Jak si stojí cílená léčba v adjuvanci u NSCLC?
V rámci 4. pražského mezioborového onkologického kolokvia PragueOnco vystoupil v sekci Personalizovaná léčba karcinomu plic i významný olomoucký odborník, prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc., přednosta Kliniky plicních nemocí a tuberkulózy FN a LF UP Olomouc s přednáškou „Současné postavení biologicky cílené léčby v adjuvantním podání u časných fází nemalobuněčného karcinomu plic“.
„Touto léčbou se v České republice již delší dobu zabýváme a dá se říct, že určité standardní postupy už existují,“ uvedl prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc., přednosta Kliniky plicních nemocí a tuberkulózy FN a LF UP Olomouc. Chirurgická resekce, hlavní léčebná metoda u nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic (non‑small cell lung cancer, NSCLC), je sice optimálním řešením u časných operabilních resekabilních fází, ale asi u poloviny nemocných bohužel dochází časem k projevům lokální nebo vzdálené progrese. Cíl adjuvantní terapie (adjuvant therapy, AT) po operaci je pak eradikovat rozsev mikrometastatické nemoci, redukovat riziko recidivy a zlepšit celkové přežití nemocných. „Vnímání adjuvantní léčby v současné době je poměrně přesně vymezené – chemoterapii nemocným s NSCLC podáváme jako určitý standard. Radioterapie jako taková bohužel nenašla své pevnější místo, protože studie, které byly prováděny starším typem radioterapie, neprokázaly jednoznačný benefit. Jsou však diskutovány nové postupy a je možné, že se v budoucnu radioterapie uplatní více. Biologická léčba má zatím nejednoznačné závěry,“ řekl prof. Kolek. Celé snažení získalo reálné obrysy po zveřejnění britské metaanalýzy (NSCSLC‑CG‑MA 1995), která zpracovala 52 souborů a 9 387 nemocných léčených chemoterapií; z toho bylo přes 1 394 pacientů léčeno kombinací s cisplatinou. Bylo dosaženo 13% redukce relativního rizika úmrtí a 5% absolutního benefitu přežití během 5 let. Trend lepšího přežívání (HR 0,87; 95% CI 0,74 až 1,02; p = 0,08) nebyl hraničně signifikantní, ale byl zřejmý (NSCLC Collaborative Group. BMJ 1995;311:899–909; Stewart LA, et al. J Clin Oncol 2007;25(18 suppl):7552). Zmíněná metaanalýza odstartovala další multicentrické adjuvantní studie s cisplatinou, z nichž většina měla pozitivní výsledky a byly zpracovány zase metaanalýzami (ALPI, BLT, IALT, JBR .10, ANITA, ECOG, UFT).
„Nové“ metaanalýzy s cisplatinou
Nejvíce je ceněna studie LACE, která sice nemá největší počet pacientů, ale zpracovávala individuální data všech (4 584 nemocných v 5 studiích). Zahrnula ty nejpečlivější studie, které primárně nepočítaly s radioterapií, i když vyloučena nebyla. Ukázal se 11% relativní benefit (medián sledování 5,2 let) a 5,4% absolutní benefit pro pětileté přežití, a to pro stadia II a IIIa a stav výkonnosti 0 až 1 fungoval do 75 let věku. Nejlepší z použitých kombinací byla kombinace vinorelbin‑cisplatina, což bylo částečně signifikantní, častečně nikoli. Všechny ostatní metaanalýzy dopadly podobně (Pignon JP, et al. J Clin Oncol 2008;26:3552–3559). Jako možný problém se ukazuje fakt, že metaanalýza zařadila studie s mediánem sledování zhruba kolem 5 let. Největší studie IALT zjistila, že ve sledování 7,5 roku se pozitivní mechanismus cisplatiny vytrácí. Více pacientů v aktivní větvi zemřelo totiž na jiné nemoci než karcinom a nelze vyloučit, že to bylo následkem chemoterapie. Jiné velké studie (JBR , ANITA) však tento pozdní efekt nezaznamenaly. Problémem je, že širšímu použití cisplatiny v AT brání určitá toxicita a také nemožnost podání plné plánované dávky. Proto je možné jít cestou karboplatiny, ale hlavně cestou selekce pacientů detekcí klinicky použitelných biomarkerů a správnou aplikací biologické léčby. To vlastně vede k personalizaci adjuvantní terapie.
Karboplatina v adjuvantní chemoterapii
Existuje jenom jedna velká multicentrická studie, která je obdobou velkých studií s cisplatinou – CALGB 9633 (344 pacientů stadia IB – T2N0). Byl podáván paklitaxel s karboplatinou (paklitaxel v dávce 200 mg/m2 a karboplatina s AUC 6). První závěr studie byl velmi optimistický. Pak se však ukázalo, že v delším přežití nevyšla signifikantně ve smyslu prospěchu podání AT s karboplatinou. Můžeme ovšem diskutovat, proč tomu tak bylo. Na rozdíl od minulých studií, kde byli léčeni pacienti ve stadiu Ib až IIIa, si tato studie, možná bohužel, vybrala nejčasnější stadia, a to v podstatě pouze Ib. Tam se až post hoc analýzou ukázalo, že prospěch přetrval déle jen u nádorů od 4 cm v průměru (HR = 0,69; 90% CI 0,48 až 0,99; p = 0,043, MFU 78 m). Absolutní zlepšení OS bylo 12 % po 4 letech. Compliance byla mnohem lepší než u cisplatiny – 86 % pacientů dokončilo 4 cykly, což se u léčby s použitím cisplatiny pohybuje kolem 50 procent. Nevyskytlo se žádné úmrtí ve vztahu k léčbě (Strauss GM, et al JCO 2008;26:5043–5051). Dále existuje řada studií fáze II s docetaxelem, vinorelbinem a pemetrexedem s dobrými výsledky. Dopadly velmi podobně, třebaže byly menší. Prospěch se ukázal i tolerance byla dobrá. Karboplatina se používá v praxi a je výhodná především u starších a polymorbidních pacientů.
Jak dál se selektivní AT?
Prof. Kolek se také věnoval selektivní adjuvantní terapii. „Tady se nabízí celá škála faktorů a je velký problém, které vlastně bychom měli v klinické praxi preferovat,“ řekl. Neukazuje se zásadnější vliv pohlaví nebo kouření. Možná hraje roli kvalita života a samotný věk. Limit je prozatím postavený na cisplatinu do 75 let. Určitě rozhoduje stadium a celkový stav pacienta. Budeme muset přehodnotit časná stadia Ib a rozměr 4 cm. Novější studie se snaží určit rizikové nádory již od 2 cm, což by bylo relevantní s novou TNM klasifikací. Důležité je postižení nejbližších uzlin a typ operace. Histologický typ nádoru se diskutuje, ale jednoznačné rozdíly mezi adenokarcinomem a skvamózním karcinomem nejsou. Zřejmě hraje roli grading a nepochybně invaze do cév a invaze do viscerální pleury u těch nejmenších nádorů. V centru pozornosti stojí molekulární markery, které většinou mají kombinaci prognostického a prediktivního ovlivnění (proteomika, genetika).
Tři vrcholy k překonání
Standardní adjuvantní léčbou je nadále chemoterapie, má ale velmi úzký terapeuticko‑toxický index. Pomůže asi 5 % pacientů k delšímu přežití, 1 % nemocných na ni umírá, pokud se podává cisplatina. U stadií Ib je indikace zatím velmi nejasná. Biologická léčba může být efektivní; určitě je lépe tolerovaná a dává šanci na lepší kvalitu života nemocným po operaci. Nemusí být však primárně kurativní. Běží řada studií s použitím inhibitorů tyrosinkináz u nemocných s aktivačními mutacemi EGFR a dále studie s inhibitory angiogeneze. Reálná personalizace léčby bude možná po dokončení probíhajících studií a identifikaci dalších klinicky významných biomarkerů. Prof. Kolek uzavírá slovy: „Co se týče adjuvance, máme před sebou tři vrcholy k překonání: vhodný lék, dobře vybraný pacient a velká vůle čekat na výsledky.“
Zdroj: Medical Tribune