Jaké jsou možnosti biologické léčby u psoriázy

Biologickou léčbu na našem trhu lze rozdělit dle mechanismu působení do dvou skupin: léky blokující nádorový nekrotizující faktor alfa (TNF-alfa) - adalimumab, etanercept a infliximab - a lék blokující interleukin 12 a 23 (IL-12/23) - ustekinumab. Výzkum v oblasti biologik pokračuje neuvěřitelnou rychlostí, v současnosti probíhá několik klinických studií ve II. a III. fázi, např. s látkou ovlivňující CD4+CD25+Treg buňky, substancí proti JAK3 kináze, proti EGFR a s agonistou S1P1 (sfingosin-1 fosfát-1) receptoru.

V přípravě k registraci je látka briakinumab s podobným mechanismem jako ustekinumab, tzn. proti IL-12/23. Otázkou těchto moderních látek je stále bezpečnost při dlouhodobém podávání. U nás dostupné léky se zatím podávají pouze injekčně nebo v infuzích. Protože tato moderní, ale nákladná léčba představuje zcela nové terapeutické možnosti, její rozšiřování si vyžádalo aktualizaci dosavadních doporučení pro léčbu psoriázy.

Nákladnost biologik snižuje jejich účinek

Psoriáza je chronická zánětlivá kožní choroba. Jde o geneticky podmíněné onemocnění, zprostředkované zánětlivými T-lymfocyty. Choroba postihuje kolem 2 % středoevropské populace a má výrazný vliv na fyzické, psychické i sociální aspekty kvality života jedince. Snížení kvality života nemocného se středně těžkou až těžkou psoriázou je srovnatelné či horší než u nemocných s jinými závažnými chorobami (revmatoidní artritida, nádorová onemocnění, deprese, srdeční selhání aj.).

Nejčastější formou je ložisková psoriáza s chronickým průběhem, kterou je postiženo 80 % nemocných s lupenkou. Asi u 30 % nemocných je ke zvládnutí nemoci nutná světloléčba (fotochemoterapie PUVA, úzkospektré záření UVB o vlnové délce 311 nm) anebo léčba tabletová (methotrexat, acitretin, cyklosporin). Tato dosavadní standardní léčba je však spojena s rizikem nežádoucích účinků při dlouhodobém podávání a někdy i s nedostatečnou dlouhodobou účinností.

Psoriatické kloubní změny (artropatie) vznikají v průměru u 30 % pacientů s psoriázou. Artropatie se objevuje nejčastěji do 10 let od vzniku kožních projevů. Až 50 % pacientů má závažnější formy a u 20 % pacientů vede až k invalidizujícímu postižení. Proto je důležitá včasná diagnostika, na níž se významně podílí dermatolog, umožňující adekvátní léčbu aplikovanou ve spolupráci s revmatologem. Biologická léčba představuje podstatný kvalitativní pokrok nejen v léčbě kožního, ale i kloubního postižení.

Biologika zasahují cíleně na molekulární úrovni do zánětlivých pochodů vzniku psoriázy. Dosavadní zkušenosti svědčí pro to, že mají méně nežádoucích účinků než současné celkové léky a na rozdíl od nich nevykazují známky lékových interakcí ani rizik kumulativního škodlivého působení při dlouhodobém podávání, i když pro definitivní hodnocení je klinická zkušenost zatím stále omezená.

Třebaže biologika představují relativně nákladnou terapii, na druhé straně snižují pracovní neschopnost i četnost hospitalizace, riziko vzniku invalidity a také zmenšují nepřímé náklady spojené s léčbou (dojíždění, uvolňování se ze zaměstnání aj.).

Cílem léčby biologiky je dosažení co nejdelší remise onemocnění a zlepšení kvality života nemocného se středně těžkou až těžkou psoriázou.

Pro léčbu biologiky je vhodná ložisková psoriáza dospělých s intenzivním postižením více než 10 % kožního povrchu, kde nelze pro nedostatečný efekt, kontraindikaci či nesnášenlivost použít minimálně dva celkové léčebné postupy, mezi něž patří fototerapie UV zářením, acitretin, methotrexat nebo cyklosporin A. Zvláštní indikaci mimo uvedená kritéria může představovat nestabilní psoriáza se sklonem k rychlému vzniku postižení celého těla, psoriáza komplikovaná výsevem pustul nebo formy se závažnými a život ohrožujícími komplikacemi.

V literatuře se udává příznivé působení i na jiné formy psoriázy anebo lokalizace, které výrazným způsobem snižují pracovní schopnost, soběstačnost a kvalitu života (např. postižení dlaní a plosek, obličeje nebo nehtů). Omezené zkušenosti a nákladnost jsou důvodem, že tyto případy nejsou zatím zařazeny mezi hlavní schválené indikace.

Současnou indikací pro celkovou léčbu biologiky je tedy středně těžká až těžká ložisková psoriáza u dospělých osob. Jeden z přípravků je registrován i pro léčbu dětí od osmi let věku. Přesné definování těžké psoriázy je obtížné, protože závažnost onemocnění není dána jen rozsahem a intenzitou projevů, ale i průběhem a sociálním a ekonomickým dopadem.

Je třeba zvážit plánovaná očkování. Biologika se musejí 4 až 8 týdnů před vakcinací vynechat. Je možno začít je znovu podávat za dva týdny po vakcinaci. Jde i o velké chirurgické operace. Biologika je třeba 2 až 4 týdny před výkonem vynechat. U nádorových onemocnění, od nichž uplynula kratší doba než 10 let, se musí vyžádat stanovisko onkologa. Samostatnou kapitolou je u některých biologik riziko oživení tuberkulózy.

U podkožně podávaných léků se první dávka podává v ordinaci lékaře, kdy instruktážní sestra pacientovi názorně předvede celý postup. Po zvládnutí techniky pokračuje pacient v aplikaci sám v domácím prostředí. Dnes aplikaci usnadňují dávkovací pera.

Při dalších kontrolách u lékaře sestra provádí znovu edukaci, základní kontrolu, opakovaně se informuje o nežádoucích příznacích (teploty, bolesti, krvácení, bledost), které pacient musí neprodleně oznámit svému ošetřujícímu dermatologovi. Provádí odběry na laboratorní screening. Kontroluje zvládnutí techniky aplikace biologika, jeho zásoby (léky se vydávají pro domácí aplikaci přímo v centrech), dokumentaci a termíny laboratorních vyšetření a kontrol u lékaře.

Infliximab má odlišný způsob aplikace než ostatní přípravky, neboť se podává nitrožilně formou dvouhodinové infuze. Aplikace probíhá ve zdravotnickém zařízení, které musí mít prostorové, personální, technické i farmakologické vybavení pro akutní pomoc. Všechny pacienty léčené infliximabem je třeba nejméně po dobu 1 až 2 hodin po infuzi sledovat pro riziko akutní reakce spojené s infuzí.

U biologik se provádí zhodnocení klinické účinnosti po třech měsících léčby. Pozitivní klinická odpověď je definována jako 50% zlepšení PASI. Toto hodnocení se považuje za zásadní pro rozhodnutí, zda v léčbě dále pokračovat či ne. Podrobnější konsensus posuzování účinnosti vypracovala pracovní skupina evropských expertů a publikovala jej letos v Archives of Dermatological Research.

Co máme v rukou

Jak jsem již uvedl, na našem trhu máme zatím k dispozici čtyři biologika. Podívejme se na ně podrobněji: Adalimumab (Humira) je plně humánní protilátka IgG1 proti TNF-alfa a váže s vysokou afinitou a specifitou solubilní i membránový TNF-alfa (p55 a p75). Díky vazbě na membránový TNF-alfa může vést ke komplementem indukované cytolýze. Aplikuje se subkutánně, iniciálně jednorázově 80 mg, po týdnu 40 mg a pak následuje aplikace jedenkrát za 14 dnů. V klinických studiích byl prokázán rychlý nástup účinku, po prvních měsících léčby dosáhlo 57 % pacientů PASI 75.

Nežádoucí účinky byly mírné až střední intenzity (zejména infekce horních dýchacích cest, reakce v místě vpichu). Před nasazením adalimumabu, stejně jako u ostatních biologik, je nutno vyloučit maligní onemocnění, latentní TBC, hepatitidy nebo jiné infekce u rizikových pacientů. Etanercept (Enbrel) je fuzní protein Fc fragmentu IgG1 a TNF-alfa receptoru.

Váže solubilní TNF-alfa i TNF-beta a blokuje jeho interakci s povrchovými receptory. Aplikuje se dvakrát týdně 25 mg subkutánně nebo jedenkrát týdně 50 mg nebo v indukční fázi prvních 12 týdnů, dávka může být zvýšena na dvakrát týdně 50 mg. Oproti ostatním biologikům typu anti-TNF-alfa má výhodu, že tolik neindukuje tvorbu neutralizačních protilátek, a proto může být podání bezpečně přerušeno a opětovně zahájeno. Naše klinické zkušenosti však spíše preferují kontinuální podávání jako u ostatních přípravků skupiny. Dle klinických studií 33 až 49 % pacientů dosáhne PASI 75 do 3 měsíců.

Infliximab (Remicade) je chimérická monoklonální protilátka proti TNF-alfa. Na rozdíl od ostatních biologik se aplikuje intravenózně v dávce 5 mg/kg nejprve po dvou týdnech, pak po šesti týdnech a dále každých osm týdnů. Mezi výhody infliximabu patří velmi rychlý nástup účinku, po 10 týdnech 80 % pacientů dosahuje PASI 75. Jistými limitacemi mohou být infuzní reakce (alergické reakce, třesavka, dekompenzace krevního tlaku) a délka podání (přibližně dvě hodiny).

Jak již bylo výše zmiňováno, kromě léků blokující TNF-alfa jsou nyní k dispozici i látky blokující IL-12 a IL-23. V prosinci 2008 byl v Kanadě schválen nový biologický přípravek Stelara (ustekinumab), následně v lednu 2009 v Evropě a v září 2009 v USA. Ustekinumab představuje první biologikum v nové třídě biologických léků, které cíleně inhibují účinek interleukinů IL-12 a IL-23.

Jako ostatní léky je indikován k léčbě středně závažné až závažné ložiskové formy psoriázy u dospělých pacientů, u nichž se nedostavila klinická odpověď na jinou systémovou terapii, konkrétně na cyklosporin, retinoidy, methotrexat a UVA, případně jsou jim tyto terapie kontraindikovány nebo je netolerují. Interleukiny 12 a 23 jsou jedněmi z klíčových regulátorů v patogenezi psoriázy.

Ustekinumab je plně humanizovaná monoklonální protilátka IgG1?, která se váže s vysokou afinitou a specifitou na podjednotku p40 proteinu humánních cytokinů IL-12 a IL-23. Ustekinumab inhibuje aktivitu humánních IL-12 a IL-23 tak, že zabraňuje těmto cytokinům navázat se na svůj receptor (protein IL-12Rß1), který je exprimován na povrchu imunitních buněk.

Podávání ustekinumabu je subkutánní, aplikuje se nejprve po čtyřech týdnech a dále jednou za tři měsíce, což je velmi výhodné zejména pro pacienty, kteří dojíždějí zdaleka do centra biologické léčby. Pokud pacient váží do 90 kg, aplikuje se jedna injekce 45 mg, nad 90 kg jsou potřeba dvě.

Dle dosavadních klinických zkušeností je dávka 45 mg účinná i u pacientů nad 90 kg, ale obvykle měsíc před aplikací další dávky dochází k postupnému zhoršení projevů psoriázy, proto doporučujeme dodržovat předepsané dávkování.

Dlouhodobá léčba (dostupné jsou údaje po 156 týdnech) zatím není spojena s významnými bezpečnostními riziky. Stelara je dobře tolerována s mírnými a nezávažnými nežádoucími účinky. Jako velmi časté se uvádějí infekce horních dýchacích cest a nasofaryngitida, dále především bolesti hlavy, svalů, průjem, pruritus a únava a jako méně časté reakce v místě vpichu.

Zdroj: Medical Tribune