Jak získat z léčby renálního karcinomu maximum
To, zda se u konkrétního pacienta podaří optimalizovat přínos jakékoli léčebné modality, závisí do značné míry na zvládnutí nežádoucích účinků dané terapie. Otázka, jak posunout snášenlivost systémové léčby metastazujícího renálního karcinomu, byla hlavním tématem sympozia společnosti Pfizer na Brněnských onkologických dnech.
Ve středobodu algoritmu léčby pokročilého a metastatického karcinomu ledviny je ovlivnění endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Na tento protein (či jeho receptor) cílí hned několik léků z kategorie tzv. biologické léčby, a to v první i druhé linii. O managementu nežádoucích účinků této terapie hovořila doc. MUDr. Milada Zemanová, Ph.D., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN. Nejprve se zaměřila na tyrosinkinázový inhibitor sunitinib. V registrační studii (Motzer, 2007) sunitinib v porovnání s interferonem více než zdvojnásobil přežití bez progrese onemocnění (11 proti 5 měsícům). Rovněž potvrdil svůj efekt na prodloužení celkového přežití (26,4 měsíce u sunitinibu versus 21,8 měsíce v rameni s interferonem). Je registrován pro první a druhou linii léčby pacientů s metastazujícím renálním karcinomem s dobrou nebo střední prognózou.
Stejně jako u jiných léků v onkologii je i léčba sunitinibem zatížena nezanedbatelnou toxicitou. Jeho nežádoucí účinky jsou dobře popsány, nejčastěji se vyskytují průjem, únava a nauzea, přibližně u 30 procent pacientů dochází k rozvoji syndromu palmo‑plantární erytrodysestezie (hand‑foot syndrom). Tyto a další projevy často vedou k přerušení léčby nebo redukci dávky. To si pak vybírá svou daň v nižší účinnosti léčby. „Víme, že nemocní s vyšší expozicí sunitinibu mají lepší léčebnou odpověď,“ uvedla doc. Zemanová.
Standardní dávkování sunitinibu je 50 mg denně po čtyři týdny, poté následuje dvoutýdenní pauza (režim 4 + 2). „Nikoli nevýznamná skupina pacientů ale tento režim nezvládá. Nežádoucí účinky se u nich v průběhu čtyř týdnů stupňují natolik, že je pro ně těžké vydržet užívat lék do stanovené doby. V praxi nám nezbývalo než na základě toxicity dávkovací schéma spontánně upravovat, ovšem s nejistotou, zda nesnižujeme účinnost,“ popsala doc. Zemanová.
Nyní již existuje způsob, jak tuto nejistotu minimalizovat. Do praxe vstupuje terapeutické schéma, které dodržuje dávkovou intenzitu, ale jinak dávku rozvrhuje v čase. Při tomto alternativním dávkování se podává 50 mg sunitinibu denně po dobu dvou týdnů a následuje týdenní pauza (režim 2 + 1). Pro onkology je pak jistě důležité, že s touto možností počítají i plátci péče.
„V posledních dvou letech bylo na toto téma publikováno devět studií. Vyplývá z nich, že pozměněné schéma dávkování výrazně snižuje výskyt nežádoucích účinků. A to zvláště těch závažných, stupně 3 a 4,“ řekla doc. Zemanová s tím, že modifikace na režim 2 + 1 by měla být vyzkoušena ještě před redukcí dávky. „Zatím jde spíše o retrospektivní pozorování, ale ukazuje se, že díky lepší compliance by pacienti léčení v režimu 2 + 1 mohli dosahovat i delší doby do progrese onemocnění a delšího přežití. Na potvrzení tohoto trendu ale musíme počkat,“ shrnula doc. Zemanová a dále se věnovala novějšímu z tyrosinkinázových inhibitorů, axitinibu, který má své místo v druhé linii léčby metastatického renálního karcinomu: „Axitinib je orálně podávaný potentní a selektivní inhibitor VEGFR 1, 2 a 3 s krátkým plazmatickým poločasem. Spektrum nežádoucích účinků je u něj podobné jako u sunitinibu, vystupňována je však hypertenze,“ uvedla doc. Zemanová s tím, že závažná hypertenze se v registrační studii AXIS vyskytovala u 17 procent pacientů.“
Titrace jako cesta k dostatečné dávkové intenzitě
Intenzita nežádoucích účinků, zejména manifestace hypertenze, je přitom přímo úměrná terapeutické expozici axitinibu. „Tato expozice vykazuje při stejné výchozí dávce 5 mg dvakrát denně velkou interindividuální variabilitu. Účinná koncentrace axitinibu je přitom kolem 150 ng.h/ml. U nemocných, kteří jsou pod touto úrovní, je léčebný výsledek horší,“ popsala doc. Zemanová.
I proto je u axitinibu cestou k dosažení optimální dávkové intenzity postupné titrování. Na přínos titrace dávky se zaměřila studie 1042, publikovaná na ASCO v roce 2012. Ta měla poměrně komplikovaný design i vyhodnocení. Během vstupní periody byli pacienti po dobu čtyř týdnů léčeni standardním dávkováním axitinibu 5 mg dvakrát denně. Ti, kteří tuto léčbu snášeli dobře včetně absence hypertenze, byli randomizovaně rozděleni do dvou ramen. V prvním byla standardní dávka v závislosti na toxicitě postupně titrována na 7 mg a dále až do dávky 10 mg axitinibu dvakrát denně. V druhém, kontrolním rameni bylo k titraci nad standardní dávku použito placebo. Nemocní, u nichž se již během vstupní periody vyskytla hypertenze či jiná k axititinibu vztažená toxicita, pokračovali v léčbě standardní dávkou či dávkou redukovanou.
„Tato studie prokázala, že postupná titrace vede k lepší expozici axitinibu – tedy k vyššímu podílu nemocných, kteří dosáhli koncentrace účinné látky nad 150 ng.h/ml. Tomu odpovídají i křivky PFS – to je u pacientů s vyšší expozicí statisticky významně delší,“ komentovala doc. Zemanová.
Při tomto postupném titrování je startovací dávka 5 mg dvakrát denně, po dvou týdnech je možné její zvýšení na 7 mg dvakrát denně, pokud krevní tlak není vyšší než 150/90 mm Hg nebo není nasazena antihypertenzní léčba. Při dobré toleranci po dalších dvou týdnech je možné zvýšení na maximální dávku 10 mg dvakrát denně. Naopak při přetrvávajících nežádoucích účincích lze přistoupit k redukci dávky na 3 mg dvakrát denně a dále až na 2 mg dvakrát denně.
Když nežádoucí účinky korelují s výsledkem léčby
Často se stává, že jak za léčebným, tak za nežádoucím efektem terapie stojí ovlivnění stejného cíle. To, co pacienta obtěžuje, je zároveň pozitivním prediktivním znamením, že léčba je účinná. U renálního karcinomu je tato situace relativně častá. Na sympoziu o ní hovořila MUDr. Hana Študentová, Ph.D., z Urologické kliniky LF UP a FN Olomouc. „V onkologii již máme příklady prediktivních faktorů, které zcela zásadně ovlivnily selekci pacientů pro jednotlivé způsoby léčby. Můžeme uvést třeba hodnocení HER2 statusu u karcinomu prsu nebo RAS u kolorektálního karcinomu. Tyto znaky umožnují individualizaci terapie a tím i její vyšší účinnost a úsporu nákladů. Podobně přesně definované biomarkery nám však u renálního karcinomu zatím chybějí,“ řekla na úvod svého sdělení.
U tohoto nádoru je ale do určité míry možné usuzovat na efektivitu terapie podle toho, zda se dostaví konkrétní nežádoucí účinky. MUDr. Študentová to mimo jiné demonstrovala na retrospektivní analýze dat z pěti klinických studií se 770 pacienty léčenými sunitinibem. Přibližně dvě třetiny nemocných užívaly sunitinib ve standardním dávkovacím schématu 4 + 2, zhruba třetině byl lék podáván kontinuálně v dávce 37,5 mg za den. Tato práce sledovala korelaci mezi nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou sunitinibem a cílovými ukazateli účinnosti – objektivní odpovědí, PFS a celkovým přežitím. Zaměřila se na hand‑foot syndrom, astenii, respektive únavu či na neutropenii a trombocytopenii.
„Tato analýza ukázala, že pacienti s hand‑foot syndromem v kterékoli fázi léčby měli signifikantně lepší klinický výsledek než pacienti bez HFS, a to ve všech sledovaných cílech. Například celkové přežití nemocných, u nichž se tato komplikace vyskytla, bylo 38,2 měsíce oproti 18,9 měsíce u ostatních. Podobně dosáhli výrazně lepšího přežití nemocní se sunitinibem indukovanou neutropenií, u trombocytopenie nebyl tento rozdíl tak významný. Celkově lepšího výsledku bylo dosaženo i u pacientů s astenií či únavou. Zde musíme připustit možnost určitého zkreslení daného faktorem času – tuto křivku mohl ovlivnit fakt, že astenii či únavu udávali ti pacienti, kteří byli na terapii sunitinibem delší dobu.“
Velmi silným biomarkerem spojeným s pozitivními výsledky léčby je u sunitinibu hypertenze. MUDr. Študentová to ukázala na retrospektivní analýze tří klinických studií – z toho jedné v první linii a dvou u pacientů po selhání léčby cytokiny. „Ti pacienti, kteří měli sunitinibem indukovanou hypertenzi, z léčby jednoznačně profitovali více. U nemocných, u nichž došlo ke zvýšení systolického tlaku nad 140 mm Hg, bylo celkové přežití 30,9 měsíce oproti 7,2 měsíce u pacientů bez systolické hypertenze. Určité nežádoucí účinky léčby sunitinibem tedy mohou sloužit jako prediktivní biomarkery účinnosti terapie. Jedná se však o retrospektivní data, která je nutné ověřit v prospektivních studiích,“ zakončila svou prezentaci MUDr. Študentová.
Otázka, jak si poradit s hypertenzí u onkologického pacienta, byla tématem posledního sdělení, které přednesl kardiolog doc. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., z I. interní kliniky – kardiologické LF UP a FN Olomouc. I on uvedl, že jde o velmi častou komplikaci protinádorové léčby. „Například terapie inhibitory VEGF sama o sobě indukuje hypertenzi u 15 až 45 procent nemocných, u cediranibu, látky, která prochází klinickým hodnocením u ovariálního karcinomu, je to až 67 procent.“
Podle doc. Václavíka neexistují doporučení pro léčbu hypertenze vzniklé v důsledku onkologické léčby. „Nejsou tedy ani žádné prospektivní studie a guidelines pro léčbu hypertenze indukované inhibitory VEGF. Pro tuto populaci by měla být aplikována standardní doporučení pro léčbu hypertenze,“ řekl doc. Václavík a poté shrnul alespoň ty nejzásadnější aspekty současného přístupu k léčbě arteriální hypertenze.
Hlavní přínos všech antihypertenziv spočívá v samotném snížení tlaku. K zahájení léčby a udržovací terapii může být použit lék z jakékoli z pěti hlavních tříd antihypertenziv (inhibitory ACE, beta‑blokátory, blokátory kalciového kanálu, diuretika, sartany). „Při výběru optimálního léku se řídíme konkrétní klinickou situací danou věkem, pohlavím, výší krevního tlaku, přítomností orgánových postižení a přidruženými nemocemi a komorbiditami. Například u diabetiků dáváme přednost podávání inhibitorů ACE nebo sartanů, u nemocných se srdečním selháním nebo po infarktu myokardu preferujeme beta‑blokátory, inhibitory ACE nebo sartany, u pacientů s albuminurií jsou lékem volby inhibitory ACE nebo sartany.“
Doc. Václavík se také krátce zastavil u cílů antihypertenzní léčby. „Pro většinu pacientů platí, že cílová hodnota tlaku by měla být 140/90 mm Hg a méně, u diabetiků je cíl diastolického tlaku o něco nižší – 85 mm Hg, u starších pacientů nad 80 let v dobré kondici pak není nutné snižovat systolický tlak pod 150 mm Hg, u polymorbidních starších nemocných není cíl stanoven.“
Při monoterapii ale těchto cílových hodnot dosáhne jen 40 procent nemocných – u ostatních se před navyšováním dávky jednoho léku dává přednost kombinaci. „Zjednodušeně se dá říci, že bychom měli kombinovat inhibitor ACE, respektive sartan s blokátorem kalciového kanálu nebo s diuretikem. To jsou nejčastější kombinace. Nedoporučuje se podání dvou blokátorů systému renin‑angiotensin‑aldosteron – tedy kombinace sartanu a inhibitoru ACE a/nebo aliskirenu.“
V případě nedostatečné kontroly onemocnění je namístě trojkombinace, která obvykle obsahuje inhibitor ACE, respektive sartan, dihydropyridinový blokátor kalciového kanálu a diuretikum. Jako čtvrté a páté antihypertenzivum většinou bývá do kombinace rezistentnímu hypertonikovi přidán spironolakton a beta‑blokátor. Vhodnější se zdá používat beta‑blokátory s vazodilatačními nebo α1‑lytickými účinky, jako carvedilol a nebivolol. Jako šesté antihypertenzivum zpravidla přibývá α1‑blokátor – v ČR je dostupný doxazosin.
„Vždy se snažíme léčbu zjednodušit a co nejvíce v ní využívat fixní dvojnebo trojkombinace antihypertenziv. Menší počet užívaných tablet zlepšuje compliance pacientů k léčbě a zpravidla i kontrolu hypertenze,“ zdůraznil doc. Václavík.
Zdroj: