Jak ovlivnit progresi tuhosti cévní stěny u diabetiků?

Diabetes mellitus 2. typu je závažnou civilizační chorobou s epidemickým výskytem.

Nejčastější komplikace diabetu jsou mikroa makrovaskulární a také ostatní komplikace (retinopatie, nefropatie atd.) jsou zčásti podmíněny mikroangiopatií. Progrese diabetické angiopatie je dána biochemickými i fyzikálními změnami stěny cévní, jež se projevují změnou její permeability a mimo jiné i růstem tuhosti.

Jednou z charakteristických složek stěny cévní jsou glykosaminoglykany (GAG). Cílem sledování bylo ověřit, zda podávání GAG v perorální formě (sulodexid) ovlivní patologickou progresi tuhosti stěny cévní u diabetiků. Jako referenční medikace byl zvolen naftidrofuryl jako látka s ověřeným efektem i na časná stadia ischemické choroby periferních cév (jediné v ČR dostupné standardní vasodilatans s efektem ověřeným klinickými studiemi).

Design studie

Jako studijní populace byli vybráni diabetici 2. typu, referovaní převážně spádovou diabetologickou ambulancí či praktickými lékaři. Zařazováni byli pouze jedinci bez anamnézy rozvinuté aterosklerózy (ICHS, ICHDK, COM) či jiných rozvinutých pozdních komplikací diabetu (diabetická nefropatie se signifikantní mikroalbuminurií, klinicky signifikantní diabetická neuropatie či retinopatie). Dalším zařazovacím kritériem byla terapie diabetu dietou či perorálními antidiabetiky. Pacienti na terapii intenzifikovaným inzulinovým režimem (IIT) nebyli zařazováni. Pacienti byli přidělováni rotačním systém do větví s terapií sulodexidem (přípravek Vessel Due F cps. 250 LSU 2× denně), naftidrofurylem (přípravek Enelbin retard 2× 1 tbl. a 100 mg denně). Kontrolní větev byla bez této studijní medikace (Standardní léčba). Naftidrofuryl byl zvolen jako srovnávací standard také proto, že je doporučován Transatlantickým konsensem (TASC II) jako terapie i časných stadií ischémie dolních končetin s dostatečnou evidencí klinickými studiemi.

Stávající medikace pacienta byla měněna jen v nutném případě. Převážná část pacientů měla adekvátní terapii hypertenze (většinou ACEI či ARB izolovaně nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy) a terapii dyslipidémie, byla-li přítomna (převážně statiny). Současně byla sestavena kontrolní skupina zdravých pacientů - nediabetiků - pro hodnocení přirozeného vývoje indexu CAVI. Doba sledování pacientů byla v rozmezí 3 až 6 měsíců.

Soubor studie

Bylo zařazeno 61 jedinců, kteří byli rozděleni do čtyř skupin. První tvořilo 14 pacientů, diabetiků 2. typu na terapii sulodexidem (Sulodexid). Ve druhé skupině bylo 13 pacientů, diabetiků 2. typu na terapii naftidrofurylem (Naftidrofuryl). Třetí zahrnovala 19 pacientů, diabetiků 2. typu se standardní léčbou (Standardní léčba). Čtvrtou skupinu tvořilo 15 jedinců - kontrolní skupina pacientů bez diabetu (Kontrolní skupina - zdraví).

Z celkového souboru bylo 51,6 % mužů a 48,4 % žen. Věkové rozmezí se pohybovalo od 34 do 75 let, průměrný věk byl 60,5 roku, šlo tedy převážně o střední a starší věkovou skupinu, kde s rostoucím věkem dochází k fyziologickému stárnutí a tuhnutí tepen, což je ovšem urychleno diabetickou zátěží. Diabetici 2. typu na terapii sulodexidem: ženy - 53,3 %, muži 46,7 %, průměrný věk 67 let, věkové rozmezí 56 až 71 let. Pacienti na diabetické dietě 13,3 %, pacienti užívající perorální antidiabetika 46,7 procenta. Diabetici s inzulinovým režimem + PAD 33,3 procenta. Čistě inzulinová terapie u 6,7 % pacientů.

Diabetici 2. typu na terapii naftidrofurylem: muži 46,2 %, ženy 53,8 %, průměrný věk 62,4 roku, věkové rozmezí 52 až 75 let. Tuto skupinu nezastupoval žádný diabetik léčený pouze diabetickou dietou ani čistě na inzulinu. Terapie jen PAD u 85 %, kombinace PAD + inzulin u 15 % pacientů.

Diabetici 2. typu bez terapie: muži 66,7 %, ženy 33,3 %, průměrný věk 61 let, věkové rozmezí 38 až 71 let. V této skupině žádný diabetik neužíval inzulin. U většiny pacientů byla nastavena terapie PAD - 76,2 %, současně PAD a inzulin užívalo 9,5 %, pouze na dietě 14,3 % pacientů. Nediabetičtí pacienti - zdravá kontrola: ženy 60 %, muži 40 %, průměrný věk 51,4 roku, věkové rozmezí 34 až 68 let. Pro statisticky významný věkový rozdil nebyla skupina zdravých nediabetiků zahrnuta do výsledků, byla pouze ponechána jako paralelní skupina ilustrující dynamiku CAVI a ABI v čase u zdravé populace. Důvodem věkové odchylky této skupiny byla nemožnost zajistit dostatečný počet relativně zdravých jedinců pro soubor odpovídajícího věkového složení.

Měření parametrů tuhosti stěny cévní

Měření bylo prováděno na přístroji Fukuda Denshi VS-1000 VaSera. K základnímu hodnocení postižení stěny cévní byla používána rutinní metoda hodnocení indexu kotník-paže (ankle-brachial index, ABI). Jako pokročilý parametr hodnocení progrese patologie stěny cévní byl zvolen CAVI (cardio-ankle vascular index). Mimo stanovení hodnoty indexu ABI a CAVI byly zaznamenávány i hodnoty krevního tlaku, vše nezávisle na levé a pravé polovině těla. Při vyhodnocování indexu ABI byla z hodnot ABI-R a ABI-L zjištěných při první návštěvě brána vždy strana s horší (tedy nižší) hodnotou ABI. Tato strana byla posléze použita i při 2. kontrole po 3 až 6 měsících. Analogicky byla z hodnot CAVI-L a CAVI-R vybrána horší (tedy vyšší hodnota) ze dvou naměřených.

Výsledky

(Statistické zhodnocení bylo provedeno za použití programu Statistica 9.0. Data zpracoval Institut biostatistiky a analýz, LF a PřF MU Brno.)

1) ankle-brachial index (ABI), resp. rozdíl v indexu ABI mezi 1. a 2. kontrolou (ABI-dif)

Na hladině významnosti α = 0,05 nebyl v rámci jednotlivých skupin prokázán statisticky významný nárůst či pokles hodnot indexu ABI.

Na hladině významnosti α = 0,05 nebyl mezi jednotlivými skupinami diabetiků prokázán statisticky významný rozdíl ve změně indexu ABI mezi 1. a 2. kontrolou.

Dokončení na str. C8

2) CAVI (cardio-ankle vascular index), resp. rozdíl v indexu CAVI mezi 1. a 2. kontrolou (CAVI-dif)

Ve skupině Standardní léčba byl na hladině významnosti α = 0,05 prokázán statisticky významný rozdíl mezi hodnotami indexu CAVI při 1. a při 2. kontrole.

Obr. 4 ukazuje rozdíl indexu CAVI mezi 1. a 2. kontrolou v uvažovaných skupinách. Přerušovaná čára značí nulový rozdíl.

Tab. 3 sumarizuje rozdíly v indexu CAVI mezi 1. a 2. kontrolou mezi jednotlivými skupinami.

Na hladině významnosti α = 0,05 byl prokázán statisticky významný rozdíl ve změně indexu CAVI mezi 1. a 2. kontrolou mezi skupinami Standardní léčba a Sulodexid, stejně tak mezi skupinami Standardní léčba a Naftidrofuryl.

Mezi skupinami Sulodexid a Naftidrofuryl nebyl prokázán statisticky významný rozdíl ve změně indexu CAVI mezi 1. a 2. kontrolou.

Diskuse

Hodnoty CAVI vykazovaly ve sledovaných souborech různý stupeň dynamiky. V kontrolní skupině zdravých jedinců byl pozorován mírný vzestup sledovaných hodnot CAVI, který odpovídá přirozenému stárnutí stěny cévní (koreluje s populačními hodnotami CAVI u zdravých jednců - referenční hodnoty v databázi přistroje VaSera).

V obou terapeutických skupinách (naftidrofuryl i sulodexid) byl vůči skupině diabetiků bez studijní terapie zjištěn statisticky signifikantní rozdíl (p < 0,001). Obě terapeutické skupiny vykazovaly mírný pokles parametrů tuhosti stěny cévní, na rozdíl od skupiny Standardní léčba, v níž parametry tuhosti stěny cév výrazně rostly.

Skupina léčená sulodexidem vykazovala výrazně koherentnější hodnoty rozdílu mezi 1. a 2. měřením CAVI-dif. Hodnoty ABI a ABI-dif ve srovnání s CAVI a CAVI-dif nevykazovaly statisticky signifikantní dynamiku. Lze je tedy považovat za podstatně méně citlivé v hodnocení preklinických změn stěny cévní u diabetu, než je hodnocení CAVI a CAVI-dif.

Jak terapie referenčním naftidrofurylem, tak terapie sulodexidem prokazatelně snížily progresi parametrů tuhosti stěny cévní u sledovaných diabetiků vůči kontrolní skupině diabetiků bez studijní medikace. Sulodexid lze tedy co do efektu na stěnu cévní srovnat s referenčním naftidrofurylem, doporučeným TASC II.

Nekoherentní výsledky ve skupině s naftidrofurylem (značný rozptyl rozdílů mezi 2. a 1. měřením) ovšem vedou k hypotéze o odlišném mechanismu působení obou látek. Zatímco sulodexid pravděpodobně působí na parametry stěny cévní systémově, naftidrofuryl spíše ovlivňuje tonus stěny cévní svým antiserotonergním efektem, který může být odlišný v jednotlivých částech tepenného řečiště i v závislosti na předchozím nepoznaném postižení aterosklerózou či mikroangiopatií. Může jít i o antiserotonergní efekt naftidrofurylu u diabetické vegetativní neuropatie.

Závěr

Terapie sulodexidem se jeví být velmi účinná v prevenci progrese tuhosti stěny cévní jako rizikového faktoru (a markeru) mikroangiopatie i makroangiopatie, a tedy i dalších orgánových postižení u diabetu 2. typu. Použití indexu CAVI je dostatečně citlivou metodou pro zjištění patologie stěny cévní a její dynamiky, zejména u diabetiků.

Zhodnocení dalšího vlivu podávané terapie na dlouhodobou morbiditu a mortalitu diabetiků zůstává jako námět na pokračující, či lépe kontrolované randomizované klinické hodnocení, se sledováním minimálně po dobu jednoho roku. 

Literatura u autorů.

Zdroj: Medical Tribune