Jak překonat rezistenci na cílenou léčbu u NSCLC
Metastazující nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) dosud představoval diagnózu s mimořádně špatnou prognózou a limitovanými léčebnými možnostmi. V posledních letech zde však dochází k bouřlivému vývoji. Ten je dán především tím, jak se toto onemocnění diverzifikuje podle molekulárněpatologických znaků. Některá z alterací, na které lze v současnosti působit cílenou léčbou, je přítomna u poloviny pacientů. I tady, jako jinde v onkologii, je hlavním problémem rozvíjející se rezistence na terapii. Otázka, jak ji překonat, dominuje současné pneumoonkologii. Letošní ASCO na ni nabízelo velmi konkrétní odpovědi v podobě nových léků s potenciálem prodloužení celkového přežití.
Několik dekád farmakologická léčba nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) spočívala na dvojkombinaci chemoterapie založené na platině. Mezi jednotlivými kombinacemi nebyly přitom signifikantní rozdíly, výběr konkrétního dubletu neměl na pacienta žádný měřitelný dopad. Stěžejní studie s chemoterapií (jako např. SWOG či EGOG) pocházejí z dob před nástupem cílené léčby. Nedávají klinikům informace, které potřebují dnes, kdy je jisté, že velká část pacientů s určitým molekulárním profilem by profitovala z jiné terapie. Navíc velmi dlouho nebyla terapie založena na subtypu histologie. Léčba skvamózního karcinomu a ostatních typů se nelišila – nutnost odlišného přístupu byla posléze rozeznána až retrospektivně. Dnešní situace je zcela odlišná. Dosud relativně homogenní klinická jednotka NSCLC se rozpadá na celou řadu podskupin podle jednotlivých genových aberací. Těch jistě budou v blízké budoucnosti desítky, v široké klinické praxi mají zatím význam dvě z nich. První představují změny v genu anaplastické lymfomové kinázy (ALK1). Druhým klinicky relevantním cílem pak je aktivační mutace pro epidermální růstový faktor (EGFR). EGFR mutace se nachází u 10 až 15 procent pacientů s NSCLC eurokavkazkého původu, u Asijců je to kolem 40 procent. Na tuto strukturu se již téměř deset let zaměřují tyrosinkinázové inhibitory gefitinib a erlotinib, které představují v této indikaci zavedené léky. Nejnověji na toto pole vstupuje tyrosinkinázový inhibitor druhé generace afatinib. Na tyrosinkinázové inhibitory však časem vzniká rezistence. Nejčastější forma EGFR mutace je spojena se vznikem druhotné mutace T790M. Jediná terapie vykazující určitou aktivitu u nemocných s T790M mutací je kombinace dvou EGFR inhibitorů (afatinibu a cetuximabu), avšak ta je velmi toxická.
Na letošním ASCO byla publikována data, která nabízejí vodítko, jak jít v takové situaci dál. Týkala se nového selektivního EGFR inhibitoru třetí generace, zatím označovaného jako AZD9291. Ten by mohl být slibnou možností pro pacienty, kteří přestali odpovídat na dosud dostupnou anti‑EGFR léčbu. Přibližně polovina nemocných na tuto novou látku zareagovala zmenšením nádoru. Tento lék měl od počátku vývoje zadání prokázat efektivitu u pacientů s rozvinutou mutací T790M, a to se podle všeho podařilo naplnit. Ve studii prezentované na ASCO byla mutace T790M potvrzena u 60 procent pacientů a přípravek AZD9291 byl u nich účinnější než u nemocných bez této mutace. „V současnosti není žádná standardní léčba pro nemocné, u kterých došlo k progresi onemocnění při iniciální léčbě inhibitorem EGFR,“ řekla hlavní autorka studie Pasi A. Jänneová z Harvard Medical School v Bostonu. „Ačkoli je brzy na kategorické závěry, naše studie ukazuje, že AZD9291 může nabídnout novou efektivní terapeutickou možnost, a to s podstatně nižším rizikem kožních nežádoucích účinků, které často vídáme u existujících EGFR inhibitorů,“ dodala s tím, že AZD9291 selektivně blokuje EGFR v nádoru, což vysvětluje lepší bezpečnostní profil z hlediska kožních projevů.
V této studii bylo zařazeno 199 pacientů s pokročilým NSCLC s EGFR mutací, kteří progredovali na standardní anti‑EGFR terapii. Asijská populace byla zastoupena 65 procenty, eurokavkazská 32 procenty. Nemocní dostávali různé dávky AZD9291 od 20 do 240 mg jednou denně perorálně. Odpovědi byly zaznamenány ve všech dávkách a u všech podskupin pacientů, včetně těch, u nichž byly dokumentovány metastázy v CNS.
U celkem 51 procent nemocných došlo ke zmenšení nádoru. Mezi 89 pacienty s potvrzenou mutací T790M 64 procent odpovědělo na terapii oproti 23 procentům u T790M negativních pacientů. Téměř všechny odpovědi (97 procent) přetrvávají v době uzávěru dat pro analýzu, nejdelší odpověď trvá přes osm měsíců. Nebyla pozorována žádná toxicita limitující léčebnou dávku (dose limiting toxicities – DLT).
K zodpovězení otázky, do jaké míry tato látka prodlužuje celkové přežití, je zapotřebí delší sledování. Autoři studie uvádějí, že další studie s AZD9291 se zaměří na podskupinu pacientů s mutací T790M.
Jak jít dál u ALK 1 pozitivních pacientů
Druhý cíl, který je v široké praxi možné klinicky využívat, pak představuje přeskupení genu anaplastické lymfomové kinázy (ALK1). To se vyskytuje jen u tří až pěti procent pacientů s NSCLC, ještě méně časté je u nemocných se skvamózním karcinomem. V tomto ohledu existují značné rozdíly mezi jednotlivými zeměmi, ty jsou dány nejen etnickým původem, ale také rozšířením kuřáctví – mutace ALK1 se vyskytuje převážně u mladších osob (medián věku 50 let) a bez kouření v anamnéze.
Novou specifickou terapeutickou možnost u takového znaku představuje crizotinib (Xalkori) – potentní a selektivní nízkomolekulární inhibitor ALK, kompetitivně blokující vazebné místo pro ATP. Ten je recentně k dispozici i českým pacientům. Zkušenost s crizotinibem do značné míry ovlivnila pohled na klinické studie jako takové. Byl prvním lékem, který byl od samého začátku podáván jen nemocným, u kterých byla definována struktura, kterou lék mohl ovlivnit. To mimo jiné přineslo zrychlení celého procesu. Výsledky studií časné fáze byly velmi dobře reprodukovatelné v čase a natolik přesvědčivé, že regulační úřady daly crizotinibu souhlasné stanovisko ještě před dokončením studie fáze III. Převládlo přesvědčení, že by nebylo etické dostupnost léku odkládat. Ani crizotinib však není imunní proti rozvoji rezistence. Nemocní s ALK1 fúzním genem se tak ocitají na hraně terapeutických možností. Nyní se objevují další možnosti, jak v jejich léčbě pokračovat. Stejně rychle a úspěšně jako crizotinib prochází klinickým hodnocením ALK1 inhibitor druhé generace ceritinib (Zykadia). Na ASCO 2014 byly prezentovány aktualizované výsledky studie ASCEND‑1. Toto rozšíření pilotní studie první fáze zahrnulo 246 pacientů z 11 zemí s ALK1 pozitivním NSCLC. Mezi nimi 163 bylo již léčeno crizotinibem (dalších pět pak mělo za sebou léčbu dalším zkoumaným ALK inhibitorem alectinibem). Všichni nemocní dostávali perorálně 750 mg ceritinibu denně.
Studie ukázala, že ceritinib vedl k léčebné odpovědi u 55 % pacientů předléčených ALK1 inhibitorem. Mezi těmi, kteří dosud ALK1 inhibitor nedostávali, došlo k léčebné odpovědi v 66 % případů.
Mediánu trvání odpovědi nebylo v nepředléčené skupině dosaženo, v předléčené byl 7,39 měsíce. V jednom roce odpověď přetrvávala u 65 % nemocných nepředléčených a 18 % předléčených. I ceritinib se tak zařadil mezi inovativní onkologické léky, které díky přesvědčivým datům ze studií časné fáze FDA schválila bez dokončených studií třetí fáze. V USA je povolen pro léčbu nemocných s ALK1 mutací, progredujících na léčbě crizotinibem nebo po ní.
„Důležité je, že ceritinib byl účinný i u nemocných s metastázami v mozku, protože právě CNS je nejčastějším místem relapsu při léčbě crizotinibem,“ uvedl hlavní investigátor studie Dong‑Wan Kim z Národní univerzitní nemocnice v jihokorejském Soulu.
Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s léčbou ceritinibem byly nauzea, zvracení a průjem, 59 % pacientů zaznamenalo alespoň jednu redukci dávky a u 9 % musela být kvůli nežádoucím účinkům léčba zastavena. „Je na ošetřujícím onkologovi, aby projevy toxicity pečlivě monitoroval a včas přistoupil k redukci dávky, aby se tak pacient v případě úplného vysazení léku nepřipravil o podstatný benefit, který mu ceritinib může přinést,“ řekl diskusant této studie Howard L. West ze Seattlu.
Zdroj: