Jak zlepšit dodržování léčby u pacienta v primární prevenci kardiovaskulárních nemocí?

SOUHRN

Dodržování (compliance) léčby se skládá z adherence k jednotlivým denním dávkám a z perzistence, tj. užívání léků v čase. Compliance celoživotní léčby arteriální hypertenze a dyslipidémie je velkým problémem současné doby. Jsou uvedeny studie sledující compliance nemocných s hypertenzí a možnosti jejího zlepšení. Jsou prezentovány výhody kombinační terapie hypertenze i dyslipidémie, ale i potenciální nebezpečí lékových interakcí u nemocných s polypragmazií.

Klíčová slova: compliance k léčbě / arteriální hypertenze a dyslipidémie / kombinovaná léčba

SUMMARY

The compliance with medical drugs represents the adherence with every day-dose and the persistence with drugs use in time. The compliance with the antihypertensive and lipid modifying whole-.life therapy represents a big problem today. Studies concerning compliance with antihypertensive drugs and a posibility to improve it are mentioned. Advantages of combined therapy of hypertension and dyslipidemias but also drug interactions potencial in patients with polypragmasia are presented.

Key words: compliance with therapy / arterial hypertension and dyslipidemic / combined therapy

COMPLIANCE (ADHERENCE, PERZISTENCE) K LÉČBĚ

Dodržování léčby neboli compliance je často nazývána adherencí k léčbě. Ve skutečnosti se však compliance skládá z adherence a perzistence. Adherence je schopnost užívat doporučené denní dávky léku a lze ji vyjádřit v procentech počtu dávek využitých v určitém časovém úseku. Perzistence je počet dnů od zahájení do přerušení léčby. Nemocný má většinou dobrou compliance k léčbě akutních nemocí; je schopen pravidelně užívat léky proti bolesti nebo antibiotika proti infekci, která mu působí potíže. Dodržování celoživotní léčby u chronických nemocí, které jsou většinou bezpříznakové, je však velmi obtížné. Compliance k nefarmakologické a farmakologické léčbě závisí na mnoha faktorech: na osobnosti a inteligenci nemocného, na úrovni edukace ze strany lékaře, na denním počtu tablet, na složitosti dávkovacího schématu, na účinnosti léčby a jejích nežádoucích účincích aj.

Bylo zjištěno, že především nemocní v primární prevenci aterosklerózy a kardiovaskulárních onemocnění (KVO) mají velmi špatnou compliance k doporučované léčbě; jedná se o hypertoniky, nemocné s dyslipidémiemi, obezitou, kardiometabolickým syndromem nebo diabetem 2. typu.¹ Všichni jmenovaní pacienti nemají většinou žádné potíže, cítí se zdrávi a farmakoterapii považují často za zbytečnou. Všechny zmíněné choroby nejsou sice vyléčitelné, ale jsou léčitelné a jejich léčba významně snižuje výskyt komplikací, a to především rozvoje aterosklerózy, ischemické choroby srdeční nebo cévní mozkové příhody, srdečního a ledvinového selhání. Léky na tyto choroby je třeba užívat celoživotně s adherencí minimálně 80 %, jinak nedojde k redukci KV rizika, jak prokázala studie B. Vrijense a spol. (obr. 1).² Horší compliance mají většinou mladší osoby ve srovnání se staršími. Ve velké holandské studii bylo sledováno více než 350 000 nově diagnostikovaných hypertoniků ve věku 20 let a více. V ročních intervalech byla sledována adherence a perzistence k antihypertenzní léčbě. Nejnižší perzistence byla zjištěná u nejmladší skupiny hypertoniků (ve věku 20–39 let); po jednom roce léčby užívalo antihypertenziva pouze 40 % nemocných, po pěti letech necelých 25 %. Dlouhodobou perzistenci (10 let) mělo 20 % mladých hypertoniků (obr. 2). Nejstarší hypertonici (nad 60 let věku) měli sice nejlepší compliance k léčbě ze všech věkových skupin, přesto desetiletá perzistence činila jen 50 %.³

Opakovaně bylo zjištěno, že nejčastější psychické poruchy, k nimž patří anxieta a deprese, jsou rizikovými faktory pro vznik KVO i pro horší prognózu již přítomných KVO. V naší práci jsme prokázali, že depresivní porucha se dvakrát častěji vyskytuje u žen než u mužů a že je v přímé asociaci s výskytem metabolického syndromu.⁴ Vyslovili jsme hypotézu, že deprese může přispívat k horší spolupráci pacienta ve změně životních návyků i v dodržování farmakoterapie. Na souvislost mezi depresivní poruchou, anxietou a horším dodržováním léčby upozornili DiMatteo a spol. ve své metaanalýze z roku 2000.⁵ Deprese s sebou nese pesimismus, obavy z medikace, špatnou motivaci k užívání léků spojenou s beznadějí, kognitivní problémy, větší citlivost k nežádoucím účinkům léčiv aj. Nedávno publikovaná finská studie zahrnující téměř 152 000 mužů a žen (Finnish Public Sector Study) ukázala, že nově vzniklá deprese vedla ke zhoršení adherence k léčbě hypertenze zvláště u mužů (relativní riziko počtu dnů bez užití medikace: RR 1,52; 1,08–2,14). Tento problém se vyskytoval především u starších mužů s delším trváním hypertenze. V této studii nebyla zjištěna podobná asociace u žen, s výjimkou těch žen, které užívaly antihypertenzní medikaci méně než šest let.⁶ Antidepresivní léčba snižuje krevní tlak (nejspíše navozením psychické stability), což se nám také podařilo prokázat v naší výše citované studii, ale nevyřešenou otázkou zůstává, zda by přímo léčba deprese zlepšila dodržování antihypertenzní léčby.

Existuje celá řada přístupů, jak zlepšit dodržování léčby pacientem. Nejdůležitější vliv s největší účinností má osoba lékaře, jeho přirozená autorita, jeho přístup k pacientovi. Největší potenciál je v opakované edukaci, kdy by lékař měl trpělivě vysvětlovat, proč je celoživotní léčba nezbytná, jaké má výhody z hlediska KV a dalšího rizika, a že prospěch léčby je několikanásobně větší než nežádoucí účinky této léčby atd. To vše je třeba nemocným opakovaně zdůrazňovat a motivovat je při každé návštěvě v ordinaci. Optimalizace farmakoterapeutického režimu je další velmi důležitou součástí procesu ke zlepšení compliance pacienta k medikamentózní léčbě. Účinné a dobře snášené léky na léčbu hypertenze nebo hypercholesterolémie podávané jednou denně a nejlépe ve fixní kombinaci představují nadějnou cestu ke zlepšení dodržování celoživotní léčby.

KOMBINAČNÍ ANTIHYPERTENZNÍ TERAPIE

Podle současných doporučení je známo, že léčbu arteriální hypertenze je možno zahájit od počátku dvojkombinací antihypertenziv, zvláště tehdy, je-li výchozí TK > 160/100 mm Hg nebo cílový TK kolem 130/80 mm Hg. Kombinace antihypertenziv zlepší kontrolu arteriální hypertenze i celoživotní dodržování antihypertenzní léčby. Kombinace dvou antihypertenziv od počátku léčby vede k lepší účinnosti, než zahájení léčby monoterapií a zvyšování její dávky, což bylo prokázáno v metaanalýze 42 studií léčby hypertenze u 10 969 nemocných.⁷ Kombinace dvou různých antihypertenziv je dokonce pětkrát účinnější než zvýšení dávky monoterapie (obr. 3).

V posledních 20 letech přibylo důkazů, že moderní antihypertenziva inhibitory RAS a blokátory kalciových kanálů (BKK) jsou ve srovnání se standardní terapií diuretiky a beta-blokátory vhodnější, a to jak z kardiovaskulárního, tak i metabolického a renálního rizika. Je nutno podotknout, že nejčastějším beta- blokátorem, který byl v těchto studiích používán ve srovnání s novějšími antihypertenzivy byl atenolol, tj. hydrofilní kardioselektivní beta-blokátor, který nemá vazodilatační účinky ani příznivé účinky na lipidový profil či inzulinovou rezistenci na rozdíl od jiných beta-blokátorů. Studie ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm) jako jedna z prvních studií prokázala, že kombinovaná léčba amlodipinem a perindoprilem měla významně lepší účinek na všechny primární i sekundární cílové ukazatele studie oproti léčbě thiazidovým diuretikem a atenololem; kombinace modernějších antihypertenziv snížila také relativní riziko vzniku diabetu o 30 %.⁸

Kombinace inhibitoru ACE a BKK je velmi vhodná a užitečná kombinace antihypertenziv. Řada studií, v nichž byl sledován vliv kombinace těchto skupin léků na krevní tlak, ukázala, že je velmi účinná na snížení systolického i diastolického TK. Tato kombinace antihypertenziv je však vhodná i k eliminaci nežádoucích účinků BKK. Jak je známo, po vyšších dávkách dihydropyridinových BKK dochází často k otokům dolních končetin kolem kotníků. Je to způsobeno silným vazodilatačním účinkem těchto látek, které ovlivňují především prekapilární arterioly, tím dochází k nadměrnému zvýšení intrakapilárního tlaku a přestupu tekutiny do intersticia. Inhibitory ACE dilatují nejen prekapilární, ale i postkapilární řečiště (venuly), a tím dochází ke snížení intrakapilárního tlaku a omezení vzniku otoků. Tento účinek se uplatňuje i v mikrocirkulaci ledvin, a proto kombinace s inhibitory ACE zajišťují nefroprotektivní účinek, neboť snižují hyperfiltraci v glomerulu, albuminurii a proliferační změny v ledvinách, které jsou typické např. pro diabetickou nefropatii. Blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu mají tendenci zvyšovat aktivitu sympatického nervového systému. Nejvíce se tento účinek projevoval u krátkodobě působícího nifedipinu, který rychle navodil vazodilataci, došlo ke zvýšení tepové frekvence a zvýšení rizika kardiovaskulárního úmrtí. Proto se krátkodobě působící nifedipin dnes již nepoužívá. Dlouhodobě působící BKK mají sice menší stimulační účinek na sympatický nervový systém, ale přesto mohou (např. amlodipin) u citlivých jedinců zvýšit tepovou frekvenci, což je nejpřístupnější a nejdůležitější marker aktivity sympatiku. Inhibitory ACE naopak snižují aktivitu sympatiku, a proto je výše uvedená kombinace opět prospěšná. Blokátory kalciových kanálů jsou metabolicky neutrální, což znamená, že nezhoršují lipidový profil ani metabolismus glukózy, neovlivňují inzulinovou rezistenci ani hmotnost. Inihibitory ACE mají dokonce metabolicky protektivní účinky, protože zlepšují inzulinovou senzitivitu, jak bylo opakovaně prokázáno, a tím snižují riziko vzniku diabetu 2. typu u nemocných s hypertenzí.

Kombinace dihydropyridinových BKK s inhibitory ACE je proto metabolicky prospěšná. V poslední době se sledují i účinky antihypertenziv na centrální krevní tlak a na elasticitu velkých tepen. I z těchto studií je patrno, že novější antihypertenziva, a to především inhibitory RAS, mají příznivé účinky na zlepšení elasticity tepen a snížení nejen periferního, ale i centrálního krevního tlaku.

Fixní kombinace antihypertenziv jistě přispějí ke zlepšení dodržování celoživotní léčby hypertenze, a tím i k celkovému zlepšení kontroly hypertenze, tj. dosažení cílových hodnot krevního tlaku podle celkového kardiovaskulárního rizika, a ke zlepšení prevence KVO. Kombinace metabolicky neutrálních BKK a metabolicky i hemodynamicky prospěšných inhibitorů ACE (nebo sartanů) je zvláště výhodná u nemocných s hypertenzí a diabetem nebo u nemocných s prediabetem a hypertenzí. Nejpraktičtější jsou fixní kombinace, u nichž existují různé dávky obou složek antihypertenziv, abychom mohli podle hodnot krevního tlaku vybrat vhodnou sílu. Další výhodou kombinační terapie by měly být i nižší finanční náklady ve srovnání s tabletami s jedním antihypertenzivem (to však u nás někdy neplatí). Přesto nemohu nezmínit jednu velkou nevýhodu kombinovaných fixních přípravků, a to je nutnost (ze strany lékaře) zapamatovat si správné složení fixních kombinací, jichž se na trhu v současné době vyskytuje velké množství.

KOMBINAČNÍ TERAPIE HYPERTENZE A DYSLIPIDÉMIE

Arteriální hypertenze se velmi často vyskytuje společně s dalšími metabolickými rizikovými faktory, např. s hypercholesterolémiií. Významně vyšší pravděpodobnost, že bude pacient lépe dodržovat více léčebných režimů, je zahájení terapie více rizikových faktorů současně. Ve velké retrospektivní populační studii (n = 8 406) bylo jasně prokázáno, že pokud byla léčba hypertenze a hypercholesterolémie zahájena do 30 dnů současně, byla adherence k léčbě relativně o 30 % lepší, než při zahajování druhého léčebného režimu později.⁹ Adherence byla v této analýze definována jako užívání léčby alespoň 80 % dnů během tří měsíců. V současné době přibývají fixní kombinované přípravky obsahující antihypertenzivum a statin. Opět jsou výhodné ty přípravky, které kombinují různé koncentrace jednotlivých složek, abychom mohli vybrat ten nejvhodnější podle tíže hypertenze i hypercholesterolémie.

Výhodné jsou i kombinované přípravky s hypolipidemiky, které používáme zvláště u nemocných, u nichž monoterapie statinem není dostačující k dosažení cílových hodnot celkového a LDL cholesterolu. Jde především o kombinace statinu s ezetimibem. Očekáváme i kombinovanou tabletu statinu s fibrátem, která bude vhodná především pro nemocné se smíšenou (neboli aterogenní) dyslipidémií, kde je třeba snížit koncentraci VLDL lipoproteinů bohatých na triglyceridy, snížit počet malých denzních LDL částic a zvýšit koncentraci protektivního HDL cholesterolu. Dobrým vodítkem úspěšnosti léčby kombinované dyslipidémie je non-HDL cholesterol (celkový cholesterol minus HDL cholesterol) nebo počet všech aterogenních částic (stanovení apolipoproteinu B).

NĚKTERÝM KOMBINACÍM JE TŘEBA SE VYVAROVAT

Kombinace léčiv ne jedné straně velmi zlepšuje compliance k léčbě chronických nemocí, protože snižuje počet tablet nebo umožňuje ovlivnění více rizikových faktorů, ale na druhé straně mohou vyvolat velmi vážné komplikace. Objevují se případy, kdy je pacient léčen fixní kombinací antihypertenziv a dalším antihypertenzivem, které bylo přidáno pro neuspokojivou cílovou hodnotu krevního tlaku, ale které je již obsaženo v kombinované tabletě! Svědčí to o neznalosti indikujícího lékaře, která antihyperenziva jsou ve fixní kombinaci obsažena!

Compliance, resp. perzistence k léčbě je často narušena v průběhu akutní bolesti nejčastěji na podkladě vertebrogenního syndromu nebo artróz. Pacienti si sami často naordinují léky s protizánětlivým a analgetickým účinkem, které nazýváme nesteroidní antirevmatika (NSA). Tyto léky mají samy o sobě řadu nežádoucích účinků (nejčastěji dráždí sliznice žaludku a střev a mohou vyvolat eroze a slizniční krvácení vedoucí k meléně nebo plíživě se vyvíjející anémii). Pokud se zkombinují NSA s inhibitory RAS a zároveň thiazidovými diuretiky, zvyšuje se riziko vzniku akutního selhání ledvin (RR 1,82; 1,35–2,46), a to především v prvních 30 dnech po začátku užívání této kombinace.¹⁰

Velmi nebezpečné nežádoucí účinky vznikají při kombinaci statinů s řadou léků, které jsou silnými inhibitory cytochromu P 450 3A4 (CYP3A4), přes který se metabolizuje především lovastatin, simvastatin a atorvastatin. Takovou těžkou, i když vzácnou komplikací je rabdo myolýza. Nejčastějšími léky, po kterých dojde až k 20násobnému zvýšení koncentrace statinů v plazmě, jsou makrolidová antibiotika (claritromycin, erytromycin), antimykotika (fluconazol, ketoconazol) a některá imunosupresiva (cyklosporin). K rabdomyolýze mají větší citlivost ženy, nemocní užívající vysoce účinné statiny nebo vysoké denní dávky statinů, starší nemocní (nad 70 let) a nemocní s renálním nebo jaterním poškozením. K lehké inhibici CYP3A4 dojde i při současné léčbě některými BKK (např. amlodipinem) nebo při pití grapefruitového džusu. Fluvastatin a rosuvastatin jsou metabolizovány přes CYP2C9 a i u nich dochází k interakci s antimykotiky, warfarinem nebo inhibitory proteáz.

ZÁVĚR

Dodržování (compliance) léčby je velkým problémem současné doby; na jedné straně je to problém starších polymorbidních pacientů, jejichž chronické choroby jsou podle současných doporučení léčeny celou řadou medikamentů (polypragmazie zhoršuje dodržování léčby), na druhé straně je to problém pacientů s vysokým kardiometabolickým rizikem (tj. rizikem pro aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění a diabetes 2. typu), u nichž je třeba v rámci primární prevence zmíněných chorob udělat vše pro jejich prevenci. A právě tato druhá skupina většinou asymptomatických pacientů, tj. hypertonici, nemocní s dyslipidémiemi, kardiometabolickým syndromem aj., mají nejhorší adherenci k medikamentózní léčbě. Opakovaná edukace a motivace pacientů ze strany lékaře a optimalizovaný dávkovací režim účinných a dobře tolerovaných léků jsou nejdůležitější přístupy ke zlepšení dodržování léčby. Kombinační léčba je nevyhnutelná, ale ruku v ruce jde s rizikem nežádoucích interakcí! Proto je třeba znát dobře nejen složení fixních kombinovaných tablet, ale doplňovat si znalosti o nežádoucích účincích a nebezpečných interakcích jednotlivých léků. V současné době existují i počítačové programy o nežádoucích lékových interakcích, které jsou v klinické praxi velmi užitečné.

LITERATURA

1. Vrijens B, Vincze G, Kristanto P, et al. Adherence to prescribed antihypertensive drug treatments: longitudinal study of electronically compiled dosing histories. Br Med J 2008;336:1114–1117.

2. Mazzaglia G, Ambrosioni E, Alacqua M, et al. Adherence to antihypertensive medications and cardiovascular morbidity among newly diagnosed hypertensive patients. Circulation 2009;120:1598–1605.

Zdroj: Medicína po promoci