Jak na hematologická onemocnění staršího věku

Pražské hematologické dny tak jako ostatní odborné akce letos přešly do virtuální formy. Hlavním cílem organizátorů bylo co možná nejzhuštěnější reflektovat to nejdůležitější, co zaznělo na loňských světových kongresech. Součástí programu bylo i sympozium podpořené společností BMS, které se zaměřilo na posun v terapeutických možnostech u dvou závažných hematologických onemocnění staršího věku – mnohočetného myelomu a myelodysplastického syndromu.

Myelodysplastický syndrom (MDS) představuje onemocnění charakterizované abnormální proliferací a diferenciací hematopoetických kmenových buněk. Základním znakem nemoci je inefektivní erytropoeza. Úspěšnost léčby a kvalita života nemocného je tak přímo závislá na tom, do jaké míry se daří udržet pod kontrolou anémii. O této problematice na sympoziu hovořila doc. MUDr. Anna Jonášová, Ph.D., z I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN. „Anémie je přítomna u téměř 90 procent pacientů s MDS. Přitom 60 procent nemocných je transfuzně dependentních již v době diagnózy, u většiny ostatních vznikne závislost na transfuzi v dalším průběhu onemocnění,“ uvedla v úvodu svého sdělení. Hloubka anémie je v tomto případě nezávislý rizikový faktor zvýšené morbidity a mortality. Medián věku anemických pacientů s MDS je kolem 70 let, je tedy třeba se věnovat i těm důsledkům anémie, které vystupují do popředí ve vyšších věkových kategoriích. „Se sníženou koncentrací hemoglobinu mimo jiné stoupá míra dezorientace nemocného, zhoršují se kognitivní funkce, zvyšuje se riziko pádu,“ připomněla doc. Jonášová. Korekce krevními převody je přitom pro pacienta náročná a z dlouhodobého pohledu riziková. Při častých transfuzích hrozí vznik sekundární siderózy se všemi negativními dopady, včetně zvýšení mortality z kardiovaskulárních příčin.

Doc. Jonášová se zastavila u specifické podskupiny nemocných s refrakterní anémií s věnečkovitými sideroblasty (RARS), kteří tvoří asi pětinu nemocných s MDS. Tito pacienti jsou nejméně rizikoví z hlediska základního onemocnění a obecně je jejich prognóza velmi dobrá. Na druhou stranu je ale anémie ohrožuje obzvlášť významně. Je u nich také rychlejší tendence ke vzniku sekundární siderózy a poškození orgánů.

V této souvislosti doc. Jonášová zmínila práci, kterou kanadská autorka Reny Bucksteinová publikovala na kongresu American Society of Hematology v roce 2019. Z těchto dat vyplývá, že pokud se nemocní s RARS stanou transfuzně dependentní, jejich medián celkového přežití se snižuje na 18 měsíců.

Poté se již doc. Jonášová stručně věnovala farmakologickým možnostem přispívajícím ke zvládání anémie u nemocných s MDS. Za tímto účelem lze využít substituci s chelatací. „Tu ale nemůžeme nasadit vždy, limitem bývají například snížené renální funkce. Další modalitu představují erytropoetiny, které používáme tři dekády, i když oficiálně schváleny byly až v roce 2017. V praxi narážíme na to, že ne všichni nemocní na tuto terapii odpovědí. I u respondérů hloubka odpovědi na léčbu erytropoetiny v čase klesá spolu s tím, jak se u většiny našich pacientů zvyšuje závislost na transfuzi. U relativně malé části nemocných je možné použít imunosupresivní terapii. Pro podskupinu pacientů s delecí 5q pak je velmi dobrým lékem lenalidomid.“

Jednu z nových molekul pak představuje luspatercept. Jde o rekombinantní fúzní protein, složený z modifikované extracelulární domény ActRIIB a Fc domény humánního IgG11. Vede k maturaci erytroidních buněk prostřednictvím diferenciace erytroidních prekursorů v pozdním stadiu (normoblastů) v kostní dřeni.

Účinnost luspaterceptu mimo jiné prokázala otevřená studie fáze II u nízkorizikových transfuzně dependentních pacientů s MDS. Její výsledky byly publikovány v roce 2017 v časopise Lancet Oncology. „Podle studie je hematologické zlepšení při této léčbě dokumentováno u 62 procent pacientů, transfuzní nezávislost u 42 procent nemocných. Z pacientů s nízkou mírou dependence na transfuzi bylo na krevních převodech při léčbě luspaterceptem nezávislých až 75 procent,“ komentovala doc. Jonášová. Nemocní v této studii byli stratifikováni i podle podílu věnečkovitých sideroblastů (více než 15 procent, méně než 15 procent). „Ukázalo se, že právě u pacientů s RARS byly výsledky léčby luspaterceptem mimořádně dobré,“ uvedla doc. Jonášová.

Následně byla účinnost a bezpečnost luspaterceptu hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III MEDALIST. Její závěry byly zveřejněny loni v časopise New England Journal of Medicine. Vstoupili do ní nízko a středně rizikoví nemocní s MDS a RARS. Primárním cílovým ukazatelem byla nezávislost na transfuzi trvající déle než osm týdnů v prvních 24 týdnech léčby. Tohoto cíle dosáhlo 38 procent nemocných na luspaterceptu, na placebu to bylo 13 procent. Medián trvání nejdelšího období bez nutnosti transfuze byl 31 týdnů u luspaterceptu a 14 týdnů v kontrolní větvi. „Prokázalo se také, že lék má příznivý bezpečnostní profil. Je velmi dobře tolerován, nežádoucí účinky stupně čtyři se ve studiích v podstatě nevyskytovaly, i toxicita stupně tři byla ojedinělá.“

Luspatercept (Reblozyl) je schválen Evropskou lékovou agenturou i FDA, v České republice je zatím dostupný pouze přes paragraf 16. Podává se subkutánní injekcí jednou za tři týdny, dávkování je závislé na tělesné hmotnosti. Přípravek je indikován k léčbě dospělých pacientů s anémií závislou na transfuzích v důsledku myelodysplastického syndromu velmi nízkého, nízkého a středního rizika s věnečkovitými sideroblasty, kteří vykázali nedostatečnou léčebnou odpověď na léčbu na bázi erytropoetinu nebo pro ni nejsou způsobilí.

V závěru své prezentace doc. Jonášová zmínila některé další nové látky, které v této oblasti procházejí klinickým zkoušením: „Nadějným lékem je například inhibitor telomerázové aktivity imetelstat. Velmi dobrá data jsou již k dispozici pro roxedulstat, který zvyšuje endogenní tvorbu erytropoetinu. Do budoucna se tak u anémie v kontextu MDS otevírá možnost kombinační léčby moderními přípravky s různým mechanismem účinku.“

Začalo to thalidomidem

V druhé části sympozia se MUDr. Petr Pavlíček z Interní hematologické kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady věnoval posunu léčebných možností u mnohočetného myelomu. Ten je v České republice diagnostikován každý rok u zhruba 450 pacientů. Jde tak o druhé nejčastější krevní nádorové onemocnění. Při této nemoci v kostní dřeni dochází k nekontrolovanému množení některých plazmocytů a vzniku myelomových buněk. Mnohočetný myelom je onemocnění, u kterého v posledních letech došlo k významnému rozvoji terapeutických možností a s ním spojenému zlepšení prognózy nemocných. 

Léčba mnohočetného myelomu se v současné době opírá o sled terapeutických linií a kombinačních režimů. Nezastupitelné místo zde má imunomodulační léčba (takzvané IMiD). Prvním z těchto léků byl thalidomid – přípravek spojovaný s tzv. conterganovou aférou. Lék byl na přelomu padesátých a šedesátých let v desítkám zemí schválen jako sedativum a hypnotikum vhodné pro těhotné ženy, aniž by byly odhaleny jeho teratogenní účinky. To vyústilo v narození tisíců dětí s malformacemi končetin. MUDr. Pavlíček v této souvislosti připomněl dva příběhy odvahy. V prvním případě šlo o Frances K. Kelseyovou, lékařku a zaměstnankyni FDA, která se s velkou urputností a vytrvalostí zasadila o to, že thalidomid nebyl schválen v USA. Druhým hrdinou pak podle MUDr. Pavlíčka byl prof. Bart Barlogie. Ten měl odvahu se vrátit k léku s tak tragickými konsekvencemi a v roce 1997 zahájil s thalidomidem první studii u souboru 84 pacientů s mnohočetným myelomem, kteří přestali odpovídat na dostupnou léčbu. Thalidomid zde prokázal svou aktivitu a otevřela se mu cesta do léčebných algoritmů. „Thalidomid je nepochybně účinný lék, je však relativně toxický, problém je především neurotoxicita. To omezuje jeho dlouhodobé využití,“ uvedl MUDr. Pavlíček.

Tento limit překonal strukturální analog thalidomidu lenalidomid, který má mnohem lepší bezpečnostní profil. „Ani jeho toxicita samozřejmě není nulová, ale zcela jistě jde o dobře tolerovatelný lék a pro většinu nemocných je dlouhodobá léčba lenalidomidem únosná.“

Lenalidomid se tak rychle stal u mnohočetného myelomu jedním ze základních léků (v České republice byl poprvé klinicky použit relativně záhy – již v roce 2007).

Stavějí se na něm další režimy a počítá se s ním v mnoha moderních léčebných protokolech. Lék zvyšuje aktivitu T lymfocytů a NK buněk, inhibuje sekreci prozánětlivých interleukinů, inhibuje angiogenezi a růst myelomových buněk, snižuje adhezi plazmocytů k buňkám stromatu kostní dřeně a indukuje apoptózu. „Musíme si ovšem přiznat, že stále není úplně jasné, co vlastně dominantně za pozitivními účinky lenalidomidu stojí,“ připustil MUDr. Pavlíček s tím, že vlastnosti lenalidomidu umožnují lék kombinovat s mnoha dalšími používanými molekulami. „Donedávna jsme ho využívali i v monoterapii, máme desítky nemocných na jednoduché léčbě lenalidomid/ dexamethason.“

V České republice je nyní lenalidomid hrazen v rámci úvodní léčby nemocných nevhodných pro autologní transplantaci kostní dřeně (ASCT), udržovací léčby pacientů po ASCT a léčby relapsu všech nemocných. Toto široké indikační spektrum sice vypovídá o kvalitách léku, rozhodování lékaři ale příliš neusnadňuje. „Dokud nebyl lenalidomid dostupný v primoléčbě, byla základní strategie relativně jednoduchá. První linie léčby byla založena na bortezomidu a režim s lenalidomidem dominoval při řešení prvního relapsu s tím, že jsme mohli volit celou řadu látek do kombinace. Například výsledky dosahované při kombinaci lenalidomidu s daratumumabem v druhé linii přestavují posun, s jakým jsme se dosud nesetkali. Lenalidomid se nyní dostal do první linie, což je určitě dobře. Léky, se kterými jej používáme v kombinaci, se ale zatím takto neposunuly. To nás staví do nové situace a musíme stále častěji řešit, jak postupovat u nemocných, kteří již byli lenalidomem léčeni. Ze studií s novými léky (ASPIRE, ENDEAVOR, CASTOR) je přitom patrné, že PFS se u nemocných předléčených lenalidomidem i při využití inovativních molekul pohybuje kolem deseti měsíců, což nás asi nemůže uspokojit,“ popsal MUDr. Pavlíček.

Taková situace je komplikovaná i v tom, že u mnohočetného myelomu se stále častěji hovoří když ne o vyléčení, tak o tzv. operative cure. Takové definici odpovídají nemocní, kteří dostali jedinou intenzivní léčbu, po níž v hluboké remisi žijí více než deset let a na toto onemocnění nezemřou. „Ve světě léčby mnohočetného myelomu existuje debata, zda veškerou energii a zdroje soustředit na agresivní léčbu první linie s cílem dosáhnout kompletní a přetrvávající odpovědi, anebo už od začátku počítat s tím, že léčba bude sekvenční, a více zohledňovat kvalitu života.“

V reálné praxi se ale i ti, kteří o myelomu hovoří jako o vyléčitelném onemocnění, denně setkávají s relabujícími pacienty a snaží se najít optimální léčbu nejen druhé, ale třeba i páté linie. Mohou při tom využít i třetí z IMiD – pomalidomid.

Ten je v současnosti v České republice hrazen k léčbě relapsu po selhání lenalidomidu a bortezomibu. „Jde tedy o lék, který nyní využíváme u silně předléčených pacientů se zdevastovanou imunitou. I proto je zásadní, že snášenlivost pomalidomidu je dobrá, možná ještě lepší než u lenalidomidu,“ uvedl MUDr. Pavlíček a pokračoval: „Mám nemocnou, která tento lék dostala v páté linii léčby. Dosáhla na něm své dosud nejlepší léčebné odpovědi a tato odpověď stále trvá. I to ukazuje, jak je u myelomu důležité a někdy nesnadné najít pro konkrétního pacienta ten správný lék – a podotýkám, že to nemusí být ani ten nejdražší, ani ten nejmodernější. V případě pomalidomidu bychom určitě uvítali, kdyby se posunul směrem k méně předléčeným pacientům.“

MUDr. Pavlíček upozornil na studii OPTIMISMM, publikovanou loni v časopise Leukemia. Do této studie vstoupili nemocní předléčení lenalidomidem. Přidání pomalidomidu k bortezomibu a dexamethasonu zde vedlo k prodloužení mediánu PFS z 11,6 na 20,7 měsíce. „To ukazuje, že i po předléčení lenalidomidem je možné pokračovat v léčbě IMiD. Kombinace pomalidomid/bortezomib však není zatím hrazena.“

V závěru svého sdělení MUDr. Pavlíček zdůraznil, že IMiD představují páteřní léčbu mnohočetného myelomu: „Všechny hlavní režimy IMiD obsahují, tyto léky jsou účinné a dobře tolerované, I díky nim již nevídáme nemocné devastované opakovanou chemoterapií. S tím, jak nastupují nové molekuly, stále hledáme optimální kombinace, sekvence a také délku léčby.“

Zdroj: MT