Jak pomoci nemocným s NSCLC a mutací ALK

V rámci Evropské konference o plicním karcinomu (European Lung Cancer Conference, ELCC), která se konala uprostřed dubna letošního roku v Ženevě, uspořádala farmaceutická společnost Novartis odborné sympozium. Náplní nebylo deklamování výhod produktu, ale diskuse o tom, co je pro pacienta nejlepší. Tomu odpovídal i název: The Sequencing Debate in ALK+ NSCLC: what is best for patients?

V současnosti funguje nemalobuněčný plicní karcinom (NSCLC) jako modelové onemocnění prokazující význam personalizované léčby, která je cílena na tzv. driver mutaci konkrétního genu v nádoru. Bohužel, zatím nejsou tyto charakteristické genové změny diagnostikovatelné u všech plicních karcinomů, avšak o to je závažnější chybou, když se nevyužijí možnosti genetického testování a použití správné cílené léčby v těch případech, kdy mutaci určit lze. První driver mutací byla mutace KRAS, pak se objevil EGFR, BRAF, MET a v neposlední řadě mutace genu pro anaplastickou lymfomovou kinázu (ALK rearrangement, tedy fúze nebo translokace EML4‑ALK, zkráceně ALK+). Tato mutace je přítomna u dvou až sedmi procent NSCLC a je známo, že tyto nádory reagují na léčbu crizotinibem, ale po čase na tento přípravek vzniká rezistence. Ceritinib je inhibitor ALK, který v preklinických stadiích výzkumu prokázal významně (až dvacetinásobně) vyšší protinádorový účinek než crizotinib u ALK+ nádorů plic a vykazuje účinnost i u nádorů, které přestaly reagovat na terapii crizotinibem.

Pár studií na úvod

Odborné setkání uváděla profesorka Enriqueta Felipová z Hebronské univerzity v Barceloně. Na počátku představila základní studie, které ověřovaly účinnost a bezpečnost inhibitoru ALK ceritinibu. Cílem klinické studie fáze I (uveřejněné koncem března 2014 v NEJM) bylo stanovit optimální léčebnou dávku od 50 do 750 mg ceritinibu denně. V rozšířené studii se dále sledovala bezpečnost, farmakokinetické vlastnosti a protinádorová účinnost ceritinibu. Před podáváním ceritinibu byla provedena biopsie pro ověření stavu ALK u pacientů, jejichž nemoc progredovala při léčbě crizotinibem. Studie se účastnilo 59 pacientů s pokročilým ALK+ NSCLC. Maximální tolerovaná dávka byla 750 mg/den. Limitujícími toxickými projevy byly průjem, zvracení, dehydratace, zvýšené jaterní testy a hypofosfatémie. Do rozšířené studie bylo navíc zařazeno dalších 71 pacientů, takže bylo celkem léčeno 130 nemocných. U 114 pacientů s NSCLC, kteří dostávali alespoň 400 mg ceritinibu denně, činil počet léčebných odpovědí (ORR) 58 % (95% CI 48–67). U 80 nemocných, kteří byli dříve léčeni crizotinibem, činil ORR 56 % (95% CI 45–67). Medián doby do progrese (PFS) činil u pacientů, kteří dostávali alespoň 400 mg crizotinibu denně, 7,0 měsíce (95% CI 5,6–9,5).

Další studie (ASCEND‑1), jejíž výsledky byly uveřejněny koncem loňského roku, vypovídá o účinnosti ceritinibu u 246 nemocných s pokročilým plicním karcinomem, z čehož 83 pacientů nebylo předléčeno crizotinibem a ostatní byli k léčbě crizotinibem rezistentní. U pacientů, kteří nikdy dříve nedostávali ALK inhibitory, činil medián PFS celých 18,4 měsíce, ORR činil 72,3 %. U pacientů předléčených ALK inhibitory byl ORR 56,4 % a medián PFS 6,9 měsíce.

Studie ASCEND‑1 zahrnovala i 124 nemocných s mozkovými metastázami. Byly hodnoceny výsledky u nemocných s ALK+ NSCLC a stabilním klinickým a neurologickým nálezem, kteří byli léčeni 750 mg ceritinibu denně. Ze 124 nemocných 98 dostávalo již dříve inhibitory ALK a 26 nikoli. Medián věku byl 51 let a medián doby trvání do první dávky ceritinibu činil 20,5 měsíce. Medián doby léčby byl 27 týdnů. V celé kohortě byl ORR 54 %; u pacientů předléčených inhibitory ALK 50,0 %, u crizotinib naivních 69,2 %. Medián doby trvání léčebné odpovědi byl v celém souboru 7,0 měsíce (6,9 měsíce u předléčených a 8,3 měsíce u nemocných bez předchozí léčby inhibitory ALK). Čtrnáct pacientů mělo měřitelné mozkové léze, u poloviny z nich došlo ke zmenšení mozkových metastáz (u čtyř předléčených a u tří ALK inhibitor naivních); v 21 procentech případů došlo ke stabilizaci nemoci. K nejčastějším nežádoucím účinkům patřil průjem, nevolnost a zvracení.

Na základě uveřejněných studií Evropská léková agentura v březnu 2015 schválila k použití ceritinib (Zykadia) pro pacienty s nemalobuněčným plicním karcinomem ALK+, kteří již byli léčeni crizotinibem.

Otázkou, která byla v diskusi často zmiňována, zůstává, jaký je optimální algoritmus léčby pacientů s NSCLC, jejichž nádor nese mutaci ALK. Na ASCO loňského roku byla uveřejněna studie, podle níž je léčba inhibitory ALK superiorní chemoterapii s pemetrexedem.

Věda vs. praxe

Po teoretickém úvodu přednesla profesorka Enriqueta Felipová příklady ze své praxe, dvě kasuistiky mladých žen, které byly léčeny v rámci studie ASCEND‑1. Obě třicátnice nikdy nekouřily, přesto byl u nich ve velmi mladém věku diagnostikován pokročilý plicní adenokarcinom, u jedné s prsními a mozkovými metastázami, u druhé „pouze“ s mozkovými metastázami. ALK pozitivita u nich byla verifikována metodou FISH. První pacientka byla v první linii léčena chemoterapií (pemetrexed), po progresi afatinibem, který byl vystřídán crizotinibem. S odstupem čtrnácti měsíců byla zjištěna asymptomatická progrese mozkových metastáz. V té době byla zařazena do studie ASCEND‑1 a léčena ceritinibem. Přes přechodnou progresi došlo ke stabilizaci choroby po dobu několika měsíců. Druhá pacientka byla v první linii léčena pemetrexedem a po progresi na této léčbě byl zvolen ceritinib, který navodil stabilizaci onemocnění. Po představení těchto kasuistik byla zahájena diskuse, jejímiž aktéry byli profesor Fabrice Barlesi (Marseille Hospital, Francie) a profesor Christian D. Rolfo (Univerzitní nemocnice v Antverpách, Belgie).

Klíčové otázky, na něž se snažili diskutující nalézt odpověď, byly: Kdy je optimální čas pro zahájení léčby inhibitory ALK? Kdy je optimální převést pacienta s progredujícím onemocněním z crizotinibu na ceritinib? Je nutné provádět opakovaná vyšetření a rebiopsie při progredujícím onemocnění u pacientů s metastazujícím NSCLC? Lze překonat rezistenci k předchozí léčbě inhibitory ALK další generací ALK inhibitorů? V jakém pořadí by měly být inhibitory ALK předepisovány?

Na všechny tyto otázky nelze zatím najít odpověď, protože chybějí data z klinických studií. Do současnosti nebyly provedeny klinické studie, které by opravňovaly zařazení ceritinibu do první léčebné linie, tedy před chemoterapii, přestože existují důkazy o vyšší účinnosti inhibitorů ALK (v podobě delšího PFS) oproti chemoterapii s pemetrexedem (crizotinib vs. chemoterapie: 10,9 měsíce vs. 7,0 měsíce).

Zatím jsou všechna data založena na kritériu PFS, ale nejsou dostatečně podložena údaji o celkovém přežití.

Optimální doba změny léčby inhibitory ALK by měla vycházet ze zjištěné rezistence na crizotinib, kterou by podpořila molekulární/genetická diagnostika.

Oba diskutující se shodli na nutnosti rebiopsie a opakovaného vyšetření při progresi onemocnění. Klíčovým momentem je zjištění mechanismu rezistence na léčbu, eventuální přítomnost jiné mutace, která může být navozena předchozí léčbou. Při této diagnostice doporučili odborníci metodu FISH (avšak podle dostupných literárních údajů se zdá, že pro detekci translokace/fúze EML4‑ALK jsou vhodnější imunohistochemické metody), v případě nejasností sekvenování nové generace, které objasní, kterého exonu se nové mutace zodpovědné za rezistenci k léčbě týkají.

Podle schválených doporučení Evropské lékové agentury (EMA) je zatím ceritinib posunut do druhé léčebné linie po selhání crizotinibu. Stávající klinické studie však svědčí o tom, že lepších léčebných výsledků je dosaženo, pokud je ceritinib podáván jako první inhibitor ALK pacientům s pokročilým/metastatickým ALK+ NSCLC. Je totiž účinný i v případě výskytu mozkových metastáz, jak dokládá studie ASCEND‑1. Tak sympozium uzavřela profesorka Enriqueta Felipová.

Zdroj: Medical Tribune