Jak v terapii CHOPN využít synergického účinku různých léků

Optimalizaci kombinační terapie v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) se věnovalo sympozium společnosti Boehringer Ingelheim, které bylo součástí programu výročního zasedání Evropské respirační společnosti (ERS) konaného na přelomu září a října 2019 v Madridu.

Sympozium zahájil profesor David M. G. Halpin (University of Exeter, Velká Británie). V úvodu svého sdělení se zamyslel nad faktory důležitými pro personalizaci léčby. Kromě anamnézy, vyšetření plicních funkcí, radiologického nálezu, výsledků krevních testů (především koncentrace eozinofilů) a četnosti exacerbací je nutné zohlednit pacientovy subjektivní potíže: dušnost, kašel, vykašlávání sputa, narušený spánek. Podle dotazníkové studie 86 procent pacientů s CHOPN říká, že měli jeden nebo více symptomů buď každý den, nebo většinu dní během tříměsíční periody v uplynulém roce. Většina uvedla více než jeden symptom. Dušnost představuje pro převážnou část pacientů s CHOPN omezení v denních aktivitách, a to nejen ve sportu, ale i v sociální sféře a v kvalitě spánku. V praxi lze použít několik systémů hodnocení dušnosti pacientem. Nejčastěji se používá modifikovaná škála dušnosti mMRC (modified Medical Research Council; škála 0–4), test pro hodnocení CHOPN CAT (COPD Assessment Test, 8 otázek, hodnocení 1–6), z dalších SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire), index dušnosti TDI (Transition Dyspnea Index), CRQ (Chronic Respiratory Questionaire), dotazník PROactive k hodnocení dušnosti a fyzické zdatnosti.

Profesor Halpin ukázal grafy, které znázorňují nárůst dušnosti vyjádřené pomocí mMRC úměrně poklesu usilovně vydechnutého objemu vzduchu za první sekundu (FEV1). Ve své vlastní studii (Halpin, et al., 2019) prokázal souvislost nárůstu četnosti exacerbací, poklesu FEV1 a zhoršení dušnosti podle SGRQ. S narůstající dušností přitom klesá aktivita pacienta, což se může projevit i v pracovní výkonnosti. V tomto kontextu prof. Halpin zmínil vliv psychiky: úzkost zvyšuje dušnost, a naopak dušnost vede k narůstajícím úzkostem. Moderní léčba by měla vycházet z doporučení GOLD (Globální strategie pro diagnózu, management a prevenci CHOPN), dokumentu, který je pravidelně vydáván v aktualizované podobě. Diagnostika CHOPN se opírá o spirometrické vyšetření, na jehož základě jsou pacienti klasifikováni do stadií podle stupně tíže CHOPN na škále 1–4. Kvůli nastavení terapie jsou však pacienti dále děleni do čtyř skupin (GOLD A–D), a to podle závažnosti příznaků (hodnocených pomocí mMRC) a frekvence exacerbací.

Profesor Halpin ukázal na vlastní práci mapující iniciální terapii CHOPN ve Velké Británii z roku 2014, že asi polovina pacientů, bez ohledu na stadium CHOPN, je léčena monoterapií LAMA (long acting muscarinic antagonists, dlouhodobě působící muskarinoví antagonisté). Menší část pacientů užívá inhalační kortikosteroidy (IKS), a to buď samostatně, nebo v kombinaci s LABA (long acting beta‑2 agonists, dlouhodobě působící β₂ agonisté). Trojkombinaci léků (LABA/LAMA/IKS) užívají především pacienti ze skupiny GOLD D (asi 13 % z nich). „Většina pacientů s CHOPN je léčena adekvátně, poměrně velká část pacientů ale dostává intenzivnější léčbu, než by reálně potřebovala, především jsou nadbytečně užívány kortikoidy u pacientů ze skupiny GOLD A–C,“ uvedl prof. Halpin a zmínil práci, která by měla být pro lékaře motivací k terapeutickému nihilismu. Sledovala, jak se po dvouletém sledování nemocní při adekvátní terapii přesouvali mezi jednotlivými kategoriemi GOLD. U velké části pacientů došlo ke zlepšení a v klasifikaci se tito nemocní posunuli do skupiny s lehčím onemocněním, část pacientů, u nichž i přes léčbu došlo k progresi onemocnění a k posunu do skupiny horšího stupně CHOPN, je poměrně malá. Například plná polovina počtu nemocných, kteří na začátku patřili do skupiny A, se posunula do skupiny C.

KOMBINOVANÁ LÉČBA JE VÝHODNĚJŠÍ NEŽ NAVYŠOVÁNÍ DÁVKY MONOTERAPIE

Druhou přednášející byla profesorka Wisia A. Wedzicha (Imperial College, Londýn, Velká Británie), která se věnovala optimalizaci bronchodilatační terapie u pacientů s CHOPN. Zdůraznila, že už úvodní management péče o pacienta s CHOPN musí být optimální, neboť pozdní zahájení léčby může zbytečně urychlit progresi onemocnění. Bylo prokázáno, že s rostoucí frekvencí exacerbací klesá FEV₁ strměji oproti pacientům bez exacerbací.

Základem léčby CHOPN je podávání léčiv s bronchodilatačním účinkem. Bronchodilatancia snižují rezistenci dýchacích cest, zlepšují inspirační kapacitu, redukují dušnost, snižují produkci sputa, zlepšují mukociliární funkce, potlačují aktivitu virů v plicích, mají přímé i nepřímé účinky na plicní zánět, zlepšují proudění vzduchu a snižují plicní hyperinflaci.

V současnosti se pro dlouhodobou dilataci průdušek uplatňují dvě hlavní skupiny bronchodilatancií: léčivé přípravky ze skupiny LAMA, které tlumí cholinergní aktivitu především zablokováním muskarinového receptoru M3, a ze skupiny LABA, které se váží na receptory β₂ hladké svaloviny dýchacích cest. Konečným důsledkem působení obou lékových skupin je relaxace svaloviny dýchacích cest.

Časná terapie bronchodilatátory zlepšuje FEV₁ a zmírňuje symptomatologii, může i zpomalit progresi onemocnění. U pacientů s lehkým stupněm CHOPN zvyšuje tiotropium (anticholinergikum) FEV₁, výkonnost, toleranci zátěže (hodnoceno pomocí ESWT), snižuje riziko exacerbací. Ve studii POET‑COPD, která srovnávala účinek salmeterolu (β₂ mimetika) a tiotropia, bylo tiotropium spojeno s menším počtem exacerbací. Ovlivnění β₂ receptorů i působení na muskarinové receptory se navzájem může doplňovat. A platí to podle profesorky Wedzicha nejen pro mechanismus účinku, ale i pro místo působení: anticholinergní léčba více ovlivňuje proximální části dýchacích cest, β₂ agonisté se uplatňují spíše v distálních částech. Trendem moderní terapie CHOPN je tak i zde kombinační léčba, od monoterapie se postupně upouští. Duální bronchodilatační léčba spojující LABA a LAMA působí synergicky, je bezpečná a umožňuje snížit dávkování každé komponenty. Ve studiích prokazuje kombinační léčba lepší výsledky ve srovnání s terapií jedním bronchodilatanciem, zejména u více symptomatických pacientů. To prof. Wedzicha ukázala na příkladu studie OTEMTO s 1 550 pacienty, která trvala tři měsíce a primárním sledovaným cílovým ukazatelem v ní byla kvalita života (hodnoceno dotazníkem SGRQ). Nemocným bylo podáváno placebo nebo fixní kombinace tiotropia 2,5 μg a olodaterolu 5 μg nebo fixní kombinace tiotropia 5 μg a olodaterolu 5 μg nebo tiotropium 5 μg, vše v inhalačním systému Respimat. Kombinace tiotropium + olodaterol ve vyšší dávce prokázala lepší účinky než monoterapie tiotropiem a placebo. „Nejen pacienti, ale i ti, kteří se starají o své blízké s CHOPN, mají nízkou kvalitu života. Sdělení z této studie je tedy důležité pro všechny členy rodiny, kteří žijí společně s pacienty s pokročilou formou CHOPN,“ upozornil profesor Matjaž Fležar (Univerzitní nemocnice Golnik, Slovinsko). Ve studii OTEMTO vedlo podávání fixní kombinace tiotropium + olodaterol ve vyšší dávce také k signifikantnímu zlepšení indexu dušnosti (Transition Dyspnea Index, TDI) jak oproti placebu, tak ve srovnání s tiotropiem.

Ve studii SPARK bylo prokázáno zřetelně méně exacerbací u pacientů léčených QVA 149 (= indakaterol + glykopyrronium) 110/50 oproti monoterapiím (glykopyrronium 50 + tiotropium). Studie DYNAGITO prokázala totéž – kombinovaná bronchodilatační léčba LAMA/LABA vedla k sedmiprocentnímu snížení míry výskytu středně těžkých až těžkých exacerbací u pacientů s CHOPN ve srovnání s léčbou samotným tiotropiem. Z dalších dat vyplynulo, že oproti monoterapii s tiotropiem snížila terapie kombinací tiotropium/olodaterol výskyt středně těžkých až těžkých exacerbací CHOPN vyžadujících intervenci pomocí systémových kortikosteroidů o 20 procent a o devět procent nižší byla nutnost podání systémových kortikosteroidů spolu s antibiotiky z důvodu léčby exacerbací CHOPN.

INHALAČNÍ KORTIKOSTEROIDY JSOU VHODNÉ PRO PACIENTY S ČASTÝMI NEBO ZÁVAŽNÝMI EXACERBACEMI

Doktor Fernando J. Martinez z New Yorku, USA, se věnoval kortikosteroidní léčbě pacientů s CHOPN. Svůj příspěvek uvedl dilematem léčby kortikosteroidy. Užívání inhalačních kortikosteroidů je spojeno s vyšším rizikem vzniku respiračních infekcí, netuberkuloidních mykobakteriálních infekcí, dlouhodobá terapie může zvyšovat riziko vzniku zlomenin. Proto není určena pro všechny, a pokud je zahájena, mělo by být její užívání pravidelně přehodnocováno. Nicméně u některých pacientů s CHOPN inhalační kortikosteroidy snižují riziko exacerbací, u vysoce rizikových pacientů snižují celkovou mortalitu.

Ve studii FLAME bylo sice prokázáno, že kombinace LABA/LAMA (indakaterol/ glykopyrronium) je účinnější v redukci exacerbací než kombinace IKS/LABA (flutikason/salmeterol), navíc prodlužuje dobu do první exacerbace. To zcela změnilo přístup k terapii CHOPN, neboť se základem léčby stala bronchodilatační léčba a kortikosteroidy ustoupily do pozadí. Dva roky poté však byly publikovány výsledky rozsáhlé studie IMPACT, v nichž byla srovnávána účinnost terapie trojkombinací LABA/LAMA/IKS (tiotropium/salmeterol/ flutikason), LABA/LAMA a LABA/IKS. Prokázalo se, že trojkombinace je sice obecně účinnější ve snížení rizika exacerbací, ale u pacientů s vysokým rizikem byla kombinace LABA/IKS účinnější oproti kombinaci LAMA/LABA. Z toho vyplývá, že z kortikosteroidní léčby nebudou mít přínos paušálně všichni pacienti s CHOPN, ale právě skupina s častými a závažnými exacerbacemi. Mnoho pacientů s původně častými exacerbacemi je léčeno trojkombinací LABA/LAMA/IKS, po čase je u nich možné uvažovat o vysazení IKS. Ve studii SUNSET bylo porovnáváno, jaký bude mít efekt přerušení léčby IKS oproti pokračování v terapii trojkombinací. Ukázalo se, že riziko exacerbací bylo ve skupině s pokračující léčbou trojkombinací (tiotropium/salmeterol/ flutikason) srovnatelné se skupinou s pokračující léčbou dvojkombinací LABA/LAMA (indakaterol/glykopyrronium). Stejná studie potvrzuje, že pacienti s vysokým počtem cirkulujících eozinofilů (> 300/μl) spíše budou profitovat z léčby IKS. Takových pacientů je asi 20–30 procent. V současnosti je tedy léčba inhalačními kortikosteroidy určena pro pacienty s CHOPN GOLD stadia D a s eozinofilií > 300/μl. Stejně tak je v této souvislosti často citována studie WISDOM, publikovaná v roce 2014 v časopise New England Journal of Medicine. V této studii bylo přibližně 2 500 pacientů s těžkou až velmi těžkou formou CHOPN (GOLD 3, 4) nejprve po dobu šesti týdnů léčeno trojkombinací tiotropia, salmeterolu a inhalačního kortikosteroidu flutikasonu. Poté byli nemocní randomizovaně rozděleni do dvou skupin – první pokračovala v zavedené terapii, ve druhé byla léčba flutikasonem ve třech krocích ukončena. Primárním cílovým ukazatelem byl čas do první středně těžké až těžké exacerbace vyžadující hospitalizaci. V tomto ohledu se neprokázalo, že by nemocní, u kterých byl IKS postupně vysazen, trpěli častějšími exacerbacemi v porovnání s pacienty, u kterých se v léčbě IKS pokračovalo. Plicní funkce ve skupině pacientů s ukončenou léčbou IKS poklesly jen mírně. Navíc se tento pokles po šesti týdnech zastavil a nebyl doprovázen zhoršením symptomů.

VOLBA KONKRÉTNÍHO INHALÁTORU BY MĚLA ZOHLEDŇOVAT PACIENTOVY SCHOPNOSTI A PREFERENCE

Profesor Donald A. Mahler z New Hampshire, USA, který byl posledním přednášejícím, uvedl svou přednášku kazuistikou 67leté pacientky s CHOPN užívající trojkombinaci bronchodilatancií (salmeterol/ flutikason DPI a tiotropium DPI). Přišla s tím, že její léčba nefunguje. Bylo by možné namítnout, že léčba nemůže být zvolena lépe – „máte kombinaci tří léků – máte vše“. Jenže důležitá je i technika používání a adherence k léčbě. Je potřeba se vyptat, jak pacient inhalátor používá, nechat si vysvětlit každý krok. Mezi běžné chyby při používání pMDI (pressurized metered‑dose inhaler, tlakový aerosolový dávkovač), resp. DPI (dry powder inhaler, inhalátor pro práškovou formu léku) patří nedostatečný výdech (42 %, resp. 45 %), nezadržení dechu po inhalaci (46 %, resp. 37 %), nevhodná rychlost inhalace (41 %, resp. 16 %) a chyby v přípravě inhalátoru (22 %, resp. 25 %). Z toho vyplývá, že chyby v inhalační technice jsou u pacientů s CHOPN běžné. Mohou ovlivnit distribuci léčiva do dolních cest dýchacích, a tím účinnost předepsané terapie. Proto by měl výběr inhalační léčby záviset v neposlední řadě na pacientových schopnostech a preferencích.

V této souvislosti prof. Mahler zmínil recentní práci českých autorů publikovanou v časopise Frontiers in Pharmacology (Vytrisalova, et al., 2019). Ti aplikaci léku rozdělili do pěti kroků a u jednotlivých inhalačních systémů sledovali, kolik pacientů provádí daný krok správně. Největší podíl nemocných, kteří všemi fázemi aplikace prošli bez chyby, byl u inhalátorů Respimat a Genuair.

Zjistit, ve kterém konkrétním kroku se vyskytují nedostatky v inhalační technice, bylo předmětem další studie, v níž byli pacienti poučeni během hospitalizace a následně propuštěni s diskem DPI s implantovaným audiometrickým přístrojem INCA (Inhaler Compliance Assessment) k monitorování efektivity použití inhalátoru. Po měsíci byla získaná data hodnocena. Největší podíl pacientů s nedostatečnou efektivitou použití inhalátoru měl sníženou hodnotu PIFR (Peak Inspiratory Flow Rate), snad kvůli nízké trénovanosti, kvůli oslabeným svalům potřebným k nádechu, obezitě nebo malému úsilí. Z toho vyplývá, že měřením PIFR můžeme kontrolovat a nastavovat optimální použití DPI pacientem.

Inhalace pomocí pMDI by měla být rychlá a soustavná, IFR (Inspiratory Flow Rate) 60–120 l/min. Naproti tomu pro SMI (Soft Mist Inhaler, inhalátor produkující aerosolovou mlžinu, např. Respimat) je s výhodou pomalejší inspirace (15–30 l/min), což bylo prokázáno testy se značeným techneciem – při rychlejším nádechu, IFR 60 l/min, se zhoršila distribuce léčiva do dolních dýchacích cest. Užívání DPI lze nastavit pomocí In‑Chek DIAL G16. To je přístroj fungující jako nástavec k inhalátoru, který umí měřit průtok vzduchu a nepřímo tak kontrolovat efektivitu inhalace. Experimentálně bylo prokázáno, že asi 40 % pacientů s CHOPN užívajících DPI mělo nižší IFR, než je optimální PIFR. Právě kvůli optimální inhalační technice a doručení léčiva je důležité vybrat pro každého pacienta nejpříhodnější inhalátor. K tomu je možné užít doporučený algoritmus: zhodnotit kognitivní funkce pacienta, pokud jsou narušeny, pak zvolit nebulizaci. Pokud jsou kognitivní funkce v pořádku, hodnotit šikovnost pacienta, pokud není, opět indikovat nebulizaci, pokud je, měřit PIFR. Je‑li PIFR optimální, uvažovat o SMI a pMDI, případně přidat DPI, při suboptimálních výsledcích raději k SMI a pMDI přidat nebulizátor.

Zdroj: MT