinem byla bezpečná a dobře tolerována. Navíc k prokázání pozitivních dat pro ezetimib přinesla studie IMPROVE-IT zásadní podporu pro LDL-hypotézu rozvoje aterosklerózy. Díky této studii nyní jsou dostupná pozitivní data až do hodnot koncentrace LDL-C 1,3 mmol/l.

Bezpečnost kombinace ezetimibu s atorvastatinem

Ezetimib jak v monoterapii, tak v kombinaci je obecně dobře snášen. Byly sice popsány ojedinělé myopatie, ale ve velkých klinických studiích se objevily s četností pozorované u placeba. Krátkodobá bezpečnost kombinace ezetimib-atorvastatin byla ověřena provedenými studiemi a nebyly pozorovány rozdíly mezi skupinami v laboratorních hodnotách ani v klinických nežádoucích účincích, a to včetně gastrointestinálních příznaků či poškození svalů a jater. Ve studii SEAS se objevila vyšší incidence nádorů, ale početné a dlouhodobé studie souvislost mezi ezetimibem a nádory nepotvrdily. Čtyřletá farmakovigilanční posttmarketingová analýza FDA taktéž souvislost ezetimibu s nádory nepotvrdila.

Podstatné je, že ezetimib na rozdíl od statinů, pravděpodobně nezvyšuje počet nových případů diabetu. V retrospektivní studii s 877 léčenými pro dyslipidemii nezvýšilo přidání ezetimibu ke statinu riziko diabetu u nemocných s prediabetem. Vyšší riziko diabetu bylo pozorováno u lidí intenzivně léčených. Nepublikovaná data ze studie IMPROVE-IT také nesvědčí pro diabetogenní efekt ezetimibu. Celkem 12 254 nemocných vstupovalo do studie bez diabetu a u 11,5 % (u 1 414 jedinců) se v průběhu studie diabetes objevil. Nebyl však rozdíl mezi skupinami (HR 1,04 95% CI 0,94–1,15; p = 0,45).

Vliv kombinace ezetimib-atorvastatin na progresi koronární aterosklerózy

Je takřka nemožné provést pro každý statin studii rozsahu IMPROVE-IT, která by prokázala správnou volbu statinu do kombinace. Pro atorvastatin svědčí data prospektivní randomizované studie PRECISE-IVUS, která byla provedena v Japonsku. Sledovala 202 pacientů po perkutánní koronární intervenci pro stabilní anginu pectoris nebo ACS. Nemocní byli randomizováni k užívání kombinace ezetimibu s atorvastatinem nebo k monoterapii atorvastatinem. Dále byli vyšetřeni volumetrickou intravazální ultrasonografií (IVUS) na počátku studie a dále za 9–12 měsíců. Jak se předpokládalo kombinační terapie byla účinnější ve snižování LHL-C než monoterapie atorvastatinem (1,6 mmol/l vs. 1,8 mmol/l; p = 0,004). Důležitější však je, že u významně vyššího procenta pacientů na kombinační terapii došlo k regresi ateromových plátů v koronárním řečišti (78 % vs. 58 %; p < 0,001). Velmi zajímavá je subanalýza, která hodnotí že pokles koncentrace LHL-C je nejvýznamnějším nezávislým prediktivním faktorem redukce objemu koronárních plátů. IVUS je jedním z nejsilnějších markerů kardiovaskulárního zlepšení.

Na základě provedených studií se kombinační terapie ezetimib se statinem dostal do mnoha doporučených postupů a význam této léčby uznala i NICE.

Závěr

Statiny jsou základem hypolipidemické terapie, která vede ke snížení kardiovaskulárního rizika. I přes účinnou léčbu alespoň u 40 % pacientů není dosaženo cílové hodnoty koncentrace LDL-C, která je zakotvena v současných doporučených postupech. Studie, které byly provedeny s kombinací ezetimibu a simvastatinu prokázaly snížení rizika KVO v porovnání s monoterapií statiny. Kombinace ezetimibu s atorvastatinem prokázala i regresi ateromatózních změn na koronárních arteriích u vysoce rizikových pacientů. Vzhledem k velmi dobrému bezpečnostními profilu ezetimibu je vítané, že jeho přidání ke statinu umožní dávku statinu snížit. Navíc ezetimib nezvyšuje riziko vzniku diabetu – na rozdíl od samotných statinů. Studie IMPROVE-IT prokázala, že z kombinační terapie mají nemocní výrazný prospěch.

Zdroj:
Ferreira AM, da Silva PM. Defining the Place of Ezetimibe/Atorvastatin in the Management of Hyperlipidemia. Am J Cardiovasc Drugs DOI 10.1007/s40256-016-0205-0

Zdroj: MT