Jaká budoucnost čeká glitazony

Systematický přehled 16 klinických studií (čtyři studie případů a kontrol a 12 retrospektivních kohortových studií) publikovaných v British Journal of Medicine hovoří o souvislostech mezi užíváním rosiglitazonu (Avandia, GSK) u pacientů s diabetem 2. typu a signifikantně vyšším rizikem kongestivního srdečního selhání, infarktu myokardu a smrti v porovnání s užíváním pioglitazonu (Actos, Takeda).

Vedoucí výzkumu Yoon Kong Loke k tomu říká: „Přestože rosiglitazon je na základě rozhodnutí EMA z minulého roku postupně stahován z trhu, není v této chvíli jasné, jestli tato skutečnost bude znamenat nižší kardiovaskulární nemocnost nebo zda nepříznivý efekt potrvá delší dobu.“

Systematický přehled zahrnuje data od 429 000 pacientů, kteří užívali rosiglitazon, a od 381 000 pacientů užívajících pioglitazon, povětšinou starších 60 let.

Analýza dat zjistila, že pacienti užívající rosiglitazon měli o 23 % vyšší riziko, že onemocní městnavým srdečním selháním, a o 16 % vyšší riziko rozvoje infarktu myokardu ve srovnání s těmi, kteří byli na pioglitazonu.

Navíc u těch, kdo užívali rosiglitazon, byla o 14 % vyšší pravděpodobnost, že během užívání léku zemřou, než u pacientů užívajících pioglitazon. Odborníci pozorovali, že v určitých skupinách pacientů mohl být rosiglitazon příčinou 170 případů infarktu myokardu, 649 případů srdečního selhání a 431 případů úmrtí na 100 000 pacientů. Dr. Loke říká, že „je samozřejmě možné, že nežádoucí účinky rosiglitazonu se mohou rozvinout až po několika letech od jeho užívání.“

K ověření této domněnky bude zapotřebí dalších studií. Na základě uvedených dat Loke doporučuje ukončit užívání rosiglitazonu a jeho záměnu za pioglitazon, a to i s vědomím, že „pioglitazon může vést u žen ke zlomeninám, byl sledován pro možné souvislosti s rozvojem karcinomu močového měchýře a zvyšuje riziko srdečního selhání.“

Mluvčí farmaceutické společnosti GlaxoSmithKline upozornil na skutečnost, že do metaanalýzy byly zahrnuty studie s odlišným designem, jež dle jeho názoru nemohou být zkoumány současně. „Je důležité si uvědomit, že neexistuje žádná head‑to‑head studie, která by prokázala rozdílná kardiovaskulární rizika jednotlivých přípravků, takže není možné posuzovat oba tak jednoznačně, jak učinil dr. Loke a jeho tým.“

Co jsme se naučili z rosiglitazonové ságy

Komenář k výše uvedené studii publikovali v British Medical Journal profesor Victor M. Montori, MD, a profesor Nilay D. Shah, MD. Podle nich metaanalýza randomizovaných studií přinesla obdobné výsledky: oba dva glitazony zvyšují riziko srdečního selhání; vyšší riziko srdečního selhání, infarktu myokardu a mortality s sebou nese rosiglitazon.

Celý proces procházení a porovnávání studií dle názoru obou profesorů vynesl na světlo úzké zájmy farmaceutických společností. Rovněž tak byla mnohem více objasněna role regulátorů, role těch, kdo léky předepisují, a role pacientů z hlediska bezpečnosti terapie.

V Severní Americe varovali regulátoři předepisující lékaře před zvýšeným počtem kardiovaskulárních nežádoucích účinků glitazonů, na základě čehož jejich preskripce klesla, a to více u rosiglitazonu než u pioglitazonu. V září roku 2010, kdy byly odhaleny potenciální nesrovnalosti v bezpečnostním profilu rosiglitazonu a kdy EMA stáhla tato antidiabetika z trhu, rozhodli se regulátoři Severní Ameriky udržet rosiglitazon na trhu, ale s restrikcemi. Publikované vysvětlení říkalo, že FDA věří klinikům a pacientům, že najdou rovnováhu mezi riziky a výhodami terapie u těch pacientů, u nichž nejsou jiné alternativy žádoucí či bezpečné. Je třeba si uvědomit, že nebyl zatím proveden žádný výzkum týkající se situace, kdy je nějaký lék ponechán na trhu, ale s restrikcemi. Není totiž vůbec jasné, do jaké míry tyto restrikce ovlivní jeho užívání, lze předpokládat, že se najdou regiony, kde restrikce preskripci vůbec neovlivní.

Existuje velké množství kvalitních důkazů, které hovoří o limitovaných, nebo dokonce žádných výhodách úzké kontroly glykémie u diabetiků 2. typu. Intenzivní kontrola glykémie snižuje riziko infarktu myokardu o 15 %, nesnižuje však riziko úmrtí na kardiovaskulární příhodu. Navíc nepřináší ani výhody z hlediska mikrovaskulárních nebo makrovaskulárních komplikací, naopak významně zvyšuje riziko hypoglykémie a může snížit kvalitu života. Paradoxně však současná guidelines úzkou kontrolu glykémie u diabetiků 2. typu stále doporučují.

Pokud chtějí ošetřující lékaři dosáhnout úzké kontroly glykémie, musejí si uvědomit, že jednotlivá antidiabetika jsou velmi odlišná. Mezi glitazony samotnými a mezi glitazony a jinými perorálními antidiabetiky jsou zásadní rozdíly z hlediska bezpečnosti. Glitazony umějí zlepšit kontrolu glykémie bez navození hypoglykémie, ale způsobují nárůst hmotnosti, zvyšují riziko infarktu myokardu (rosiglitazon), srdečního selhání, kostních zlomenin, pravděpodobně karcinomu močového měchýře (pioglitazon) a jsou drahé.

Skupině pacientů, jejichž diabetes není pod optimální kontrolou a mají symptomatické hyperglykémie, ale nechtějí užívat inzulin, může pioglitazon nabídnout přijatelnou alternativu. Avšak tato skupina je příliš malá na to, aby byla pozice pioglitazonu jako osmého nejčastěji preskribovaného antidiabetika v USA obhajitelná.

Jak Montori a Shah píší, regulátoři a předepisující lékaři bohužel nejeví známky, že by se poučili z rosiglitazonové ságy. Mají tím na mysli případ nejnovějších antidiabetik, inhibitorů dipeptidylpeptidázy 4 (DPP‑4) a agonistů glucagon‑like peptidu 1 (GLP‑1).

Tato nová antidiabetika byla schválena v poměrně krátkém čase, zdá se, že regulátoři opět uvěřili výrobcům, že provedli studie zkoumající kardiovaskulární bezpečnost léků. A protože tato nová antidiabetika zajímají diabetology velice, prodejci nešetřili silami, aby dostatečně vychválili jejich výhody, především nízké riziko hypoglykémií, neutrální nebo žádoucí efekt na udržení tělesné hmotnosti a jednoduché dávkovací schéma. Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 tvořily 14 % všech antidiabetik prodaných v roce 2010 v USA přesto, že ani jeden neprošel studií zkoumající dlouhodobou účinnost na komplikace diabetu či studiemi zkoumajícími jejich bezpečnost.

Důkazy svědčící zároveň o účinnosti a bezpečnosti jednotlivých léků jsou volně k dohledání pro všechny pacienty. Současná guidelines nedoporučují zahrnovat pacienty do rozhodovacího procesu, který lék je pro toho kterého pacienta vhodný. Nicméně se zdá, že informovanost pacienta je jedinou cestou, jak zabránit jeho sebepoškozování.

Rosiglitazonová sága podle autorů ukázala, jak se staly pacientovi zájmy, jeho nemoc, jeho nezávislost pro zdravotní systém „méně zajímavé“, a jak se naopak „zajímavými“ staly zájmy farmaceutického průmyslu. Svoji analýzu uzavírají otázkou, zda korupce zdravotního systému natolik pokročila, že je neopodstatněné, dokonce možná naivní, věřit v odpovědné farmaceutické společnosti, osvícené regulátory a moudré předepisující lékaře.

ija

Zdroj: Medical Tribune