Jak z nových perorálních antikoagulancií získat maximum
Na optimalizaci léčby perorálními antikoagulancii se zaměřil cyklus seminářů s názvem Pro‑Action. Jde o sérii vzdělávacích aktivit s nadnárodním přesahem, které se postupně konají v několika evropských městech. V České republice takové setkání proběhlo 2. prosince a jako přednášející zde vystoupily skutečné špičky evropské kardiologie. Tuto akci podpořila společnost Bayer.
Cyklus Pro‑Action je vzdělávací program, jehož cílem je poskytnout praktické pokyny vedoucí k zodpovědnému použití nových perorálních antikoagulancií. Je rozdělen na dvě samostatné části, první sestává z prezentací mezinárodního panelu expertů, druhá je založena na interaktivních workshopech, které dávají prostor k zohlednění národních specifik.
Nová perorální antikoagulancia (NOAC) představují jednu z největších farmakologických inovací poslední dekády. Dělí se do dvou základních skupin. První z nich tvoří přímé inhibitory trombinu, tzv. gatrany, se zatím jediným v praxi používaným zástupcem dabigatranem. Druhou jsou inhibitory aktivovaného hemokoagulačního faktoru X – tedy tzv. xabany. Z nich mají čeští lékaři k dispozici rivaroxaban a apixaban, z dalších je pak ve schvalovacím procesu nejdále edoxaban. Tyto léky jsou v mnoha aspektech srovnatelné, existují však mezi nimi rozdíly, které lze využít ve prospěch jednotlivých pacientů.
Únava z padesáti let s warfarinem
Všechny tyto přípravky pro nemocné znamenají bezpečnější a v některých případech i účinnější prevenci tromboembolických komplikací. Lékařům pak výrazně usnadňují život, protože odpadá mnoho problémů, které museli řešit při léčbě dosud dominujícím antikoagulanciem warfarinem. Ten sice během uplynulého půlstoletí nepochybně zachránil statisíce životů, těžko ale hledat jiný lék, se kterým se tak obtížně pracuje. Výčet jeho nevýhod je opravdu dlouhý: špatná predikce odpovědi, úzké terapeutické okno (INR 2 až 3), četné lékové i potravinové interakce, nutnost monitorace, sklon ke vzniku rezistence, potřeba častých úprav dávek, pomalý nástup a pomalé odeznívání efektu léčby. Tyto limity nová antikoagulancia překonávají.
Negativem na straně NOAC naopak může být dávkování dvakrát denně (u apixabanu a dabigatranu). Zatím také není rutinně dostupné antidotum, což je ale vzhledem k vývoji velmi pravděpodobně jen přechodná fáze. Rovněž se dá říci, že obecně mají lékaři s těmito přípravky menší zkušenost, i to ale rychle mizí, jak přibývají miliony takto léčených pacientů.
Jak projít mezi Scyllou a Charybdou
Pražské sympozium se zaměřilo na to, jak dosavadní zkušenosti využít při provázení pacienta úžinou, kde na jedné straně je riziko tromboembolických komplikací a na druhé straně nebezpečí krvácení, a to i život ohrožujícího. Setkání zahájil prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., přednosta I. interní – kardiologické kliniky FN Olomouc. Jako kardiolog se soustředil především na úlohu těchto léků u nemocných s fibrilací síní. Tato nejčastější srdeční arytmie je nebezpečná hlavně tím, že až pětkrát zvyšuje riziko iktů. Sama fibrilace je příčinou až 20 % ischemických cévních mozkových příhod. Navíc pokud iktus vznikne na kardioembolickém základě, je závažnější než při jiné etiologii (roční mortalita 63 % versus 34 %) a vyšší je i riziko opakovaného iktu. Náklady na léčbu CMP v kontextu fibrilace síní jsou tak vyšší o třetinu.
„Léčba fibrilace síní vyžaduje komplexní management, který zahrnuje snahu o kontrolu rytmu, respektive kontrolu frekvence. Dále se snažíme o léčbu patologických stavů, které se na rozvoji této arytmie podílejí. U vybraných skupin nemocných jsou indikovány intervenční výkony – např. uzávěr ouška levé síně a především katetrizační ablace. Hlavním cílem tohoto soustředěného úsilí je prevence tromboembolických komplikací, proto je u většiny nemocných indikována antikoagulační léčba,“ uvedl prof. Táborský.
Prof. Táborský připomněl stále sílící postavení, jaké mají NOAC v doporučených postupech léčby fibrilace síní. „V roce 2011 byla tato nová léková skupina poprvé zmíněna v evropských i českých doporučeních, v roce 2012 již guidelines preferují NOAC před warfarinem. Tento vývoj kopíruje i praxe – celosvětově vidíme pokles preskripce antagonistů vitaminu K a rychlý vzestup používání NOAC.“
Katetrizační ablaci v České republice podstupuje na dva tisíce nemocných s fibrilací síní ročně. Ani tato léčba nemusí s antikoagulační terapií interferovat. „U rivaroxabanu byla letos v časopise Journal of The American College of Cardiology publikována data o tom, že tento lék představuje z hlediska ablace bezpečnou periproceduální léčbu. Pro mne jako pro intervenčního elektrofyziologa je podstatné, že v budoucnu (díky datům z více studií) po implementaci do SPC nebude nutné takovou terapii kvůli výkonu přerušovat.“
Profylaxe žilního tromboembolismu je stále podceňována
Dalším velkým polem působnosti pro moderní antikoagulační léčbu je žilní tromboembolismus (VTE), ať už jde o léčbu hluboké žilní trombózy (DVT) nebo plicní embolie, či o profylaxi rekurence těchto patologických stavů. Této oblasti se na sympoziu věnovala prof. Sylvia Haasová z Technické univerzity v Mnichově. Hned v úvodu zdůraznila obrovskou zátěž, kterou s sebou VTE přináší: „Ve vyspělých zemích zabíjí více lidí než karcinom prsu, karcinom prostaty, infekce HIV a dopravní nehody dohromady.“
Přesto je u velké části nemocných profylaxe VTE opomíjena – na tento problém upozornila například studie ENDORSE, publikovaná v časopise Lancet v roce 2008. Podle ní se podíl rizikových pacientů, kteří dostávají doporučenou profylaxi podle doporučených postupů, velmi liší mezi jednotlivými zeměmi. Například v České republice tvoří 60 procent, zatímco v Německu je to 80 procent. To se ale mezitím mohlo změnit právě díky NOAC, která i zde představují bezpečnou a účinnou alternativu k warfarinu. U dabigatranu a edoxabanu se antikoagulační léčba v této indikaci zahajuje nízkomolekulárním heparinem a teprve poté se přestupuje na NOAC (studie RE‑COVER a HOKUSAI), rivaroxaban je možné na základě studií EINSTEIN DVT/PE použít od samého začátku a v monoterapii (single‑drug přístup). Schéma podávání rivaroxabanu je v tomto případě dvakrát denně 15 mg po první tři týdny, pak již jen jednou denně 20 mg.
Jak dlouho je dostatečně dlouho?
Prof. Haasová se věnovala i některým nedořešeným otázkám: „Stále nevíme, jak dlouho je při této léčbě dost dlouho – nepřekvapí, že z hlediska efektivity je preferováno delší podávání NOAC, z hlediska bezpečnosti kratší. Například ve studii RE‑SONATE jsme viděli, že když se po šesti měsících terapie NOAC ukončila, začal výskyt rekurence VTE opět stoupat.“
Na její sdělení přímo navázal prof. Ander Cohen z univerzity ve skotském Edinburghu. Ten uvedl, že farmakodynamická křivka rivaroxabanu je téměř totožná s profilem nízkomolekulárního heparinu (LMWH) enoxaparinu, oba léky mají stejně rychlý nástup i vrchol účinku. Grafické vyjádření anti‑FXa aktivity v závislosti na čase je v obou případech velmi podobné.
Prof. Cohen odpovídal i na otázku, kteří pacienti mohou profitovat z tohoto zjednodušeného schématu. „Určitě by to mohli být nemocní, kteří mohou být léčeni doma. Velká část pacientů s akutní proximální hlubokou žilní trombózou je vhodná pro ambulantní léčbu, což ovšem neznamená, že v nemocnici single‑drug přístup nemá své místo. Prostor pro toto schéma prof. Cohen tedy vymezil spíše tím, u koho je lépe zvolit jiný režim: „To jsou nemocní s těžkou nebo extenzivní DVT, závažnou renální nebo jaterní insuficiencí, vysokým vstupním rizikem krvácení, těhotné a kojící ženy a také onkologičtí pacienti, u nichž se jako u jedné z mála skupin nemocných přistupuje k dlouhodobé léčbě LWMH.“
Na tomto místě prof. Cohen připomenul, že podle poolovaných dat studií ENSTEIN DVT/PE vedlo podávání rivaroxabanu ke 46% snížení relativního rizika velkého krvácení. „Zvláště dobře z terapie rivaroxabanem profitovali ve studiích EINSTEIN DVT/PE křehcí pacienti, u nich došlo k redukci velkého krvácení na třetinu v porovnání se standardní léčbou warfarinem.“
Mnoho pacientů stále není léčeno vůbec
Poté se již těžiště programu stočilo zpět ke kardiologii. Dalším přednášejícím byl současný předseda Evropské kardiologické společnosti prof. Fausto J. Pinto z Portugalska. Upozornil na predikci, podle které se prevalence fibrilace síní do roku 2050 zdvojnásobí. I on hovořil o nedostatcích léčby warfarinem. „Warfarin vyžaduje celoživotní partnerství mezi lékařem a pacientem. Přitom stále je běžné, že čas, který nemocní tráví v terapeutickém rozmezí (TTR) warfarinu, klesá pod 50 procent.“ Nejlépe si v tomto směru vede Švédsko, kde průměrný TTR dosahuje 77 procent, Česko se mezi evropskými zeměmi se 62 procenty umisťuje ve středu. Pacienti se špatnou kontrolou pochopitelně dopadají hůře. „Nástup NOAC zde znamená zásadní změnu v kvalitě léčby, přesto zůstává stále stejně velká populace pacientů, kteří nejsou léčeni vůbec,“ upozornil prof. Pinto.
Pacienti se nejvíce bojí intrakraniálního krvácení
V dopoledním bloku vystoupil i prof. Keith Fox, britský kardiolog, který byl jedním z hlavních investigátorů studie ROCKET‑AF – největšího klinického hodnocení rivaroxabanu u nemocných s fibrilací síní. Mimo jiné připomněl některé rozdíly mezi registračními studiemi, které vedly ke schválení jednotlivých nových antikoagulancií – kromě studie ROCKET‑AF s rivaroxabanem šlo o studie RE‑LY s dabigatranem a ARISTOTLE s apixabanem. „Tyto studie nelze přímo porovnávat už jen proto, že neměly srovnatelné populace zařazovaných pacientů,“ upozornil K. Fox. Studie ROCKET‑AF přinesla průkaz non‑inferiority při nejkomplikovanější a nejrizikovější populaci pacientů ze všech tří uvedených. Pacienti v tomto klinickém hodnocení měli v 62 % srdeční selhání, téměř 40 % z nich mělo diabetes, v 55 % měli v anamnéze CMP nebo systémovou embolizaci a průměrné CHADS2 skóre bylo 3,5 (v porovnání s tím pacienti ve studii RE‑LY i ARISTOTLE dosahovali průměrné hodnoty CHADS2 skóre pouze 2,1 a také výskyt dalších komorbidit byl výrazně nižší).
„Všechna nová antikoagulancia jsou nyní preferována před warfarinem. Kdybych měl zdůraznit jen jeden benefit této léčby, tak by to byl nižší výskyt intrakraniálního krvácení. To je to, čeho se moji pacienti bojí nejvíce,“ uvedl prof. Fox.
Zdroj: Medical Tribune