Jak zabránit u pacienta po AKS další kardiovaskulární příhodě?

I České kardiologické dny 2020 se ve dnech 26. a 27. listopadu konaly virtuálně. Přední kardiologové se v rámci sympozia podpořeného společností Sanofi zabývali zejména prevencí akutního koronárního syndromu a tím, zda pro aktuální postupy v hypolipidemické léčbě, kde se řídíme heslem „čím níže, tím lépe a čím dříve, tím lépe“, máme opravdu dostatek důkazů.

V ČR je ročně evidováno přes 30 000 pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS), ale jde jen o špičku ledovce. Ve druhé covidové vlně je ve všech kardiovaskulárních centrech registrován významný pokles pacientů přicházejících s tímto onemocněním, naopak narůstá počet domácích úmrtí z neznámých příčin. „Jedním z možných vysvětlení je také úmrtí pacienta s AKS, který se obává přijít do nemocnice. Přitom právě v současné době již máme řadu moderních mechanismů, jak osud pacientů s tímto onemocněním zlepšit,“ uvedl sympozium prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., z I. interní kardiologické kliniky LF UP a FN v Olomouci.

Mám za sebou AKS – a co dál?

Kardiologie velmi pokročila a umožňuje, aby všichni, kteří vyhledají pomoc včas, byli léčeni vysoce účinnou intervenční léčbou. Stále je však třeba mít na paměti, že infarkt myokardu (IM) je smrtící choroba a jakékoli oddálení může pacienta ohrozit. Co vše čeká pacienta s AKS a jaké jsou současné možnosti léčby, přiblížil ve své přednášce prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., II. interní klinika kardiologie a angiologie a Komplexní kardiovaskulární centrum 1. LF UK a VFN v Praze, který představil sérii aktuálních doporučení, jež se péče o tyto pacienty dotýkají.

Doporučení pro NSTEMI a STEMI

Většina pacientů s AKS podstupuje angioplastiku, zhruba 10 procent nemocných absolvuje operaci bypassu. Vše, co se děje s pacientem po IM, je řešeno ve dvou odborných doporučeních, která se navzájem překrývají. Jedná se o současná doporučení pro diagnostiku a léčbu pacientů bez elevací úseků ST (NSTEMI) a doporučení z roku 2019 pro pacienty s chronickými koronárními syndromy, která také zahrnují pacienty po IM do jednoho roku léčby. U pacientů se STEMI jsou doporučení velmi robustní zejména v počátečním období, ale postupně do jednoho roku praktických kroků ubývá. Je zřejmé, že pacient má být na duální antiagregační terapii, ale další kroky jsou nejednoznačné.

Akutní péče po IM je podle prof. Linharta velmi dobrá a dosahujeme stejných výsledků jako např. v Dánsku. Podíváme‑li se však za akutní období, tedy na první rok po IM, situace je horší a mortalita na srdeční onemocnění se stává závažným problémem. Co právě v tomto období pacienty nejvíce zabíjí? „Nejčastěji je to reinfarkt, proto musí terapie mířit na destabilizaci aterosklerózy, na trombózu ve stentu a na komplikace, které jsou s reinfarkty spojeny,“ popisuje prof. Linhart s tím, že možný je i výskyt dalších komplikací, jako je srdeční selhání, arytmie atd., nicméně na ty pacienti umírají daleko později než během jednoho roku po IM.

Doporučení pro chronický koronární syndrom (CCS)

U chronických koronárních syndromů je nastaven algoritmus, jak by péče měla probíhat, ale i zde je určitá mezera. Tu nyní vyplnil nový dokument Stručný souhrn doporučení pro dlouhodobou péči o nemocné po IM. Lze shrnout, že léčba těchto pacientů spočívá především v anti‑ischemické terapii a v léčbě zaměřené na prevenci příhod, včetně protidestičkové antikoagulační léčby, včetně kombinace s ASA a antikoagulační léčby u nemocných s fibrilací síní (FS). Důležitá je i léčba zaměřená na blokádu systému renin‑angiotensin a v neposlední řadě hypolipidemická terapie.

Doporučení duální protidestičkové léčby (DAPT)

Podle nových guidelines z roku 2020 je u protidestičkové antikoagulační léčby doporučena duální antitrombotická a antiagregační terapie, kterou lze v případě pacienta s krvácivým rizikem zkracovat (na 1–6 měsíců). Krvácivé riziko je potřeba hodnotit podle různých skórovacích systémů. I zde je otázkou, jak dále v léčbě pokračovat. Na základě nejnovějších dat u ESC prof. Linhart představil současné možnosti prolongované léčby (viz tabulku).

Indikace clopidogrelu a prasugrelu se opírá o studii DAPT, která přinesla pozitivní výsledek z hlediska závažných KV a cerebrovaskulárních příhod a trombózy ve stentu. Slabým místem studie je, že se prolongovaná léčba neodrazila na mortalitě. Za 24 měsíců (léčba prolongována nad 12 měsíců) byla zpočátku mortalita obdobná, později ale pacienti léčení kombinační terapií déle měli dokonce mortalitu vyšší. Naopak velmi dobrá jsou data s ticagrelorem, která ukazují snížení mortality u skupiny s prodlouženou léčbou nad jeden rok, z léčby profitovali zejména pacienti s nepřerušenou protidestičkovou léčbou.

Léky volby by dnes měly být prasugrel a ticagrelor oproti clopidogrelu. Léčbu je potřeba přehodnocovat podle krvácivého a ischemického rizika, např. pacienti s vysokým ischemickým rizikem mohou pokračovat ticagrelorem 2× 60 mg. Data ze studie COMPASS svědčí pro to, že výhodnou terapií pro pacienty s CCS může být kombinace malé dávky ASA s malou dávkou rivaroxabanu (2× denně 2,5 mg).

U pacientů s FS jsou léčbou volby přímá nová antikoagulancia (NOAC), s nimiž by se v léčbě mělo pokračovat. Studie AUGUSTUS ukázala, že při vysokém riziku krvácení lze trojitou terapii, která integruje ASA + NOAC + clopidogrel, omezit jen na jeden týden a pokračovat pouze duální antitrombotickou léčbou (nejčastěji ASA + clopidogrel). Ani ti, kteří jsou ve vysokém riziku krvácení, nemají být trojkombinací léčeni příliš dlouho (cca jeden měsíc), v čemž se shodují data všech studií s NOAC, která jsou na našem trhu. „Data ze studie AUGUSTUS ukazují, že většina trombóz ve stentu, i u pacientů v placebových větvích, nastala do 30 dnů od intervence. Do tohoto období je tedy třeba cílit antitrombotickou terapii. Dál už to nemá až tak velký přínos a benefit, protože 80 procent stentů trombózuje do jednoho měsíce,“ vysvětlil prof. Linhart.

Doporučení pro diabetes a prediabetes

Ke standardním cílům kardiologů u nemocných s DM patří vedle apelování na změny životního stylu i kontrola krevního tlaku, lipidů, destiček a samozřejmě i glykémie. Nové doporučení uvádí, že pacienti s vyšším rizikem mají být léčeni antidiabetiky v mírně pozměněném pořadí, než tomu bylo dosud. Bez ohledu na glykovaný hemoglobin mají dostat některý z léků, které jsou spojeny s poklesem závažných KV příhod (glifloziny a agonisté receptoru pro GLP‑1). To je ale v kontradikci s tím, co se děje v praxi, kde je u diabetiků 2. typu vždy upřednostňován metformin. I když nová doporučení vyvolávají mezi diabetology a kardiology diskuse, je nepochybné, kudy je do budoucna třeba se ubírat. Důvodem je i to, že data pro metformin by v dnešním moderním designu KV studií již neobstála, a naopak evidence pro nové lékové třídy je naprosto jasná.

Doporučení pro léčbu dyslipidémie

Ačkoli se zpočátku mohlo zdát zarážející snažit se snižovat LDL cholesterol (LDL‑C) pod 1,4 mmol/l a zároveň docílit 50procentní redukce, dnes víme, že je to správná cesta. Pro pacienta ve velmi vysokém riziku, kterým právě pacient po IM bezpochyby je, jde o nově doporučenou hodnotu. „A to ještě není vše, vytvořili jsme další kategorii, do níž patří pacienti s druhou příhodou v průběhu dvou let při současném užívání hypolipidemické a další terapie. U nich je cíl ještě dramaticky nižší, mělo by se cílit na méně než 1 mmol/l,“ upřesnil prof. Linhart s tím, že pro dosažení těchto cílů je potřeba využívat moderních léků, kterých naštěstí přibývá.

„Léčit dnes umíme, vyžaduje to ale úsilí. Je třeba, abychom nebyli rezistentní, viděli cíle ambiciózně a využili maximum prostředků, které máme. To se nám ale zatím příliš nedaří, o čemž svědčí i to, že pacienti v ČR nejsou často o hodnotách svého cholesterolu adekvátně informováni,“ uvedl prof. Linhart. Aktuální čísla totiž ukazují, že pouze 37 procent pacientů (po PCI, IM atd.) bylo informováno o hodnotách cholesterolu, včetně toho, jak v této souvislosti správně postupovat.

Doporučení pro hypertenzi

Podle doporučení z roku 2018 lze u pacienta, který je ve vysokém riziku a má orgánové postižení (což jsou i pacienti po IM), uvažovat o terapii již v rozsahu krevního tlaku 140–159/90–99 mm Hg, a dokonce i u pacientů s vysokým normálním tlakem (130–139/85–89 mm Hg). Léčba po IM by měla vycházet z:

• dvojkombinace inhibitor ACE/ARB + BKK/DIU,
• trojkombinace inhibitor ACE/ARB + BKK + DIU,
• trojkombinace + spironolakton – u rezistentní hypertenze.

Jak prof. Linhart upozornil, důraz je kladen na kombinační terapii, která přináší zjednodušení léčby. Průměrný počet tablet, které pacient po IM užívá, totiž denně přesahuje šest léků, což zhoršuje jeho compliance, která s počtem tablet klesá. I přes nové léky a moderní postupy se však stále nedaří docílit ani cílových hodnot cholesterolu, ani cílových hodnot TK. Realita je taková, že 70 procent nemocných léčených pro hypertenzi nebo dyslipidémii nedosahuje cílových hodnot, a to ani podle předchozích benevolentnějších guidelines.

Doporučení pro antiischemickou léčbu

Zde je třeba zvážit hemodynamický profil pacienta (normální TK, bez srdečního selhání) a volbou jsou betablokátory (BB) a blokátory kalciových kanálů (BKK). V dalších kategoriích podle přítomnosti např. vyššího pulsu nebo bradykardie lze léčbu kombinovat s antiischemickými léky. Zde již ani v jedné skupině nefigurují v 1. linii léčby nitráty, ty byly odsunuty až do kombinační terapie, většinou až do 3. linie léčby. Doporučenou léčbou jsou zde inhibitory ACE, které v sekundární prevenci redukují mortalitu z KV příčin, a srovnatelné jsou i některé sartany. BB figurují určitě v případech dysfunkce levé komory. „Neměli bychom je ale dávat úplně všem. Zapotřebí nejsou, pokud je pacient plně revaskularizován a má normální funkci levé komory. BB vedou k přibývání na váze a mohou mít řadu dalších nežádoucích účinků, které je potřeba předem důkladně zvážit,“ upozornil prof. Linhart.

„Pacient po IM je pacient, který by potřeboval realizační tým, jenž za ním bude stát. Tento tým totiž musí znát všechna aktuální doporučení ESC, kterých určitě není málo. Musí být schopen správně vést protidestičkovou léčbu, indikovat blokádu systému renin‑angiotensin, případně přidat BB. Měl by být také schopen přimět pacienta k dodržování diety, k tomu, aby přestal kouřit a začal se pravidelně hýbat. A také by měl léčit hypertenzi, dyslipidémii, diabetes a všechny přidružené komplikace, jako jsou srdeční selhání a arytmie. A to je velký úkol,“ shrnul prof. Linhart s tím, že pacient po IM opravdu není jednoduchý pacient, a proto by břímě, které často leží na péči kardiologické, internistické nebo péči praktického lékaře, mělo být sdíleno.

Léčba založená na důkazech

O tom, že nová odborná doporučení v oblasti hypolipidemické léčby jsou skutečně založena na pevných důkazech, ve své přednášce Hypolipidemika po AKS: Léčba založená na důkazech referoval prof. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., z Kardiologického oddělení Nemocnice Na Homolce. Jak uvedl, v roce 2019 vyšla doporučení zaměřená na léčbu dyslipidémií Evropské kardiologické společnosti a Evropské společnosti pro aterosklerózu. Podle nich pacient po AKS patří jednoznačně do skupiny s nejvyšším rizikem další KV příhody. Právě u těchto nemocných se nyní zásadně mění léčebné cíle.

Pro pacienta po AKS platí, že cílem je dosáhnout koncentrace LDL‑C méně než 1,4 mmol/l a zároveň dosáhnout redukce alespoň o 50 procent oproti vstupní hodnotě (doporučení třídy I). U nemocných s opakovanou příhodou v průběhu dvou let na maximální tolerované dávce statinu je doporučeno zvážit cíl léčby LDL‑C < 1,0 mmol/l (doporučení třídy IIb).

Jak tedy v praxi postupovat?

• Všichni nemocní po AKS by měli mít nasazenu intenzivní statinovou terapii. Je‑li tolerována a dosáhne‑li se cílové koncentrace pod 1,4 mmol/l, je dosaženo léčebného cíle.
• Pokud tato léčba tolerována není, je třeba nastavit maximální tolerovanou léčbu statinem, pokud se cílové koncentrace nedosáhne, je třeba ke statinu přidat ezetimib (ten nasadit ihned v případě intolerance statinu).
• Pokud se ani v kombinaci statinu s ezetimibem nepodaří dosáhnout cílové hodnoty, je namístě zvážit přidání inhibitoru PCSK9. Zde je třeba zohlednit úhradové podmínky ZP.

Jaké máme pro tyto kroky důkazy?

Pro statiny Jen málo léků se může po AKS pochlubit tak dobrou evidencí jako právě statiny. Výsledky studie MIRACL potvrdily, že léčba atorvastatinem (vs. placebo) již po 16 týdnech dramaticky snížila riziko KV příhod. K dispozici je i porovnání nízkodávkové a vysokodávkové statinové léčby např. ze studie PROVE‑IT, kde byla intenzivní léčba atorvastatin 80 mg vs. pravastatin 40 mg spojena s významným poklesem rizika KV příhod. „Intenzivní statinová léčba má pro svoji účinnost důkazy nejen ve srovnání s placebem, ale také ve srovnání s tzv. standardní statinovou léčbou,“ uvedl prof. Ošťádal.

Pro ezetimib

Ve studii IMPROVE‑IT byl ezetimib přidáván k simvastatinu 40 mg. Po sedmi letech sledování je zřejmé, že ezetimib statisticky významně (i když klinicky hraničně významně) snížil riziko KV příhod. I když má studie některé sporné momenty, např. že ezetimib nebyl testován po přidání k intenzivní statinové léčbě, v jeho prospěch lze ale říci, že se jedná o léčbu relativně bezpečnou a levnou.

Pro inhibitory PCSK9

Tato nová třída hypolipidemik byla do terapeutických možností zavedena teprve nedávno.

• Evolokumab – do studie FOURIER bylo zařazeno přes 27 000 pacientů s klinicky významnou aterosklerózou; i když většina byla léčena statinem, přidání evolokumabu vedlo k dalšímu téměř 60procentnímu snížení hodnoty LDL‑C. To se odrazilo i v klinických výsledcích, potvrdilo se, že evolokumab významně snižoval riziko KV příhody, relativně o 15 procent. Důkazy tato studie přinesla i pro pacienty po IM (podskupina více než 22 000 pacientů), u nichž se potvrdilo, že účinek léku byl ještě výraznější, riziko KV příhody zde bylo sníženo dokonce o 18 procent.
• Alirokumab – do studie ODYSSEY Outcomes bylo zařazeno přes 18 000 pacientů s AKS. Alirokumab po přidání k intenzivní nebo maximální tolerované dávce statinu (vs. placebo) vedl k 15procentnímu snížení rizika KV příhody. Při pohledu na tři podskupiny podle vstupní hodnoty LDL‑C – pod 2 mmol/l, 2,0–2,6 mmol/l a více než 2,6 mmol/l – je zřejmé, že v poslední skupině s nejvyšší vstupní hodnotou LDL‑C byl účinek alirokumabu nejvýraznější – riziko KV příhody snižoval relativně o 24 procent.

Za zajímavé prof. Ošťádal označil, že v této studii byla léčba alirokumabem dokonce spojena s nižší celkovou mortalitou, a to relativně o 15 procent. I zde byly rozdíly nejvýraznější ve třetí podskupině, tedy u pacientů s nejvyšší vstupní hodnotou LDL‑C.

Změna úhradových podmínek

Jak prof. Ošťádal připomněl, od 1. října 2020 došlo u alirokumabu (Praluent) ke změně úhradových podmínek. Ta se týká i pacientů po AKS, tedy pacientů ve velmi vysokém riziku v sekundární prevenci. Pokud při maximální tolerované dávce statinů s ezetimibem zůstává hodnota LDL‑C vyšší než 2,5 mmol/l, ZP hradí léčbu alirokumabem (do 30. 9. byla tato hranice 3,0 mmol/l). U pacientů s heterogenní familiární hypercholesterolémií v primární prevenci se požadovaná hodnota LDL‑C snížila ze 4,0 mmol/l na 3,1 mmol/l.

Proč cílit pod 1,4 mmol/l

Analýza studie FOURIER ukazuje, že mezi léčbou dosaženou hodnotou LDL‑C a rizikem KV příhody platí téměř lineární stav ukazující, že čím nižší léčbou dosažená koncentrace LDL‑C, tím nižší riziko KV příhody. Tento lineární vztah platí i pro velmi nízké hodnoty LDL‑C pod 0,5 mmol/l. „Doposud není známa žádná dolní hranice pro snižování koncentrace LDL‑C pomocí hypolipidemické léčby u nemocných po AKS, která by byla spojena se zvýšeným rizikem nějakých nežádoucích účinků nebo která by nebyla spojena s dalším profitem ve smyslu snížení rizika KV příhody,“ upozornil prof. Ošťádal, podle něhož by jednoznačným cílem při léčbě dyslipidémie tedy měla být snaha snížit hodnotu LDL‑C co nejvíce.

Hodnota 1,4 mmol/l reprezentuje snahu dostat se s cílovou hodnotou níže, než uváděly dosavadní guidelines (1,8 mmol/l). Existuje ale evidence, proč cílit právě na hodnotu 1,4 mmol/l? V srpnu 2020 byla na kongresu ESC prezentována analýza ze studie ODYSSEY Outcomes, která srovnávala účinek alirokumabu podle dosažené hodnoty LDL‑C u tří skupin pacientů (> 1,3 mmol/l, 0,6–1,3 mmol/l, < 0,6 mmol/l). Data ukazují, že podskupina, kde se podařilo dosáhnout hodnoty LDL‑C pouze nad 1,3 mmol/l, se výrazně lišila od podskupin, kde bylo dosaženo hodnot nižších. Zatímco ve skupině s dosaženým nejvyšším LDL‑C byl účinek alirokumabu na snížení KV příhod pouze 14 procent a nedosahoval statistické významnosti, v případě dvou podskupin pod 1,3 mmol/l alirokumab významně snižoval riziko KV příhody – relativně o 22, resp. o 26 procent. Tato práce ukazuje, že u hodnoty 1,3–1,4 mmol/l lze očekávat hranici výraznějšího profitu z hypolipidemické léčby. Jedná se o další důkaz pro to, že hodnota pod 1,4 mmol/l má své opodstatnění.

„Máme tedy jednoznačné důkazy pro statiny, důkazy pro ezetimib, důkazy pro inhibitory PCSK9, změněna byla i úhradová podmínka a máme i velmi dobrý důkaz pro to, abychom hodnotu LDL‑C snižovali pod 1,4 mmol/l. Existují tedy všechny důkazy pro to, abychom u nemocných po AKS postupovali podle výše zmíněného schématu,“ shrnul dosavadní data z klinických studií prof. Ošťádal.

K dalšímu zlepšení péče o nemocné s AKS a zlepšení používání aktuálně doporučené hypolipidemické léčby je podle prof. Ošťádala potřeba působit jak na úrovni pacienta, tak na úrovni nemocnice a ambulantních specialistů. Pacient musí být informován o důležitosti kontroly hodnot LDL‑C a dosažení cílové hodnoty. Měl by vědět, že právě LDL‑C je faktor, který dramaticky ovlivňuje jeho další prognózu. V nemocnicích lze pro zlepšení situace zlepšit kvalitu propouštěcích zpráv, např. z hlediska doporučení stran hypolipidemické léčby (informace o zahájené intenzivní statinové léčbě, kontrola lipidogramu za 4–6 týdnů, kontaktovat centra pro léčbu inhibitory PCSK9 při nedosažení cílových hodnot LDL‑C pod 1,4 mmol/l a 50% redukce proti vstupní hodnotě, včetně kontaktu na nejbližší centrum, obsahovat má i úhradovou podmínku pro ZP: LDL‑C nad 2,5 mmol/l na maximální tolerované dávce statinu s ezetimibem). Vše, co by zpráva nemocného po AKS (překladová i propouštěcí) měla obsahovat, lze najít ke stažení na webových stránkách České kardiologické společnosti. Nezbytné je změny v hypolipidemické léčbě, nová data a aktuální doporučené postupy šířit pro odbornou veřejnost. Důležitý je i nový Stručný souhrn doporučení pro dlouhodobou péči u nemocných po IM, který obsahuje nejdůležitější postupy v dlouhodobé prevenci u těchto nemocných.

„Nemocní po AKS mají velmi vysoké riziko další KV příhody. Pečlivě vedená dlouhodobá sekundární prevence může pravděpodobnost vzniku další KV příhody významně snížit. Intenzivní hypolipidemická léčba patří mezi vůbec nejúčinnější nástroje v péči o nemocné po AKS a je založena na velmi přesvědčivých důkazech,“ zdůraznil v závěru své přednášky prof. Ošťádal.

Zdroj: MT