Jak zlomit Damoklův meč BRCA mutace

Nosičství patogenních mutací v genech BRCA1/BRCA2 je spojeno s významně zvýšeným rizikem vzniku především karcinomu prsu a ovaria, ale i dalších malignit. Tyto rodiny je třeba s předstihem identifikovat, dispenzarizovat a ženám případně včas nabídnout profylaktický výkon. K tomu je zapotřebí koordinované úsilí napříč zdravotnictvím. To však v české realitě až příliš často naráží na mezioborové a úhradové bariéry. Jak tuto situaci změnit, to bylo tématem jedné ze sekcí letošního kolokvia PragueONCO.

Nádory asociované s mutací v genech BRCA1/BRCA2 představují specifickou oblast s mimořádnými nároky na spolupráci řady odborností – lékařských genetiků, klinických onkologů, radiologů, onkogynekologů, ambulantních gynekologů, plastických chirurgů, patologů, molekulárních genetiků a dalších odborností. Pokud některý z těchto článků selže, může to mít fatální důsledek – a k takovým selháním bohužel dochází až příliš často. Mluvilo se o tom i na lednovém kongresu PragueONCO. „Oblast hereditárních nádorových syndromů v České republice není dobře ošetřena a pro nemocné s patogenními mutacemi v genech BRCA1/BRCA2 to platí zcela jistě. Řada evropských zemí vytvořila ucelený přístup k tomu, jak tyto rodiny detekovat, jak je dále sledovat, jak se o ně dlouhodobě postarat. Takový systém nám chybí,“ řekl prof. MUDr. David Cibula, CSc., z Gynekologicko‑porodnické kliniky 1. LF UK a VFN, který tuto část programu kolokvia moderoval. Na řadě specializovaných pracovišť, jako například v Masarykově onkologickém ústavu, je testování a následná preventivní a léčebná péče zajištěna dlouhodobě, neplatí to ale plošně. Dluh, který zde české zdravotnictví má, prof. Cibula demonstroval na dvou kasuistikách konkrétních žen. „Jsou to jen dvě pacientky z poslední doby, ale nebyl by problém najít desítky dalších.“ První byla 58letá nemocná s pokročilým karcinomem ovaria. Na BRCA status byla testována až po stanovení této diagnózy – s pozitivním výsledkem. Její rodinná anamnéza do té doby pozornosti zdravotníků unikala. Přitom jedna sestra měla karcinom prsu v 58 letech (rok 2003), u druhé sestry byl diagnostikován triple negativní karcinom prsu v jejích 37 letech (2008). „Jinými slovy – kdyby této druhé sestře v roce 2008 někdo nabídl genetické testování, věděli bychom, že rodina má vysokou hereditární zátěž. Naše pacientka mohla také tento test podstoupit, mohl jí být nabídnut s předstihem profylaktický výkon a vůbec nemusela mít nádor, na který bohužel pravděpodobně zemře,“ shrnul poučení z tohoto případu prof. Cibula.

Výsledek pozitivní, reakce žádná

Ani provedení genetického testu bohužel nezaručuje, že se nemocné s mutací dostane důsledného sledování. To prof. Cibula ukázal na příkladu 53leté pacientky s pokročilým karcinomem tuby. I ona měla zatíženou rodinnou anamnézu – gynekologické malignity se objevily u jejích dvou sester i matky. Pacientka byla testována v roce 2009 a již od tohoto data se ví, že je nosičkou mutace v genu BRCA. Přesto nebyla sledována onkogynekologem a podle všeho s ní nikdy nebyla diskutována profylaktická operace. „I zde platí, že kdyby tuto nabídku v roce 2009 dostala a využila ji, mohla žít v podstatě normální život a nevést boj s nádorem, který ji dříve či později zahubí,“ řekl prof. Cibula s tím, že podobná selhání do budoucna mohou mít i forenzní důsledky, vzhledem k tomu, jak snadno se dnes pacientky a jejich rodiny dostávají k informacím na internetu.

Podle prof. Cibuly jde o velmi dynamickou problematiku: „Rozšiřuje se vymezení, kdo by měl být ke genetické konzultaci a následnému vyšetření indikován. V některých zemích jsou testovány všechny nemocné s karcinomem ovaria bez ohledu na věk. Mění se nároky na to, jak rychle potřebujeme výsledek. Rychle se vyvíjejí i názory na interpretaci výsledků a konkrétní podobu sledování – tedy na to, jaká vyšetření a v jaké frekvenci by se u těchto pacientek měla provádět. Dnes také víme, že přítomnost mutace v těchto genech je naprosto zásadním prediktivním faktorem. Začínáme s těmito výsledky pracovat nejen ve všech klinických studiích, ale mají význam i pro stanovení radikality chirurgické léčby, volbu chemoterapie i samozřejmě pro indikaci nové cílené léčby, která do této oblasti přichází – tzv. PARP inhibitory. Všechny tyto poznatky se mění z roku na rok a bez specializovaného a interdisciplinárního týmu, který se tomu věnuje, není možné vývoj sledovat a účelně uplatňovat v praxi,“ uvedl prof. Cibula.

Vyšetření z biopsie může být zavádějící

S pohledem genetika vystoupil na kolokviu prof. MUDr. Milan Macek, DrSc., přednosta Ústavu biologie a lékařské genetiky 2. LF UK a FN Motol, který reprezentoval příslušnou pracovní skupinu Společnosti lékařské genetiky ČLS JEP. Ten hned na začátku svého sdělení upozornil na to, že někdy je zavádějící už vymezení materiálu, ze kterého se BRCA status vyšetřuje. Při genetickém vyšetření se vyšetřuje DNA z leukocytů z periferní krve. „Tím detekujeme mutace zárodečné – ty, které se dědí z generace na generaci a jsou přítomné ve všech buňkách organismu. Testování pro zjištění dědičné dispozice se tedy neprovádí z nádorové tkáně, kde nemusí být mutace zachytitelná z různých důvodů (např. místo bioptického odběru), ale vždy z odběru krve.“

Pokud jde o podrobnosti diagnostického procesu záchytu nosiček a nosičů mutací v genech BRCA, upozornil na propracované doporučené postupy, které vyšly již v roce 2009 v suplementu časopisu Klinická onkologie, kde byla publikována doporučení k indikaci testování genů BRCA1 a BRCA2, k preventivnímu sledování i k preventivním operacím u nosiček BRCA1/2 mutací. Tato doporučení byla schválena odbornými společnostmi České onkologické společnosti a Společnosti lékařské genetiky (indikace viz tabulku 2). Zdůraznil, že v případě pozitivního nálezu u pacientky je vždy nutné vyšetření nabídnout i všem přímým příbuzným nemocné, mužům i ženám starším 18 let. U dětí se to zatím nedoporučuje, protože hereditární forma karcinomu prsu či ovarií jsou onemocnění dospělého věku, a tak nehrozí riziko z prodlení. „Důležitá, a to i z forenzního hlediska, je indikace vyšetření lékařským genetikem a genetické poradenství před testováním a po něm v souladu s § 28–29 zákona č. 373/2011 Sb. Výsledek může mít zcela zásadní dopad nejen na ženu, ale i na její rodinu. Takováto vyšetření jsou v České republice prováděna od roku 1997, přičemž samotné geny BRCA byly objeveny v roce 1994 a 1995, takže pozadu z genetického hlediska určitě nejsme, spíše pokulhávají systémová a celoplošná opatření, a samozřejmě úhrady.“

K rychlému vývoji dochází, i pokud jde o technologie. „Od loňského roku se testují panely onkologických genů prostřednictví sekvenování nové generace. Místo sériového vyšetření gen po genu je tak možné vyšetřit více genů, i stovky genů najednou. Vždy se musí jednat o plnohodnotné kompletní molekulárněgenetické sekvenační vyšetření genů v plném rozsahu, tj. s vyšetřením všech exonů a exon‑intronových spojení pomocí sekvenování celých genů,“ uvedl prof. Macek.

Riziko falešné negativity

V této souvislosti varoval před některými komerčními subjekty, které ženám diagnostiku BRCA1/BRCA2 nabízejí ve „zkrácené“ – screeningové verzi. V těchto genech mohou totiž být až tisíce různých mutací, ale komerční testy vyšetřují například jen šest mutací. Vede to často k falešné negativitě a k riziku falešného uklidnění vyšetřované ženy, která není ve většině případů o těchto limitacích řádně poučena. Takové excesy vedly k tomu, že EU zvažuje zákaz těchto komerčních aktivit. Ani genetická společnost tato neúplná screeningová vyšetření nedoporučuje a varuje právě před rizikem špatného pochopení výsledků a možnosti podcenění preventivních opatření v případě falešné negativity.

V současnosti v České republice existuje síť molekulárněgenetických laboratoří, které jsou akreditovány dle ČSN ISO 15 189 a například laboratoře v Masarykově onkologickém ústavu nebo Novém Jičíně mají přímo akreditované postupy na testování BRCA1/BRCA2. I ostatní laboratoře jsou akreditované a podstupují mezinárodní kontroly kvality. Největší zkušenosti s testováním mají laboratoře v Masarykově onkologickém ústavu, kde bylo testováno přes 5 000 pacientek, ve VFN Praha a v Novém Jičíně. Dalšími pracovišti poskytujícími testování jsou FN Olomouc, FN Plzeň, Gennet Praha a některé další soukromé laboratoře. K testování jsou nachystané laboratoře ve FN Motol, FN Hradec Králové i FN Brno. Tato síť pracovišť je schopná se přizpůsobit současným požadavkům onkologů.

Genetické testování pomocí sekvenování nové generace rovněž potřebuje erudované molekulární a lékařské genetiky pro správnou interpretaci výsledků. Současná běžná čekací doba na výsledky testování je kolem 3–12 měsíců, u akutních požadavků kvůli léčbě může být výsledek vyšetření kolem měsíce. „Vyšetřovací kapacitu bychom mohli relativně snadno navýšit, ale prostředky jsou velmi limitované, neboť testování je hrazeno z paušálních – a roky neaktualizovaných – plateb diagnostickým laboratořím nebo fakultním nemocnicím. Je potřeba i nově nastavit redistribuci prostředků v rámci fakultních nemocnic, které bohužel často ‚jedou‘ v rigidních finančních schématech mnohdy z devadesátých let, a nejsou tak připravené či ochotné přistoupit na vnitřní redistribuci prostředků ve prospěch personalizované medicíny,“ upozornil prof. Macek. Ani testování u zahraničních komerčních subjektů není bez problémů. Je totiž spojeno s rizikem, že nebude sdílena populační distribuce nalezených mutací a variant s našimi genetiky a onkology, což znemožní kontinuální zlepšování diagnostiky na základě předchozích výsledků a jejich interpretace. Negativní příklady v tomto ohledu z jiných evropských zemí či USA jsou již k dispozici, uvedl prof. Macek.

V závěru svého sdělení prof. Macek zmínil cílenou prevenci přenosu mutace do další generace pomocí preimplantační diagnostiky. „To je již možné i v České republice, několik pracovišť asistované reprodukce tento postup poskytuje, některá pracoviště mají zajištěny i úhrady pojišťoven.“

Včas zachytit ovariální karcinom neumíme

O profylaktických výkonech především u karcinomu ovaria hovořil doc. MUDr. Michal Zikán, Ph.D., rovněž z Gynekologicko‑porodnické kliniky 1. LF UK a VFN: „Hlavní problém u ovariálního karcinomu je, že 75 % pacientek je zachyceno v pozdním stadiu, tedy s mizivou nadějí na úplné vyléčení, kdy pětileté přežití je mezi 30 a 40 procenty. U karcinomu vaječníku časná diagnostika v tuto chvíli prakticky není možná. U tří žen ze čtyř jde o high‑grade nádor, který roste bez známých prekursorů a dramaticky rychle. Nejsme schopni jej včas zachytit ani u dispenzarizovaných žen s BRCA1/BRCA2 pozitivitou, jimž vyšetřujeme nádorové markery a děláme ultrazvuk každých šest měsíců. Při současném stavu poznání je jediným nástrojem, jak u nich téměř eliminovat vznik karcinomu, profylaktické odstranění příslušných orgánů.“

Zatímco riziko karcinomu prsu u BRCA1/BRCA2 pozitivních začíná stoupat po 20. roce věku, u karcinomu ovaria vypadá tato křivka jinak. U mutace v genu BRCA1 začíná nárůst incidence dříve, tj. mezi 35. a 40. rokem, zatímco u BRCA2 přibližně o desetiletí později. K profylaktickému výkonu by mělo dojít nejpozději do čtyřicátého roku ženy. „Při profylaktické adnexektomii přitom snižujeme i riziko vzniku karcinomu prsu – u nosiček BRCA1 na polovinu, u BRCA2 na čtvrtinu. Zatím nevíme, jakým mechanismem k tomuto křížovému pozitivnímu efektu dochází,“ uvedl doc. Zikán a upozornil, že po adnexektomii se riziko vzniku ovariálního karcinomu snižuje o 96 procent, není však nulové, protože stále se může objevit primární peritoneální karcinom. Toto zbytkové riziko dále klesá s odstraněním dělohy.

Profylaktická operace by podle doc. Zikána vždy měla probíhat v onkogynekologickém centru. „Technicky nejde o náročný výkon, musí jej však doprovázet důsledná explorace všech peritoneálních povrchů, laváž dutiny břišní a pečlivé přerušení cévního zásobení v dostatečné vzdálenosti od ovaria a vejcovodu. Klíčové je histologické vyšetření sériovými řezy po dvou až třech milimetrech podle zvláštního protokolu. Až u 10 procent profylakticky operovaných nemocných takto patolog zachycuje okultní karcinom, který do té doby nešlo odhalit.“

Profylaktický zákrok u mladších žen pochopitelně vede k předčasné menopauze. „Do věku očekávaného přirozeného přechodu můžeme těmto ženám podávat hormonální substituční léčbu, aniž bychom jim zvyšovali riziko karcinomu prsu.“

Doc. Zikán zdůraznil, že péče o BRCA pozitivní ženy vyžaduje velmi úzkou spolupráci mezi jednotlivými specializacemi. „Česká republika má výhodu, že zde již existuje síť komplexních onkologických center a síť onkogynekologických center. Tuto specifickou skupinu pacientek je možné sledovat v multioborových týmech. Našim primárním cílem je ženám s vysokým rizikem zajistit, že zhoubným nádorem vůbec neonemocní.“

Dvanáct implantátů na měsíc, dvě stě žen na čekací listině

Na profylaktické výkony na prsu se zaměřil MUDr. Ondřej Měšťák, Ph.D., z Kliniky plastické chirurgie 1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce. Stručně shrnul široké spektrum současných metod rekonstrukčních operací, ať už s využitím vlastní tkáně, nebo s použitím implantátů, dnes většinou expanderových. „Tyto výkony život nezachraňují, jejich smyslem je pacientky do života navrátit. Některé ženy žijí spokojeně desítky let, aniž by měly potřebu takové operace, pro jiné je zcela zásadní – ztráta prsu je pro ně stejně významná jako vlastní onemocnění,“ řekl a zdůraznil, že rekonstrukce prsu je technicky náročný výkon, který se pro každou pacientku musí indikovat zcela individuálně.

„Při profylaktické mastektomii subkutánně odebíráme žlázu se všemi dukty, musíme se dostat až na podkoží. Necháváme tukovou tkáň v oblasti prsu. Čím více tukové tkáně pacientka má, tím je estetický výsledek lepší. Jde o relativně rizikový výkon, pacientka by měla být poučená, že riziko komplikací se pohybuje kolem dvaceti procent.“

Tou největší komplikací je ale podle MUDr. Měšťáka čekací doba. „Na naší klinice se čeká na rekonstrukci prsu s implantátem dva roky. Máme jenom dvanáct implantátů na měsíc, na čekací listině je dvě stě pacientek. Profylaktické výkony u BRCA pozitivních pacientek mají sice určitou přednost, v poslední době jich ale výrazně přibylo, a tak i tyto nemocné čekají mnohem déle, než považujeme za únosné. Snažili jsme se jednat s plátci, zatím neúspěšně. Pokud to jde, snažíme se nejprve dělat subkutánní mastektomii a teprve s odstupem rekonstrukci. Ne u všech nemocných to ale je možné. Někdy by deformita byla tak velká, že to pacientky neakceptují a raději čekají ty dva roky i s odstraněním rizikové tkáně prsu.“

Na konci své prezentace MUDr. Měšťák představil internetový projekt www. newmamma.eu, který je zdrojem validních, srozumitelných a podrobných informaci pro ženy, které podstoupily anebo plánují podstoupit operaci prsu z onkologické indikace a přemýšlejí o možnostech rekonstrukce prsu.

BRCA mutace jako výrazný prediktivní faktor

Prim. MUDr. Katarína Petráková, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu se věnovala otázce, jaká specifika má léčba gynekologických nádorů u nemocných s BRCA pozitivitou: „Více dat, ale asi i více sporných otázek, máme u karcinomu prsu. Nádory molekulárního subtypu BRCA1 většinou spadají do skupiny ‚basal‑like‘ karcinomů, to znamená, že se u těchto nemocných častěji setkáváme s triple negativními nádory s vyšší proliferací, zatímco nádory BRCA2 pozitivní jsou podobné sporadickým karcinomům. Přes tyto negativní charakteristiky však nebylo prokázáno horší celkové přežití.“

BRCA status představuje určitý prediktivní faktor z hlediska citlivosti na chemoterapii. „U nemocných s mutací je citlivost na antracykliny lepší než u pacientek bez mutace. U taxanů jsou data sporná, předpokládá se, že jejich citlivost naopak může být nižší. Máme data z malých studií, podle kterých platinové deriváty vedou k relativně vysokému podílu léčebných odpovědí.“

U dalších léčebných modalit nebyla nějaká specifika popsána: „Parciální mastektomie u této skupiny nemocných podle všeho není rizikovější než u jiných pacientek, stejně tak u nich využíváme standardní radioterapeutické protokoly.

Nemocné s mutací mají pochopitelně vyšší riziko karcinomu kontralaterálního prsu, proto se doporučuje jednou za rok kontrola magnetickou rezonancí. „Kontralaterální profylaktická mastektomie je vhodná u nemocných s nízkým rizikem relapsu, nejsou však data, která by potvrzovala, že prodlužuje přežití.“

Ovariální karcinomy asociované s BRCA1/BRCA2 mutací se neliší histologicky, mívají ale vyšší stupeň. „Tato vyšší agresivita nádoru ale opět nemá vliv na délku přežívání, podle některých studií zvláště pacientky s mutací BRCA1 přežívají o něco déle.“

Ovariální karcinomy s mutací mají vyšší chemosenzitivitu, reagují lépe na všechny tři používané skupiny cytostatik. Zcela recentně byl pro léčbu tohoto typu nádoru schválen PARP inhibitor olaparib. Tento přípravek ovlivňuje mechanismy reparace DNA. Inhibuje PARP (Poly ADP‑ribose polymerase), což je enzym s klíčovým významem pro opravu poškozených bází DNA. Zvýšená aktivita PARP je spojena s rezistencí nádorových buněk vůči genomickému stresu. Cílená inhibice PARP pak vede mimo jiné ke zvýšení senzitivity nádorových buněk vůči chemoterapii a radioterapii. Obzvlášť citlivé na PARP inhibici jsou nádorové buňky s preexistujícím defektem opravy dvojitého zlomu dvoušroubovice DNA – tedy nádory prsu a také ovaria s mutací v genech BRCA1/2.

Podkladem pro schválení tohoto léku byla především studie, která ukázala, že nemocné s BRCA mutací předléčené dvěma liniemi platinových derivátů profitují z udržovací léčby olaparibem, a to především ve smyslu výrazného prodloužení přežití bez progrese onemocnění. „Přítomnost mutace v genech BRCA se tak stala prediktivním faktorem s reálným klinickým využitím. I v některých našich centrech je olaparib k dispozici v rámci zvláštního programu. Z našich prvních zkušeností vyplývá, že pacientky tuto léčbu snášejí velmi dobře, nedochází kvůli ní ke snížení kvality života.“

Nicméně tyto aspekty významně zvyšují nároky na operativnost genetického vyšetření, množství personálu a velmi záleží na nastavení úhrad z veřejného zdravotního pojištění, jak v následné diskusi uvedl prof. Macek. „Dochází zde rovněž ke změně paradigmatu genetických vyšetření z oblasti ‚pouhé‘ diagnostiky a stanovení intra‑/transgeneračních rizik v daných rodinách do domény optimalizace terapie. V tom jsou hereditární formy karcinomu prsu a ovaria jakýmisi ‚předjezdci‘ personalizované medicíny a budou modelem do budoucna i pro další onemocnění,“ poznamenal prof. Macek.

Dnes už tu informaci dovedu docenit

V závěru sekce pak krátce promluvila paní Eva Schunke, pacientka, která poznala, jak klíčová je informace o BRCA pozitivitě nejen pro ženu, ale i pro její blízké. Její vystoupení bylo mimo jiné dokladem, jak palčivě pacientky vnímají problémy, o kterých hovořili jednotliví specialisté.

Eva Schunke si v září 2012 ve svých 29 letech náhodou vyhmatala tvrdší útvar v prsu. Jednalo se o triple negativní karcinom. Postoupila parciální mastektomii a disekci axily, chemoterapii a radioterapii. „Už při našem druhém kontaktu mi lékař nabídl možnost genetického testování. Pozitivní výsledek jsem obdržela šest týdnů od okamžiku diagnózy. V tu chvíli jsem neviděla nic přínosného na informaci, že mě ohrožuje i to, že se nádor objeví v druhém prsu nebo na vaječnících. Postupem času, den za dnem, jsem si ale uvědomovala, jak nesmírně důležité to je. Otestováni byli i moje nejbližší. Sestra a jeden bratr jsou negativní, matka je pozitivní, druhý bratr a otec zastávají názor, že je lepší to nevědět, a testovat se nenechali. Moje maminka, která zatím ve svých 55 letech žádné problémy neměla, podstoupila profylaktickou operaci. To vidím jako velkou výhodu, vím, že díky tomu se nádor u mámy projevit nemusí. I já jsem pravidelně sledovaná, což zvyšuje můj pocit jistoty,“ popsala Eva Schunke. Jako BRCA pozitivní pacientka podstoupila bilaterální mastektomii a rekonstrukci – i ona narazila na neúměrně dlouhé čekací doby. „Po první konzultaci s chirurgem jsem od sestry obdržela termín na červen 2016. Pro mě jako pro mladou pacientku, která nemá děti a ráda by je měla, to byla nepředstavitelně dlouhá doba. Měla jsem ale štěstí na lékaře, který mě dostal do programu s tím, že si to zdůvodní. Mám tedy tuto operaci už tři měsíce za sebou. Do budoucna určitě uvažuji o odstranění vaječníků a vejcovodů. V mém případě jsem výsledky genetického vyšetření měla velmi rychle, a to i z biopsie. Pacientky, se kterými se setkávám nyní, na to čekají týdny a měsíce, některé už tři čtvrtě roku, a stále nevědí. To je obrovský problém.“ V diskusi však prof. Macek upozornil na to, že tato pacientka byla výjimečná – měla totiž na rozdíl od většiny ostatních žen velké štěstí, že se zrovna u ní našla jedna z mutací v screeningovém panelu, a uvedl,že zavedení plného vyšetření obou genů by mělo být preferováno, a to i z forenzních důvodů.

Na tuto část programu PragueONCO byli pozváni i zástupci plátců, podle všeho ale nedorazili. „Všichni se zaštiťují podporou prevence. Toto je zářný příklad, kdy preventivní medicína bez jakékoli nadsázky zachraňuje životy. Potřebujeme o tom mluvit i s těmi, kteří mohou financování této oblasti změnit,“ řekl v závěru prof. Cibula.

Zdroj: Medical Tribune