Jak zvládat toxicitu terapie CAR‑T

Terapie CAR‑T využívá upravené vlastní T lymfocyty pacienta doplněné o chimérický antigenní receptor. Uplatňuje se u stále se rozšiřujícího spektra převážně, ovšem nikoli výlučně hematologických malignit. V současnosti se již jedná o etablovanou léčebnou modalitu, která prokazatelně mění prognózu nemocných. Přibývají také poznatky o optimálním přístupu k této léčbě z hlediska bezpečnosti. „CAR‑T se používá u onkologických, často významně předléčených pacientů, kteří jsou ze své podstaty z hlediska toxicity terapie rizikoví. Na druhou stranu profil nežádoucích účinků CAR‑T je do značné míry předvídatelný a pro jejich management již existují poměrně obsáhlá mezinárodní odborná doporučení. Pro zvládání této toxicity máme dostupné účinné nástroje,“ sdělil na letošních 24. pražských hematologických dnech MUDr. František Folber, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno. Tuto část programu podpořila společnost Gilead.

MUDr. Folber se ve svém sdělení zaměřil na časné nežádoucí účinky terapie CAR‑T, mezi něž patří zejména syndrom uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome, CRS), neurotoxicita, infekce a méně často kardiopulmonální toxicita. CRS vzniká nadměrným vyplavením cytokinů nejenom z vlastních terapeutických CAR‑T lymfocytů, ale kvůli jejich komplexní interakci s celým imunitním systémem i z dalších imunokompetentních buněk. Následkem toho stoupá koncentrace interleukinu 6 (IL‑6), interferonu gama, TNFα a dalších působků s rozvojem horečky, hypotenze, hypoxie a dalších sepsis‑like příznaků. Dynamika je rychlá, nutná je proto intenzivní kontrola pacientů v období záhy po podání CAR‑T. Výskyt CRS se v registračních studiích, provedených na heterogenních populacích, pohyboval mezi 40 a 100 procenty pacientů, jeho těžší formy grade 3 a vyšší se týkají asi 10–20 procent. „Podle platných sdružených doporučení EBMT, JACIE a EHA z roku 2021 je třeba nejprve určit tíži CRS na základě přítomnosti horečky nad 38 °C, hypotenze a hypoxie, respektive potřeby respirační a oběhové podpory. U všech pacientů je třeba vyšetřit možnost probíhající infekce, odebrat hemokultury a zahájit preemptivní podání širokospektrých antibiotik. Už při CRS grade 1 lze zvážit terapii protilátkou proti receptoru pro IL‑6 tocilizumabem, u všech těžších forem je tocilizumab indikován v první linii, případně v kombinaci s kortikosteroidy, dávky mohou být dle stavu navyšovány. Podstatné je, že příznaky mohou být symptomatickou léčbou překryty, není to ale důvodem k okamžitému přerušení protizánětlivé terapie. Její ukončení obecně není přesně definováno, je třeba postupovat individuálně,“ popsal a dodal: „Přehledná tabulka managementu CRS je jednoduchá, ve skutečnosti může být výzvou zejména časné zahájení léčby. Ta by měla být podána již při nároku na kyslíkovou léčbu nebo katecholaminovou podporu, v praxi ale může vznikat nežádoucí časová prodleva. Na druhou stranu není vhodné podávat tocilizumab ani příliš benevolentně, jedná se o účinné antipyretikum maskující případnou teplotu infekčního původu, kromě toho blokuje syntézu CRP až po dobu 14 dní a kumulující se IL‑6 při léčbě vstupuje přes hematoencefalickou bariéru (HEB) do mozku, kam se monoklonální protilátka nedostane, a ve zvýšené míře tam působí neurotoxicky. Zároveň blokáda IL‑6 snižuje schopnost organismu vyrovnat se s bakteriální infekcí.“

Mezi alternativní přístupy, které zatím nejsou plně etablovány v odborných doporučeních, patří profylaxe CRS tocilizumabem, kortikoidy nebo blokátorem IL‑1 anakinrou ještě před rozvojem jakýchkoli symptomů, respektive časná léčba, experimentálně se v tomto smyslu používá ibrutinib nebo itacitinib. Po selhání tocilizumabu a kortikosteroidů se nabízí opět anakinra, případně siltuximab, emapalumab, tyrosinkinázové inhibitory, alemtuzumab nebo například rituximab. „Naopak poměrně jednoduchá je léčba lokalizované formy CRS, která se relativně vzácně vyskytuje v krční oblasti bohaté na lymfatické struktury. Ta může vznikat v místě lymfomu, ale i v nesouvisející tkáni a způsobuje otok krku až s rizikem uzavření dýchacích cest. Lokální CRS nicméně dobře reaguje na kortikosteroidy s rychlým efektem. Jiným vzácným podtypem CRS je syndrom aktivovaných makrofágů, při kterém interakce CAR‑T s imunitním systémem vede k patologické aktivaci monocytomakrofágového systému. Vzhledem ke klíčové roli IL‑1 v tomto procesu je léčbou první linie anakinra a kortikosteroidy, případně lze využít také etoposid,“ vypočítal MUDr. Folber a pokračoval: „CRS je naopak často provázen hemofagocytující lymfohistiocytózou (HLH), při níž dochází k nekontrolované proliferaci aktivovaných T lymfocytů a makrofágů. Její patogeneze není úplně jasná, pravděpodobně se podílí snížení aktivity NK buněk, možný podíl má exprese CD22 na subpopulaci dendritických buněk. Právě při použití přípravků CAR‑T namířených proti CD22 je riziko rozvoje HLH nejvyšší. IEC‑HLH (immune effector cell‑associated HLH) probíhá naopak mimo kontext klasického CRS a odlišuje se od něj pomalejší dynamikou. IEC‑HLH provází hemofagocytóza, cytopenie, vyšší koncentrace feritinu a naopak nízká koncentrace fibrinogenu. IEC‑HLH se léčí především anakinrou, kortikosteroidy být v první linii nasazeny nemusejí, zvážit lze ruxolitinib nebo etoposid. Toxicita typu HLH je spojena s vyšší mortalitou,“ uvedl MUDr. Folber.

U neurotoxicity se etabluje profylaxe

Také u neurotoxického postižení při léčbě CAR‑T (immune effector cell‑associated neurotoxicity syndrome, ICANS) je klíčová zejména časná diagnóza a nasazení léčby, dynamika postižení rovněž může svou rychlostí nezkušeného klinika překvapit. Při ICANS se dostávají vyšší koncentrace cytokinů přes HEB do mozku a rozvíjí se neinfekční encefalitida a encefalopatie, později až poruchy vědomí, otok mozku, parézy a křeče. Grade 3 a vyšší ICANS postihuje v různých registračních studiích jednotky procent až celou třetinu pacientů. „K promptnímu záchytu ICANS je vhodné pacienty po aplikaci CAR‑T screenovat dvakrát denně pomocí skóre ICE. To hodnotí orientaci místem a časem, přítomnost senzorické a expresivní afázie, koordinaci jemné motoriky, přítomnost třesu, pozornost a krátkodobou paměť. I v rámci jediného dne dochází při ICANS k rychlé deteoriaci ICE s tím, že naprostá většina pacientů s potížemi grade 1 bude progredovat do vážnějších fází a vyžadovat léčbu. Do diferenciální diagnostiky ICANS patří jiná onemocnění mozku, jako je cévní mozková příhoda, krvácení nebo neuroinfekce. Léčba ICANS se opírá o kortikosteroidy a dále symptomatickou terapii antiepileptiky, respektive antiedematózní léčbu. Mezi nové přístupy patří i zde podávání anakinry, zkouší se siltuximab. Naopak léčba tocilizumabem v této indikaci může být na základě studie ZUMA‑1 kontraproduktivní a určena je jen pro pacienty se současným CRS,“ řekl MUDr. Folber a upozornil: „Zatímco v případě CRS je otázka profylaxe zatím ne zcela vyřešena, z profylaxe ICANS pacienti profitují. To prokázala například práce autorů Strati et al., která vyšla v časopise Blood Advances loni, zařazeni byli nemocní léčení axi‑celem. Profylaktické podávání anakinry v ní vedlo nejenom ke snížení výskytu ICANS, ale také spotřeby kortikosteroidů. Na základě těchto a dalších dat dáváme pacientům v našem centru anakinru ode dne 0 po sedm dní. Taková léčba vyjde celkem na asi 5 000 Kč, což v celkových nákladech na CAR‑T nepředstavuje zásadní položku.“

Cytopenie mívají bifázický průběh

Cytopenii po léčbě CAR‑T se věnoval MUDr. Robert Pytlík, Ph.D., z Ústavu hematologie a krevní transfuze v Praze. Také cytopenie jsou během léčby CAR‑T časté a mohou mít odlišný charakter od dosud běžně vídaných potíží. Nemusejí být způsobeny vlastní léčbou CAR‑T, velmi často je jejich příčinou předcházející lymfodepleční chemoterapie. Nastoupit mohou již velmi záhy, výjimkou ale nejsou ani protrahované nebo pozdní komplikace s typickým bifázickým průběhem, kdy první nadir nastává po jednotkách dnů, druhý pozdně, zpravidla kolem měsíce po aplikaci. Asi u čtvrtiny pacientů regeneruje krevní obraz velmi rychle s mediánem trvání těžké neutropenie 5,5 dne, polovina vykazuje intermitentní fenotyp s mediánem 9 dnů, poslední čtvrtina potom aplastický fenotyp s mediánem těžké neutropenie 26 dnů. Ještě tři měsíce po CAR‑T nemá regenerovány neutrofily pětina nemocných. „Pro predikci cytopenie lze v tomto klinickém kontextu použít skóre CAR‑T HEMATOTOX, které hodnotí počet destiček, absolutní počet neutrofilů a koncentraci hemoglobinu, CRP a feritinu. Toto skóre je vysoce senzitivní, aplastický fenotyp budou mít jenom dvě až tři procenta pacientů s nízkým výsledkem, není ale příliš specifické, 60 procent pacientů s vysokým výsledkem aplastický fenotyp nepostihne. Kromě toho statisticky, byť nesignifikantně predikuje pravděpodobnost dosažení léčebné odpovědi, statisticky významná ovšem vyšla v dalších analýzách predikce přežití bez selhání léčby a celkového přežití u pacientů s lymfomy. CAR‑T HEMATOTOX disponuje daty pro různé diagnózy včetně lymfomu z plášťových buněk nebo mnohočetného myelomu, pro indolentní lymfomy nebo akutní lymfoblastovou leukémii zatím nejsou data k dispozici. Stratifikace nemocných dle rizika umožňuje cílený vyšetřovací postup a profylaktické zajištění s ohledem na individuální rizikový profil,“ vypočítal.

Léčba cytopenie v souvislosti s CAR‑T vychází z recentních doporučení EHA/EBMT z roku 2023. Ta formalizují grading hematologické toxicity s rozlišením časných a pozdních potíží z hlediska léčby a kromě toho upravují doporučení pro autologní a alogenní transplantaci kostní dřeně jako záchranný krok při těžkých cytopeniích. „Velká část těchto guidelines je postavena na evidenci nižší kvality, jednou z výjimek je doporučení podávat antibiotickou profylaxi pacientům s vysokým CAR‑T HEMATOTOX. U pacientů s hodnotou dva a vyšší totiž vedlo profylaktické podávání fluorochinolonů ke snížení rizika závažné bakteriální infekce, u pacientů s nízkým CAR‑T HEMATOTOX tato závislost pozorována nebyla. Doporučená protiinfekční profylaxe je ale definována poměrně široce z důvodu zastřešení heterogenní skupiny diagnóz a klinického průběhu, akcentována je profylaxe pneu­mo­cys­to­vé pneumonie, virových infekcí, antibiotická profylaxe chinolony a podávání antimykotik u vysoce rizikových nemocných. U vysoce rizikových pacientů je zároveň vhodné časné podávání G‑CSF už od dne 2, u nízce rizikových stačí při poklesu neutrofilů ode dne 5 až 7. Mezi další závěry EHA/EBMT 2023 patří doporučení ozařování podávaných krevních derivátů. Pokud trvá cytopenie déle než dva týdny, je vhodné doplnit komplexní vyšetření včetně kostní dřeně, je třeba vyloučit reziduální chorobu či sekundární malignitu. U pacientů se sekundárním selháním kostní dřeně lze zvážit podání agonistů trombopoetinového receptoru, respektive při neúspěchu boost krvetvorných buněk, posledním krokem ve smyslu ultimum refugium je alogenní transplantace kostní dřeně,“ shrnul MUDr. Pytlík.

Nezapomínejme na vakcinaci

O dlouhodobém zajištění nemocných po CAR‑T hovořil doc. MUDr. David Belada, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové: „Cílem tohoto setkání není vyvolat skepsi nad nežádoucími účinky CAR‑T, ale zdůraznit, že se jedná o efektivní léčbu, která je prostě vyvážena určitým profilem akutní a pozdní toxicity. S tou je třeba se naučit pracovat a adekvátně na ni reagovat, není ale důvodem, proč tuto etablovanou a účinnou léčbu nepoužívat. Pozdní komplikace léčby CAR‑T nastávají po více než 30 dnech od převodu a nejčastěji jsou infekčního nebo hematologického charakteru, druhým jmenovaným bylo podrobně věnováno sdělení výše. Infekční komplikace jsou nejčastější příčinou mortality pacientů léčených CAR‑T (kromě relapsu). Důvody jejich frekventního výskytu jsou multifaktoriální, značný vliv má takzvaný on‑target off‑tumor efekt na B lymfocyty, kdy lymfocyty CAR‑T působí také proti antigenu CD19 zdravých B lymfocytů. Výsledkem je hypogamaglobulinémie, která se vyskytuje až u více než 50 procent léčených pacientů. Mezi další příčiny patří deplece T lymfocytů, neutropenie a vlastní aktivita základního onemocnění. Nejčastější pozdní infekce zahrnují bakteriální sinusitidy, bronchitidy a bronchopneumonie, virové infekce nejčastěji respiračními viry, o něco méně často mykotické infekce a možná je rovněž infekce pneumocystis jirovecii.“

Základním bodem prevence infekcí je vakcinace (proti chřipce, covidu‑19, pneumokokům), která by měla být provedena již před převodem s následnou revakcinací po třech měsících od podání CAR‑T. Kromě toho je vhodná substituce imunoglobulinů při jejich poklesu pod koncentraci 4 g/l a současně frekventním výskytu infekcí. Namístě je monitorace CMV při cytopeniích a infekcích nejasného zdroje, dále je třeba myslet na infekci HHV‑6 a EBV. Profylaxe HZV a HSV by měla probíhat pomocí acikloviru dvakrát denně v období 12 měsíců od lymfodeplece, pokud se neobnoví počet CD4+ lymfocytů dříve, podobným způsobem má být podávána profylaxe pneumocystis jirovecii cotrimoxazolem v menší dávce jednou denně, respektive vyšší třikrát týdně. Rizikoví pacienti kromě toho mají být kryti proti mykózám posakonazolem nebo mikafundinem.

Dlouhodobá léčba cytopenie vychází z podobných principů jako krátkodobé zajištění. I zde je klíčové skóre CAR‑T HEMATOTOX ke stratifikaci rizika a vytipování kandidátů pro užší sledování a intenzivnější management. Jeho výchozí hodnota by ovšem měla být stanovena již před podáním lymfodeplečního režimu. „Hematotoxicita a cytopenie po CAR‑T může být skutečně dlouhodobá, v řádu měsíců, a typický je pro ni právě bifázický průběh. Rizikové faktory pro její rozvoj vycházejí z faktorů vlastního onemocnění, častěji se objevuje u pacientů s lymfoblastovou leukémií než u lymfomů. Vliv má předléčenost, přítomnost infiltrace kostní dřeně a další faktory. Kromě toho jsou podstatné i parametry samotné léčby CAR‑T, zejména typ použité stimulační domény,“ připomněl doc. Belada a doplnil: „Management trombocytopenie je v podstatě standardní, opírá se o podávání koncentrátů destiček, případně v kombinaci s agonisty trombopoetinového receptoru. Při neutropenii je vhodné podávání G‑CSF, a to i v případě, kdy pacient nemá žádné infekční komplikace. Ačkoli zprvu panovaly určité obavy, podávání G‑CSF nijak nezvyšuje riziko selhání terapie CAR‑T. Při refrakteritě k G‑CSF a hluboké, dlouhotrvající, většinou aplastické neutropenii lze individuálně zvážit autologní boost krvetvorných buněk, pokud je má pacient k dispozici. Poslední možností je alogenní boost, respektive transplantace kostní dřeně. Její podmínkou je přítomnost remise základního onemocnění, pacient je vystaven závažné imunosupresi.“