Jak správně diagnostikovat a léčit primární hyperaldosteronismus?

Primární hyperaldosteronismus (PHA) byl dlouho považován za spíše raritní onemocnění. V současné době se ale ukazuje, že patří mezi nejčetnější příčiny sekundární hypertenze. Jeho prevalence v populaci hypertoniků se odhaduje na 4 až 10 procent. Nejčastěji je způsoben aldosteron produkujícím adenomem (Connův syndrom) a bilaterální adrenální hyperplazií. Primární hyperaldosteronismus je pravděpodobně výrazně poddiagnostikován a zejména nemocní s hypertenzí rezistentní na farmakologickou terapii by měli být vyšetřeni endokrinologem. Přestože diagnostika tohoto onemocnění není jednoduchá, je třeba se jí cíleně věnovat, protože pacientům s PHA je možné nabídnout účinné terapeutické prostředky. Při rozhodování o volbě dalšího postupu je klíčové odlišení etiologie onemocnění. Zatímco bilaterální hyperplazie se řeší konzervativně/ farmakologicky – antagonisty aldosteronu, adenomy jsou zpravidla indikovány k jednostranné adrenalektomii.

Primární hyperaldosteronismus (PHA) je charakterizován nadprodukcí aldosteronu v nadledvinách za současné nízké koncentrace reninu. Aldosteron působí na buňky distálního stočeného kanálku ledvin, kde indukuje reabsorpci sodíku a vody a sekreci draslíku a vodíkových iontů. Důsledkem je hypertenze, často i hypokalémie a alkalóza. U postižených se rozvíjí těžká, rezistentní hypertenze. Hypokalémie se ale objevuje u méně než poloviny nemocných; může u nich vyvolat arytmie či svalovou slabost. Mezi nespecifické příznaky patří bolesti hlavy, slabost, únavnost, polyurie, nykturie, žízeň či parestezie. Nemocní mají vyšší riziko kardiovaskulárního postižení, což popsala například práce z roku 2001, uveřejněná v časopise Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. Nadbytek aldosteronu podle ní vyvolává fibrózu myokardu a hypertrofii levé komory, což společně vede k diastolické dysfunkci srdce až kongestivnímu srdečnímu selhání. Fibrotizuje rovněž cévní stěna, což společně s retencí vody a sodíku přispívá k rozvoji hypertenze.

Diagnosticko‑terapeutický algoritmus je komplexní

Primární hyperaldosteronismus se vyskytuje asi u dvou procent osob se systolickým krevním tlakem (STK) v rozpětí 140–159 mm Hg, u osmi procent nemocných s hodnotami systolického tlaku v rozmězí 160–179 mm Hg a u třinácti procent s STK nad 180 mm Hg. Jeho prevalence je ještě vyšší, až čtvrtinová, u nemocných, kde se i přes nejméně trojkombinaci antihypertenziv nedaří redukovat STK pod 130 mm Hg a diastolický krevní tlak (DTK) pod 90 mm Hg. Aldosteron produkující adenom a bilaterální adrenální hyperplazie společně zodpovídají za přibližně 90 procent případů PHA. Kolem 40 procent nemocných s adrenálním adenomem produkujícím aldosteron má mutovaný gen KCNJ5. Tato mutace se častěji objevuje u mladších žen s adenomem v zona fasciculata, zatímco nemutované adenomy jsou typické pro starší muže s rezistentní hypertenzí. Mezi vzácnější příčiny PHA potom patří unilaterální hyperplazie, familiární HPA 1. typu (dexamethason supresibilní), další familiární formy HPA a karcinom kůry nadledvin. Diagnosticko‑terapeutický algoritmus PHA je komplexní. Popsala ho například práce uveřejněná v roce 2008 v časopise The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.

K průkazu primárního hyperaldosteronismu vyšetřujeme plazmatické koncentrace aldosteronu (PA) a plazmatickou reninovou aktivitu (PRA). Alternativně lze použít přímé stanovení reninu. PA je zvýšená a současně je potlačená PRA. Samotné měření koncentrace aldosteronu však není dostatečné, pro diagnózu primárního hyperaldosteronismu je podstatný především poměr aldosteronu a reninu (aldosterone to renin ratio; ARR). Se zvyšujícím se ARR stoupá pravděpodobnost diagnózy PHA. Její upřesnění se provádí pomocí speciálních dynamických testů. Mezi stimulační patří posturální test, mezi supresní pak test s infuzí nebo perorální zátěží NaCl, kaptoprilový test, test s fluorokortisonem nebo dexamethasonový test. V případě pozitivity biochemického vyšetření PHA se provádí CT či MR zobrazení nadledvin, zaměřené na nalezení adrenálních abnormalit, včetně adrenálního kortikálního adenomu, adrenálního karcinomu nebo bilaterální adrenální hyperplazie. Adenomy jsou poté laparoskopicky chirurgicky odstraňovány, bilaterální příčiny jsou zpravidla řešeny konzervativně pomocí antagonistů aldosteronu.

Etiologii může pomoci objasnit také katetrizace nadledvinových žil se separovanými odběry aldosteronu a kortisolu (AVS – adrenal venous sampling). Toto vyšetření se provádí zejména před operačními zákroky, protože pomáhá odlišit bilaterální příčinu PHA se současným afunkčním adenomem od funkčního jednostranného adenomu. Katetrizace nadledvinových žil pak umožňuje pacienty, kteří by měli být léčeni konzervativně, ušetřit zbytečných operačních výkonů s odběrem nadledviny. Před samotným provedením AVS je však potřeba zjistit, zda si pacient vůbec přeje případnou adrenalektomii a zda je k tomuto výkonu dle zobrazovacích a jiných vyšetření indikován. V opačném případě je totiž toto vyšetření zbytečné. Práce z loňského roku, uveřejněná v časopise Hypertension, počítala také s možností, že pacient AVS odmítne, ale přesto si bude přát operaci, s asi 20% až 50% rizikem, že mu bude odebrána špatná nadledvina. V případě, že se nemocný pro AVS rozhodne, je třeba jej informovat o faktu, že se katetrizace nemusí povést, a o asi 0,5% riziku komplikací. AVS je indikována u pacientů s potvrzeným PHA po CT nadledvin, u kterých byl vyloučen familiární PHA I. a III. typu a subklinický hyperkortisolismus u adenomu nad jeden centimetr.

Kdo má být screenován?

A proč vlastně po primárnín hyperaldosteronismu pátrat? Hlavním důvodem je včasná detekce, která umožní při cílené terapii zabránit rozvoji kardiovaskulárních komplikací, které bývají ve srovnání s esenciální hypertenzí častější a významnější. Pro přítomnost PHA by měli být screenováni především pacienti s významnou a rezistentní arteriální hypertenzí. Biochemicky vyšetřeni by měli být také všichni nemocní s nadledvinovými incidentalomy a současným vysokým krevním tlakem. Testování je přitom poměrně náročné na standardizaci. Příprava pacienta spočívá v optimalizaci medikamentózní léčby a normalizaci kalémie. Příjem NaCl před odběrem by měl být přiměřený a vysazeny by měly být léky s výrazným vlivem na ARR na dobu nejméně čtyř týdnů před vyšetřením (spironolakton, eplerenon, amilorid, triamteren, diuretika s kaliuretickým účinkem, produkty s obsahem lékořice). Je třeba respektovat podmínky odběru krve, který se provádí ráno po probuzení, poté, co pacient vstal z lůžka, seděl/stál/chodil nejméně dvě hodiny a seděl před odběrem pět až patnáct minut. Pozornost musí být věnována zabránění hemolýze (uměle zvyšuje kalémii), proto se doporučuje nepoužívat zaškrcení nebo alespoň počkat minimálně pět sekund po jeho provedení. Odběr by měl být pomalý, separace séra a plazmy by měly proběhnout do třiceti minut. Vzorek je třeba transportovat ihned za pokojové teploty, protože při převozu krevních odběrů na ledu dochází k převodu neaktivní porce reninu na aktivní. Pokud není výsledek ARR diagnostický ani po vysazení uvedené medikace, je třeba vynechat na dva týdny i látky z jiných farmakologických skupin, zahrnující beta‑blokátory, centrální α2‑agonisty (clonidin, α‑methyldopa), nesteroidní antirevmatika, ACE inhibitory, antagonisty receptorů AT1 pro angiotensin II (AT II blokátory), inhibitory reninu a dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu. Ke kontrole hypertenze je vhodné volit léčbu s malým účinkem na ARR (verapamil, doxazosin, terazosin). Stojí za připomenutí, že s koncentrací reninu interferuje i celá řada dalších látek, například hormonální antikoncepce.

Při interpretaci výsledků je třeba zvážit i množství dalších nefarmakologických faktorů. Koncentrace reninu s věkem klesá rychleji než koncentrace aldosteronu, a proto ARR nad 65 let stoupá. Poměr aldosteronu a reninu ovlivňuje rovněž denní doba, dieta, doba vertikalizace, medikace, metodika odběru, kalémie či koncentrace kreatininu. Při renální insuficienci ARR rovněž stoupá.

Léčba se odvíjí od příčiny

Léčba PHA záleží především na jeho příčině. U nemocných s adenomem je zpravidla zvažována jednostranná laparoskopická adrenalektomie. V případě bilaterální hyperplazie nebo nemožosti chirurgického zákroku je PHA řešen konzervativně. Z farmakologických látek je možné nabídnout spironolakton v úvodní dávce 12 až 25 mg se zvyšováním dle účinku do 100 mg denně, případně eplerenon. Spironolakton má bohužel nežádoucí antiandrogenní efekt, který u pacientů vyvolává nejčastěji gynekomastii. Eplerenon tímto účinkem zatížen není. Z dalších přípravků se používá amilorid, thiazidová diuretika, kalciové blokátory, ACE inhibitory, AT II blokátory a v budoucnosti připadají v úvahu inhibitory aldosteronsyntázy.

Zdroj: Medical Tribune