Jak posunout dále hormonální léčbu karcinomu prsu
Úvodní blok letošních Brněnských onkologických dnů byl zaměřen na chemoterapii a hormonální léčbu karcinomu prsu. Na nové možnosti terapie hormonálně dependentního metastazujícího nádoru se zaměřil prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN.
V úvodu svého sdělení připomněl, že hormonálně dependentních je 65 až 75 % karcinomů prsu, častější jsou ve skupině postmenopauzálních žen. Deset až patnáct procent hormonálně dependentních nádorů je současně HER‑2 pozitivních (většinou se jedná o luminální subtyp B). Hormonální léčba je u těchto pacientek zavedená, účinná a v porovnání s jinými onkologickými terapeutickými modalitami bezpečná. Jejím hlavním limitem je však rozvoj rezistence. „Stále platí, že v průběhu terapie pravděpodobnost léčebné odpovědi klesá a zároveň se trvání odpovědi zkracuje, až se dostáváme do fáze rezistence na hormonální manipulaci. Většina žen, které původně na terapii odpovídaly, se stane hormonálně refrakterními. Navíc se ukazuje, že až 40 % žen s nádorem exprimujícím hormonální receptory může být primárně rezistentních k hormonální léčbě, zatím je však neumíme přesně identifikovat. Mechanismy rezistence de novo a rezistence získané jsou přitom podle všeho velmi podobné.“
Vedle signální dráhy dané aktivitou hormonálních receptorů je další významná a zároveň terapeuticky ovlivnitelná signální cesta, která je na počátku transdukční kaskády podmíněna overexpresí HER‑2 onkoproteinu. „Při koexpresi hormonálních receptorů a HER‑2 proteinu zde evidentně dochází ke křížení těchto hlavních cest a jejich vzájemnému ovlivnění. Pokud jsou obě otevřeny, může to urychlit rozvoj rezistence na hormonální léčbu,“ upozornil prof. Petruželka. Overexprese HER‑2 tak může být spouštěcím faktorem rezistence na endokrinní léčbu. Klinická data ze studií fáze III ukazují, že přidání HER‑2 inhibitoru k endokrinní terapii zlepšuje klinické výsledky (anastrozol plus trastuzumab/letrozol plus lapatinib).
Co je tedy příčinou aktivace přenosu nitrobuněčného maligního signálu, která vede k rezistenci k hormonální terapii? „Pro rozvoj rezistence se ukazují jako významné genetické alterace, které vedou k aktivaci dalších signálních drah jako PI3K/Akt a MAPK. Jejich signální transdukční uzly zároveň představují terapeutické cíle, jež jsou terči zásahu nových cílených léků.“ Kromě aktivace „nových“ transdukčních cest je příčinou omezeného trvání efektu hormonální léčby též proliferace hormonálně independentních klonů, což souvisí s heterogenitou nádoru v místě i v čase, dále adaptace hormonálně závislých nádorových buněk na estrogenní deprivaci a ztráta exprese hormonálních receptorů.
Jak potlačit rezistenci
„Přes veškeré úsilí se nedaří rezistenci trvale překonat, ale pouze opakovaně úspěšně oddálit – což se může promítnout do prodloužení doby do progrese onemocnění nebo i do prodloužení celkového přežití při zachování velmi dobré kvality života,“ uvedl prof. Petruželka a dále se věnoval jednotlivým postupům k potlačení rezistence. „Patří sem úsilí o maximální blokádu hormonálními receptory zprostředkované signalizace, ale nebylo prokázáno, že v první linii je kombinace léků inhibujících hormonální receptory lepší než hormonální monoterapie.“ U antiestrogenů ani u selektivních inhibitorů aromatáz nebyla doložena zvýšená účinnost při vyšší dávce. Novou cestou ale může být využití inovativního dávkování u fulvestrantu, který působí přímou deregulaci hormonálních receptorů. „Zajímavé jsou v této souvislosti výsledky studie CONFIRM, která prokázala, že i hormonální léčba může být dávkově dependentní, zvýšení dávky fulvestrantu zde vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití, jak vyplývá z poslední analýzy, jež byla prezentována v loňském San Antoniu.“ V této studii fáze III bylo srovnáváno původně používané dávkování s inovativním režimem (500 mg den 0, 14, 28 a dále každých 28 dní i.m.). Ve finální analýze bylo doloženo prodloužení mediánu celkové doby přežití o 4,1 měsíce při vyšší dávce (26,4 vs. 22,3 měsíce), když prodloužení doby bez progrese (PFS) bylo dosaženo při první analýze.
Další již zcela aktuální možnost, jak znovuobnovit citlivost na hormonální léčbu, představuje inhibice mTOR. K překonání rezistence zde lze využít určitý zpětnovazebný mechanismus, propojení mezi estrogenovými receptory a různými komponentami dráhy PI3K/Akt/mTOR. Efektivitu tohoto teoretického předpokladu ověřila studie fáze II TAMRAD, srovnávající léčbu tamoxifenem a tamoxifenem s everolimem u generalizovaných nemocných s hormonálně dependentním karcinomem rezistentním na léčbu selektivními inhibitory aromatáz. Kromě prodloužení doby do progrese při kombinované léčbě byl zajímavým zjištěním největší přínos u pacientek se sekundární rezistencí. Zcela jednoznačně pak cestu pro mTOR inhibici otevřela studie BOLERO-2, do níž byly zařazeny nemocné s hormonálně pozitivním a HER‑2 negativním nádorem rezistentní na předchozí léčbu nesteroidními inhibitory aromatáz včetně fulvestrantu. Klinická studie prokázala, že mTOR inhibice s využitím everolimu v kombinaci se steroidním inhibitorem aromatázy exemestanem více než dvojnásobně prodlužuje přežití bez progrese onemocnění u žen s pokročilým hormonálně dependentním karcinomem prsu. Z posledních klinických studií prof. Petruželka zmínil studii třetí fáze, hodnotící efekt přidání selektivního inhibitoru cyklin‑dependentních kináz, což je nový přístup, potencující efekt letrozolu.
Jaké jsou tedy perspektivy hormonální léčby metastazujícího karcinomu prsu? „V první linii u postmenopauzálních žen zatím nejsou dostatečná data pro použití kombinace léků ovlivňujících endokrinní systém, otázka je, co přinese nová analýza studie SWOG, hodnotící kombinaci anastrozolu a fulvestrantu, jež přinesla odlišné výsledky než negativní obdobná evropská studie FACT. Kombinace s cílenou léčbou je indikována jen u HER‑2 dependentních nádorů. Ve vyšší linii nám oporu pro podání kombinace cílené léčby a hormonální terapie dává studie BOLERO‑2, kde máme data pro kombinaci mTOR inhibitoru everolimu a steroidního inhibitoru aromatázy exemestanu u HER‑2 negativních žen. Sekvenční strategie hormonální léčby se nadále řídí pravidlem, že postupujeme směrem od léků s nejvyšší účinností a nejmenšími nežádoucími účinky, dokud nenarazíme na limit rezistence,“ shrnul prof. Petruželka.
Zdroj: Medical Tribune