Jak vyrovnat dluh vůči BRCA pozitivním ženám (a jejich rodinám)

Na mimořádně komplexní problematiku nádorů podmíněných mutací v genech BRCA1/BRCA2 se zaměřilo sympozium společnosti Astra Zeneca, které proběhlo během letošních Brněnských onkologických dní. Mluvilo se tu o nových možnostech cílené terapie těchto malignit, ještě větší prostor ale dostala otázka, co dělat pro to, aby takových nemocných bylo co nejméně.

I v České republice začíná být pro přesně vymezenou skupinu nemocných s ovariálním karcinomem dostupný olaparib – první lék ze skupiny PARP inhibitorů. Málokdy se stane, že nástup nového přípravku stimuluje diskusi napříč mnoha odbornostmi, která má velký přesah do prevence. Olaparib je určen pro ženy s mutací v genech BRCA1 a BRCA2. Velká část těchto mutací je germinálních a tedy vrozených. Od pacientek s tímto typem karcinomu ovaria vede cesta k jejich příbuzným, kteří rovněž mohou být ve vysokém onkologickém riziku. Časnou a systematickou intervencí je u nich možné vzniku nádoru předejít. Ucelený program na snížení dopadů této genetické aberace zahrnuje úsilí o vyhledání takto postižených rodin, jejich systematické sledování a u žen i případné preventivní chirurgické zákroky. V neposlední řadě je bohužel nutné zajistit i léčbu těch, u nichž přece jen ke vzniku nádoru došlo. „To, že ovariální karcinom je heterogenní onemocnění, víme velmi dlouho. Doposud jsme ale ke všem těmto nádorům chovali stejně. Nyní máme v systémové léčbě konečně možnost skutečně individualizované terapie. Stejně tak BRCA1/2 problematika je známá mnoho let, v České republice ale nikdy nebyla dobře zorganizována a uchopena. Nyní se vytváří tlak ke změně pozitivním směrem. Díky terapeutickým implikacím je tady další důvod, proč tyto mutace testovat. Přibude ale rodin, o kterých budeme vědět, že jsou ve zvýšeném onkologickém riziku. Je otázka, do jaké míry se o ně dokážeme adekvátně a komplexně postarat. Musíme vytvořit systém, jak s těmito rodinami dále pracovat, a to je věc mimořádně náročná na multioborovou koordinaci a jistě v ní budou muset hrát roli jednotlivé odborné společnosti,“ uvedl jeden z předsedajících sympozia prof. MUDr. David Cibula, CSc., z Gynekologicko‑porodnické kliniky 1. LF UK a VFN.

V řadě zemí se testují plošně všechny pacientky

Prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., z Onkologické a radioterapeutické kliniky FN Plzeň připomněl některá základní epidemiologická data. Ročně je v České republice diagnostikován ovariální karcinom u zhruba 1 100 žen a 700 pacientek na toto onemocnění každý rok zemře. Prof. Fínek upozornil na to, že rozdíl mezi incidenční křivkou a křivkou úmrtí u tohoto nádoru zůstává stabilní – to znamená, že se příliš nedaří zvýšit podíl pacientek, které se vyléčí, případně přežívají dlouhodobě. Kolem 60 procent zhoubných nádorů ovaria tvoří serózní karcinomy, z nich většina (cca 90 procent) patří mezi high grade.

U velké části nemocných je vznik ovariálního karcinomu podmíněn změnami v genech homologní rekombinace. Některá z těchto aberací se vyskytuje přibližně u třetiny pacientek. Nejčastěji jde o defekty v genech BRCA1 a BRCA2. Je proto řada důvodů, proč ženy s ovariálním karcinomem na tuto poruchu testovat. BRCA má význam prognostický a nyní i prediktivní. Při testování pro účely onkologické léčby je cílem predikce senzitivity k platinovým derivátům a dnes také indikace léčby PARP inhibitory. Toto testování má ale širší význam v tom, že může následně vést k odhalení zatím zdravých nosičů BRCA1/2 v příbuzenstvu nemocných žen. „Mnoho zemí již testuje naprosto standardně všechny pacientky s ovariálním karcinomem a my bychom k tomu také rádi došli,“ uvedl prof. Cibula.

Nejen karcinom prsu a ovaria

Na diagnostiku mutací BRCA (nejen) u karcinomu ovaria se zaměřil prof. MUDr. Pavel Dundr, Ph.D., z Ústavu patologie 1. LF UK a VFN. Připomněl, že mutace genu BRCA1 a BRCA2 jsou spojeny s vyšším rizikem vzniku různých nádorů. V této souvislosti se mluví zejména o karcinomu prsu a karcinomu ovaria. Riziko, že žena s mutací BRCA1 během svého života onemocní karcinomem prsu, je 65 procent, pro karcinom ovaria je to 39 procent. U BRCA2 mutace je celoživotní riziko vzniku karcinomu prsu 45 procent a ovariálního karcinomu 11 procent. Prof. Dundr ale zdůraznil méně známou skutečnost, že poruchy v genech pro homologní rekombinaci zvyšují riziko i dalších nádorů: karcinomu pankreatu (celoživotní riziko jedno až sedm procent), kolorekta, žlučových cest, prostaty (celoživotní riziko až 39 procent) či maligního melanomu.

Mutace BRCA1 či BRCA2 se nacházejí u více než pětiny (22 procent) high grade serózních ovariálních karcinomů. Nejsou však omezeny jen na tento typ nádoru, vyskytují se, i když vzácněji, i u endometriodních karcinomů, u světlobuněčných či mucinózních karcinomů je výskyt BRCA1/2 mutace ojedinělý.

BRCA mutace může být buď germinální, a tedy vrozená, to se týká dvou třetin pacientek s BRCA pozitivním ovariálním karcinomem. Další třetina nemocných má mutaci somatickou – tedy získanou během života. Zatím se zdá, že z hlediska léčby není rozdíl v tom, zda nádor vznikl na podkladě germinální, nebo somatické mutace, například citlivost na platinové deriváty je podobná. Toto dělení má ale velký význam pro strategii testování. „Je to pro nás nová situace, protože doposud bylo testování prediktorů zaměřeno na somatické změny, toto je první případ, kdy tak velkou roli hrají mutace germinální. Vyšetřovací algoritmus se tak může velmi lišit od toho, na co jsme zvyklí,“ uvedl prof. Dundr.

Kdy platí „nádor dříve“?

V úvahu přicházejí dvě základní sekvence vyšetřovaní – buď začít s genetickým testováním germinální mutace z periferní krve a u nemocných bez prokázané zárodečné mutace pak doplnit vyšetření možné somatické mutace v nádorové tkáni. Druhý postup staví do popředí testování mutace z nádoru patologem a u nemocných s prokázanou mutací následně genetik doplňuje detailní analýzu, zda se jedná o mutaci somatickou, či germinální.

Obě řešení mají svá pro a proti a zatím není jasné, který z přístupů bude efektivnější. Je možné, že v českém prostředí by mohla získat přednost druhá možnost: „Abychom neztráceli čas, mělo by smysl testovat všechny nemocné s karcinomem ovaria nejprve z nádorové tkáně,“ řekl v následné diskusi předseda Společnosti českých patologů prof. MUDr. Aleš Ryška. Ph.D. „Informaci o případné BRCA pozitivitě předáme onkologovi a ten se ženou probere další postup – včetně toho, co všechno vlastně nemocná chce znát. Další vyšetření pak proběhne, pokud pacientka bude chtít vědět, zda se jedná o mutaci somatickou, a tedy pouze u ní a v jejím nádoru, či zda jde o mutaci germinální a měla by tedy být otestována rodina,“ komentoval to prof. Ryška. S tím souhlasí i prof. Cibula: „Systém, který by šel přes patology, by byl výhodný v tom, že somatické mutace by nás dovedly ke geneticky zatíženým rodinám.“

Není přitom jedno, kde takové testování probíhá. „Pro nás patology je důležité, že geny BRCA1 a BRCA2 jsou velké, není zde přitom nějaký ‚hot spot‘ – vždy je nutné otestovat celý gen, zvláště u české populace, která je značně heterogenní. Detekované změny se obtížně interpretují,“ upozornil prof. Dundr.

Tato diagnostika je náročná na kvalitu laboratoře. Proces k její standardizaci už patologové zahájili. Proběhlo pilotní kolo testování zárodečných mutací BRCA genů ze vzorků zalitých do parafinu, kterého se zatím zúčastnily čtyři referenční laboratoře. Mezi nimi cirkulovalo 24 vzorků nádorů od pacientek, u kterých byla již dříve genetiky prokázána zárodečná mutace v krvi. „Tato sonda dopadla velmi dobře. Přes variabilní kvalitu DNA byla mezi jednotlivými laboratořemi ve výsledcích vysoká shoda. V dalším kroku se chceme zaměřit na somatické mutace,“ zhodnotil prof. Dundr.

Testovat jsme připraveni, jednáme o penězích

Vzniká tak základní diagnostická infrastruktura: „V tuto chvíli je testování z tkáně validováno ve čtyřech laboratořích, které se zúčastnily pilotního programu. Ty jsou v centrech, která operují valnou většinu pacientek s ovariálním karcinomem,“ uvedl prof. Ryška a pokračoval: „Není nijak obtížné sem z jiných nemocnic poslat parafinový bloček s tkání. V dohledné době bude takových laboratoří určitě více, ale není účelné navyšovat počet testujících laboratoří za každou cenu. Je třeba, aby každé takové pracoviště vyšetřovalo dostatečné množství vzorků – jen tak získá potřebnou expertizu. Technicko‑logistická připravenost tedy do značné míry existuje, není ale dořešeno financování testování, s plátci o něm jednáme a máme připraven příslušný kód pro detekce mutací v nádorové tkáni pomocí metody next generation sequencing. Věřím, že během několika málo měsíců se to podaří vyřešit. Bez investice do kvalitního testování ze strany plátců není možné celý systém rozjet.“

Vlastní česká doporučení jako výsledek konsensu

O tom, koho, kdy a kde testovat na přítomnost BRCA mutace, hovořila MUDr. Katarína Petráková z Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu. „Většinou na testování posíláme pacientky, které mají pozitivní rodinnou anamnézu. BRCA mutace se ale mohou objevit i u pacientek s karcinomem ovaria bez rodinné zátěže; testování zaměřené pouze na určité rizikové skupiny může vést k tomu, že u některých pacientek nebude mutace BRCA1/2 odhalena,“ uvedla MUDr. Petráková a připomněla, že letos v suplementu časopisu Klinická onkologie vyšla nová doporučení, která tuto problematiku podrobně upravují. Obsahují i indikační kritéria pro toto testování (viz tabulku). Testování je doporučeno, pokud je na základě anamnézy primární pravděpodobnost nálezu mutace deset procent a více. „Podle dat Masarykova onkologického ústavu byl u šesti tisíc probandek testovaných podle současných kritérií záchyt mutací u 23 procent testovaných,“ řekla MUDr. Petráková.

Zhodnotila také, co se v poslední době v péči o nemocné s BRCA mutacemi zlepšilo: „Máme dostupné relativně rychlé genetické testování na většině pracovišť. Pokud potřebujeme vyšetřit BRCA jako prediktivní marker odpovědi na platinu v neoadjuvanci nebo pro predikci odpovědi na olaparib, výsledek je do tří měsíců k dispozici. Máme již zmíněná česká doporučení pro testování a sledování pacientek s BRCA mutací, která jsou výsledkem konsensu a spolupráce více odborných společností. Určitě se také zlepšuje povědomí o léčbě pacientek s mutací BRCA.“

A co by se podle MUDr. Petrákové mělo zlepšit? „Potřebujeme rozvíjet komplexní přístup k péči o ženy a pacientky s BRCA mutací. Měli bychom zlepšit dostupnost vyšetření nutných pro sledování těchto žen, např. magnetickou rezonanci prsou či expertní ultrazvuk. V některých regionech přetrvává nedostatečná spolupráce gynekologů s centry, kapacity péče o ženy s mutací jsou nedostatečné. Problémem pak je testování o sporné kvalitě, které nabízejí některá soukromá centra. Tato vyšetření by vždy měla probíhat na akreditovaných pracovištích.“

BRCA mutace je také Achillovou patou nádoru

V každé buňce vznikají denně desítky tisíc alterací v DNA. Buňky nádorů s vyřazením genů BRCA mají v podstatě funkční jen jednu ze dvou základních opravných drah DNA – opravu jednovláknových zlomů pomoci výměny bazí. Klíčovým prvkem této dráhy je enzym PARP (polymeráza polyADP‑ribosa). Při terapeutickém zablokování PARP nejsou nádorové buňky schopny opravit časté zlomy jednoho řetězce DNA a ty jsou následně konvertovány na zlomy obou řetězců, které jsou opravovány homologní rekombinací, je‑li funkční protein BRCA1 a 2. U pacientek s mutací v genu BRCA1/2 tedy po několika cyklech replikace může genomová nestabilita dosáhnout neúnosné úrovně a vyústit tak ve smrt nádorové buňky, neboť buňky nádoru obsahují větší množství poškození DNA oproti buňkám normálním.

A právě této slabiny BRCA pozitivních nádorů využívá léková skupina PARP inhibitorů. Doc. MUDr. Michael Zikán, Ph.D., rovněž z Gynekologicko‑porodnické kliniky 1. LF UK a VFN se už blíže zaměřil na první z těchto léků – olaparib. V úvodu svého sdělení zdůraznil, že chirurgická léčba je u ovariálního karcinomu zcela zásadním krokem. Pokud je kvalitní, přináší to pacientkám výrazně lepší prognózu. Závislost celkového přežití na velikosti pooperačního nádorového rezidua je velmi dobře doložena. „Nicméně ani chirurgie není všemocná. Dosud jsme neměli mnoho prostředků, jak na základě biologických vlastností nádoru modifikovat systémovou léčbu. Tuto možnost nyní s rozvojem našich znalostí o úloze genů BRCA1 a BRCA2 v ovariální karcinogenezi dostáváme,“ řekl doc. Zikán.

Pro stanovení strategie léčby druhé linie je přitom podle něj důležité, jak brzy po ukončení primární terapie platinovými deriváty přichází recidiva. Takto lze pacientky rozdělit do čtyř skupin podle citlivosti k terapii založené na platině – na refrakterní (progrese v průběhu léčby poslední linií chemoterapie či v průběhu jednoho měsíce od poslední dávky), relabující (progrese v intervalu 1–6 měsíců), částečně senzitivní (progrese mezi 6. a 12. měsícem) a senzitivní (progrese za více než rok). Nosičky mutace BRCA1/2 většinou patří mezi nemocné, které jsou senzitivní k platinovým derivátům – a také profitují z terapie PARP inhibitory. „První klinický příklad aktivity olaparibu v monoterapii u pacientů s germinální mutací BRCA byl zaznamenán už ve studii fáze I. Následovala randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie 19. Ta byla koncipována jako studie fáze II a nakonec se stala i studií registrační,“ popsal doc. Zikán.

Studie 19 hodnotila účinnost a bezpečnost olaparibu v udržovací léčbě u pacientek s high grade serózním epiteliálním nádorem vaječníku, citlivým na léčbu platinou (tedy s recidivou po více než šesti měsících od primární léčby). Probíhala v 82 centrech v šestnácti zemích. Nemocné byly rozděleny do dvou ramen – v prvním dostávaly olaparib 400 mg per os dvakrát denně, v druhém dostávaly ve stejném režimu placebo. Léčba probíhala až do progrese.

Studie splnila svůj primární cíl, když prokázala statisticky významné prodloužení PFS v celkové populaci. Medián PFS na olaparibu byl 8,4 měsíce, v kontrolní skupině to bylo 4,8 měsíce. Směrem k personalizované medicíně pak výsledky posunula analýza podle BRCA statusu. Ta ukázala, že u BRCA pozitivních žen je klinický efekt olaparibu ještě výraznější – pokud dostávaly účinnou látku, medián PFS byl 11,2 měsíce versus 4,3 měsíce na placebu (HR = 0,18; 95% CI 0,11–0,31; p < 0,00001). U pacientek bez známek BRCA mutace byl rozdíl v mediánu PFS 5,6 versus 5,5 měsíce (HR = 0,53; 95% CI 0,33–0,84; p = 0,007). „Statisticky významné prodloužení přežití nebylo potvrzeno, otázka je, do jaké míry to ovlivnil cross‑over desing studie – 23 procent pacientek užívajících placebo bylo po progresi převedeno na léčbu PARP inhibitorem,“ upozornil doc. Zikán.

V roce 2014 pak J. Ledermann v časopise Lancet publikoval aktualizovaná data o celkovém přežití. Ta určitý pozitivní trend potvrdila – BRCA pozitivní ženy léčené olaparibem přežívaly 34,9 měsíce, nemocné z původní kontrolní skupiny pak 31,9 měsíce.

Toxicita stupně 3 a 4 byla poměrně vzácná, mezi nejčastější nežádoucí účinky patřily nauzea, zvracení a únava. „Především nauzea se dá redukovat poučením pacientky, že lék má užívat spolu s jídlem,“ komentoval doc. Zikán. V současnosti je olaparib schválen v monoterapii k udržovací léčbě dospělých pacientek s relabujícím high grade serózním epiteliálním karcinomem vaječníku, vejcovodu nebo primárně peritoneálním s mutací BRCA (zárodečnou a/nebo somatickou) citlivým na léčbu platinou, u nichž došlo k relapsu a které odpovídají (úplně nebo částečně) na chemoterapii založenou na platině.

To vše je komplikované – a bude to ještě komplikovanější. Ukazuje se, že na inhibici PARP by mohly být citlivé i další genové abnormality zodpovědné za poruchy homologní rekombinace – např. metylace BRCA, amplifikace genu EMSY nebo ztráta genu PTEN. Při takovém přístupu by z PARP inhibice mohla profitovat až polovina žen s ovariálním karcinomem – a mnoho nemocných s dalšími nádory. „To je problém, který v současné době máme. Jsme schopni testovat mutaci BRCA1 a BRCA2, možná selektivně i další geny, ale nejsme ale v tuto chvíli schopni otestovat obecně funkčnost procesu homologní rekombinace, zatím zde nemáme žádný společný jmenovatel,“ upozornil prof. Dundr.

Sympozium zakončil prof. Fínek: „Inhibitory PARP můžeme léčit pouze toho, koho budeme testovat – takovou léčbou přitom pacientkám můžeme přinést významný benefit. Navíc pokud budeme testovat všechny nemocné, objevíme v jejich rodinách spoustu zatím zdravých příbuzných, avšak ve velkém riziku. Těm díky prevenci budeme moci nabídnout něco, co už žádná léčba nedokáže. Olaparib je podle mého názoru velkou šancí pro zatím – a zdůrazňuji slovo zatím – malý počet nemocných,“ řekl prof. Fínek s tím, že tento lék je v ČR již dostupný na základě individuálního posouzení žádosti o úhradu plátci péče.

Nově doporučené indikace pro testování mutace BRCA

podle NCCN, NICE, ESMO, schválené výborem SLG, publikace suppl. 1, Klinická onkologie 2016, ročník 29

Sporadické

| karcinom ovarií/vejcovodů/prim. peritoneální v jakémkoli věku

| triple negativní karcinom prsu (TNBC) do 60 let, medulární karcinom prsu se téměř vždy shoduje s TNBC

| unilaterální karcinom prsu do 45 let (do 50 let u neznámé rodinné anamnézy)

| dva samostatné primární karcinomy prsu, první do 50 let nebo oba do 60 let (bilaterální nebo unilaterální)

| duplicita karcinomu prsu a slinivky v jakémkoli věku

| muži s nádorem prsu v jakémkoli věku

Familiární

| alespoň tři příbuzné s karcinomem prsu v jakémkoli věku

| dvě příbuzné s karcinomem prsu, alespoň jedna diagnostikována pod 50 let

Probandka s karcinomem prsu do 50 let s přímým příbuzným s nádorem spojeným s HBOC (především karcinom slinivky, prostaty)

Zdroj: